輔助生殖技術(shù)與異位妊娠發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)展

孫麗燕 周子鈞 劉敏茵 高天旸

[摘要] 輔助生殖技術(shù)的廣泛應(yīng)用使異位妊娠成為體外受精-胚胎移植的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，給育齡期女性生命安全帶來(lái)巨大威脅。據(jù)報(bào)道，接受體外受精-胚胎移植治療者異位妊娠發(fā)生率高于自然受孕者。目前，其的致病原因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，有學(xué)者認(rèn)為可能與移植胚胎類型、移植胚胎因素、子宮內(nèi)膜厚度、輸卵管等因素密切相關(guān)。本文對(duì)輔助生殖技術(shù)下輸卵管妊娠發(fā)生的危險(xiǎn)因素最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為臨床上預(yù)防和降低異位妊娠的發(fā)生提供指導(dǎo)。

[關(guān)鍵詞] 異位妊娠；輔助生殖技術(shù)；危險(xiǎn)因素；胚胎移植；子宮內(nèi)膜

[中圖分類號(hào)] R711? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.12.032

近年來(lái)，輔助生殖技術(shù)（assisted reproductivetechnology，ART）的廣泛應(yīng)用解決了部分不孕癥患者的生育難題。與此同時(shí)， 異位妊娠（ ectopicpregnancy，EP）也成為體外受精-胚胎移植常見(jiàn)并發(fā)癥之一，其發(fā)病率逐步升高。EP 是指孕卵在子宮體腔以外的部位著床發(fā)育[1]。據(jù)報(bào)道，接受ART 治療者EP 發(fā)生率較自然受孕者高出3 倍[2]。目前，接受ART 治療者EP 的發(fā)生機(jī)制尚未明確，可能與激素環(huán)境、輸卵管因素、子宮內(nèi)膜情況以及胚胎因素等有關(guān)。本文對(duì)ART 下輸卵管妊娠發(fā)生的危險(xiǎn)因素最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為臨床預(yù)防和減少EP 的發(fā)生提供理論依據(jù)。

1 子宮內(nèi)膜厚度與EP 的關(guān)系

正常的子宮內(nèi)膜是保證孕卵成功著床的生理?xiàng)l件之一，子宮內(nèi)膜厚度是臨床上用于評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性的指標(biāo)之一。胚胎轉(zhuǎn)移到子宮內(nèi)膜是更接近于子宮基底動(dòng)脈，相比胚胎被暴露宮內(nèi)在氧環(huán)境中，缺氧環(huán)境中的輸卵管更適合于胚胎發(fā)育和植入，所以宮外孕更有可能發(fā)生[3]。既往研究顯示，移植日子宮內(nèi)膜厚度<7.5mm 時(shí)，EP 發(fā)生率較高；移植日子宮內(nèi)膜厚度>7.5mