纖維蛋白原與白蛋白比值聯(lián)合CA19-9 預(yù)測胃癌根治術(shù)患者預(yù)后的價值研究

張津瑜 蔡煒龍 鄔仲鑫 汪偉民 尹磊 魏云海

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及死亡率在全球范圍內(nèi)分別位居惡性腫瘤的第5 位和第4 位，而在中國均位居第2 位[1]。近年來，以手術(shù)為主結(jié)合放化療、靶向治療、免疫治療等綜合治療措施的開展，實現(xiàn)了胃癌的個體化治療，也延長了患者的總生存時間[2]，但胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率仍較高。因此，探尋預(yù)測胃癌術(shù)后患者預(yù)后的有效指標(biāo)有重要意義，目前臨床主要采用病理TNM（pTNM）分期來評估其預(yù)后。然而，部分研究發(fā)現(xiàn)具有相同pTNM 分期的患者在接受相同治療后，預(yù)后存在較大差別，這說明pTNM 分期用于評估胃癌患者預(yù)后存在一定的局限性[3]。文獻(xiàn)報道，炎癥、營養(yǎng)狀態(tài)、凝血功能異常在多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要的作用[4-5]。Fib 是由肝臟合成的一種糖蛋白，在炎癥及凝血反應(yīng)中均起重要作用，而白蛋白是反映機體營養(yǎng)狀態(tài)的主要指標(biāo)之一。有報道指出，F(xiàn)ib 升高及白蛋白降低是包括胃癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的高危預(yù)后因素，同時也將Fib 與白蛋白比值（fibrinogen to albumin ratio，F(xiàn)AR）作為判斷惡性腫瘤預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)[6]。糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）是存在于血液循環(huán)中常見的胃腸道腫瘤相關(guān)抗原之一，它除了在胰腺癌的診斷及預(yù)后預(yù)測方面有較高的靈敏度之外，同樣也被用于預(yù)測胃癌在內(nèi)的其他消化道惡性腫瘤的預(yù)后[7]。本研究探討FAR 聯(lián)合CA19-9 對胃癌根治術(shù)患者預(yù)后的預(yù)測價值，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017 年6 月至2019 年6 月湖州市中心醫(yī)院普外科收治的行胃癌根治術(shù)治療的患者184例，其中男137 例（74.5%），女47 例（25.5%），年齡30～83 歲，中位年齡66 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料完整；（2）術(shù)中行胃癌根治術(shù)，術(shù)后病理學(xué)檢查確診胃癌；（3）術(shù)前未行新輔助放化療，且pTNM 分期為Ⅰ～Ⅲ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料缺失；（2）合并有其他消化道原發(fā)腫瘤者，或者合并有嚴(yán)重免疫系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾病者；（3）行姑息性胃癌切除術(shù)患者或術(shù)前證實有其他臟器轉(zhuǎn)移者；（4）術(shù)前行新輔助放化療或因各種原因未能行胃癌根治術(shù)的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)[批件號：倫審第（20201205-02）號]。

1.2 方法

1.2.1 患者臨床病理資料收集 收集患者性別、年齡、合并高血壓及糖尿病情況、腫瘤大小及位置、腫瘤分化程度、pTNM 分期等臨床病理資料。

1.2.2 患者術(shù)前生化指標(biāo)收集 收集患者術(shù)前1 周內(nèi)實驗室檢查的相關(guān)生化指標(biāo)，包括術(shù)前Fib、白蛋白、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、CA19-9、糖 類 抗 原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）、糖 類 抗 原125（carbohydrate antigen 125，CA125）等。根據(jù)這些指標(biāo)計算FAR=Fib/白蛋白，血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）=血小板/淋巴細(xì)胞計數(shù)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）=中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞計數(shù)。

1.2.3 隨訪 記錄患者術(shù)后的生存情況，術(shù)后采用電話、微信或門診的方式進(jìn)行隨訪，前2 年每3 個月隨訪1 次，第3～5 年 每 半 年 隨 訪1 次，5 年 后 每1 年 隨 訪1 次。所有患者以手術(shù)日作為隨訪日期的開始，患者死亡或至2022 年6 月為隨訪截止時間。

1.3 觀察指標(biāo) （1）分析術(shù)前生化指標(biāo)對患者預(yù)后的預(yù)測價值。繪制各生化指標(biāo)預(yù)測患者預(yù)后的ROC 曲線，比較AUC，并獲得相應(yīng)指標(biāo)的截斷值。（2）根據(jù)FAR 及CA19-9 的最佳截斷值進(jìn)行分組，比較不同分組患者的臨床病理特征及生存率。（3）分析胃癌根治術(shù)患者預(yù)后的影響因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗。采用ROC 曲線分析各生化指標(biāo)對患者預(yù)后的預(yù)測價值。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，患者生存率的比較采用log-rank 檢驗。采用單因素及多因素Cox 回歸分析胃癌根治術(shù)后患者預(yù)后的影響因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前生化指標(biāo)水平對患者預(yù)后的預(yù)測價值184 例胃癌根治術(shù)患者均獲得隨訪，隨訪時間8～60 個月，中位隨訪時間44 個月，隨訪期間死亡77 例（41.8%）。術(shù)前各生化指標(biāo)預(yù)測患者預(yù)后的ROC 曲線分析顯示，CEA、CA19-9、Fib、白蛋白、FAR、FAR 聯(lián)合CA19-9 的AUC 分 別 為0.586、0.736、0.716、0.630、0.761、0.823。FAR 聯(lián)合CA19-9 的AUC 最大，表明其預(yù)測胃癌根治術(shù)患者預(yù)后優(yōu)于其他各指標(biāo)。FAR 和CA19-9 最 佳截 斷 值 分 別為0.075 和21.04 U/ml，見表1、圖1-2（插頁）。

表1 術(shù)前生化指標(biāo)水平對患者預(yù)后的評估ROC 曲線分析結(jié)果

圖1 術(shù)前生化指標(biāo)水平預(yù)測患者預(yù)后的ROC 曲線

圖2 FAR 聯(lián)合CA19-9 預(yù)測患者預(yù)后的ROC 曲線

2.2 不同F(xiàn)AR、CA19-9 分組患者臨床病理特征的比較 根據(jù)FAR、CA19-9 的最佳截斷值，將所有患者分為3 組：FAR 聯(lián) 合CA19-9 0 分 組（FAR＜0.075 且CA19-9＜21.04 U/ml）47 例；FAR 聯(lián)合CA19-9 1 分組（FAR≥0.075 或CA19-9≥21.04 U/ml）61 例；FAR 聯(lián) 合CA19-9 2 分組（FAR≥0.075 且CA19-9≥21.04 U/ml）76例。3 組患者年齡、是否合并高血壓及糖尿病、腫瘤位置、分化程度、是否有神經(jīng)及脈管侵犯比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），而性別、腫瘤大小、pTNM 分期比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 不同F(xiàn)AR、CA19-9 分組患者臨床病理特征的比較[例（%）]

2.3 FAR 聯(lián)合CA19-9 預(yù)測胃癌根治術(shù)患者預(yù)后的生存分析 生存分析顯示，F(xiàn)AR 聯(lián)合CA19-9 0 分組、1 分組、2 分組患者總生存率分別為83.0%、65.6%、36.8%，3組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。這提示FAR 聯(lián)合CA19-9 評分越高，患者的生存率越低，預(yù)后越差，見圖3（插頁）。

圖3 FAR 聯(lián)合CA19-9 評估胃癌根治術(shù)患者預(yù)后的生存分析曲線

2.4 胃癌根治術(shù)患者預(yù)后的影響因素分析 單因素Cox 回歸分析顯示，腫瘤大小、腫瘤分化程度、神經(jīng)侵犯、脈管侵犯、pTNM 分期、CA19-9、FAR、FAR 聯(lián)合CA19-9 均是胃癌根治術(shù)患者預(yù)后的影響因素（均P＜0.05）。多因素Cox 回歸分析顯示，腫瘤分化程度低、pTNM 分期晚及FAR 聯(lián)合CA19-9 評分高均是影響胃癌根治術(shù)患者預(yù)后的獨立危險因素（均P＜0.05），見表3。

表3 胃癌根治術(shù)患者預(yù)后的影響因素分析

3 討論

Fib 是肝臟合成的一種急性反應(yīng)蛋白，在包括胃癌在內(nèi)的多種實體惡性腫瘤患者體內(nèi)均可以檢測到它的異常增高；Fib 的異常增高可以使這類腫瘤患者長期處于高凝狀態(tài)，其不僅可以促進(jìn)血小板的黏附，增加患者深靜脈血栓的形成的風(fēng)險，同時它可以促使微血管形成，與腫瘤分泌的多種生長因子相結(jié)合來促進(jìn)腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移[8-9]。白蛋白是體現(xiàn)機體營養(yǎng)狀態(tài)的主要指標(biāo)之一，由于腫瘤細(xì)胞的不斷增殖，為了維持其高代謝的狀態(tài)，腫瘤細(xì)胞會不斷攝取白蛋白，使患者血清白蛋白的儲備降低，造成患者低白蛋白血癥，所以低白蛋白血癥同樣被認(rèn)為是多種惡性腫瘤不良預(yù)后的危險因素。研究表明，F(xiàn)AR 與惡性腫瘤患者預(yù)后有著密切的關(guān)系。Liu 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AR 是肝內(nèi)膽管癌患者術(shù)后無疾病復(fù)發(fā)生存率的獨立預(yù)測因子。Lu 等[11]通過分析123 例局部晚期結(jié)直腸癌患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AR 不僅可以預(yù)測患者術(shù)后的長期預(yù)后，同時也是患者術(shù)后對放化療是否敏感的獨立預(yù)測因子。Zhang 等[12]通過FAR 聯(lián)合CEA 來評估胃癌根治術(shù)患者術(shù)后的生存情況，結(jié)果顯示FAR 和CEA 均升高患者的術(shù)后生存率及生存時間明顯較短，提示這類患者預(yù)后較差，建議加強其術(shù)后的隨訪及管理。CA19-9 是一種比較經(jīng)典的腫瘤標(biāo)志物，常用于預(yù)測胰腺癌患者的預(yù)后，但它同樣與胃癌、結(jié)直腸癌等其他消化道腫瘤的預(yù)后有著密切的關(guān)系。一項回顧性研究表明，CA19-9 對胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)有著很好的預(yù)測作用，同時其預(yù)測的靈敏度可能要優(yōu)于CEA[13]。另一項研究對328例患者進(jìn)行了長達(dá)128 個月的隨訪，生存分析結(jié)果顯示，胃癌患者存活率低與高CA19-9 水平、腫瘤分化差、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及年齡大均有關(guān)，術(shù)前CA19-9 水平和腫瘤細(xì)胞分化程度對生存的影響權(quán)重與術(shù)后TNM分期相當(dāng)[14]。

本研究通過回顧性分析184 例行胃癌根治術(shù)患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，在研究中的所有生化指標(biāo)中，F(xiàn)AR的AUC 較Fib、白蛋白、PLR、NLR 等其他指標(biāo)大，說明FAR 預(yù)測胃癌根治術(shù)后患者預(yù)后的價值更大，而CA19-9 的AUC 也較CEA 等其他腫瘤標(biāo)志物的大，也說明CA19-9 的預(yù)測價值較好，這與現(xiàn)有的研究結(jié)論相 似[15-16]。而FAR 聯(lián) 合CA19-9 的AUC 較FAR 或CA19-9 的均大，說明兩者聯(lián)合的預(yù)測效能較兩指標(biāo)單獨預(yù)測的效能更大，這與Feng 等[17]的研究結(jié)果相符。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AR 聯(lián)合CA19-9 評分高低與患者性別、腫瘤分化程度及pTNM 分期均有關(guān)，F(xiàn)AR 聯(lián)合CA19-9 高分組男性比例高，腫瘤分化程度差，pTNM分期晚，這也間接證明了FAR 聯(lián)合CA19-9與患者預(yù)后的關(guān)系密切。影響分析及生存分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤分化程度、pTNM 分期及FAR 聯(lián)合CA19-9 評分均是影響胃癌根治術(shù)患者預(yù)后的獨立危險因素，同時FAR 聯(lián)合CA19-9 高分組患者的總生存率明顯較低分組低，說明臨床應(yīng)加強高分組患者的術(shù)后密切隨訪及全程化管理，盡可能的提供個體化的綜合治療。

綜上所述，F(xiàn)AR 聯(lián)合CA19-9 對胃癌根治術(shù)患者預(yù)后有較高的預(yù)測價值，可以為臨床醫(yī)務(wù)工作者提供一個患者術(shù)后風(fēng)險分層的依據(jù)，便于更好地為患者制定個體化、綜合化的治療，讓患者的獲益更大。當(dāng)然，本研究也存在一定的局限性，首先本研究是一個單中心的回顧性研究，且樣本量相對較小，這可能會對研究結(jié)果造成一定的影響，希望以后有多中心大樣本的前瞻性研究來進(jìn)一步論證該結(jié)論。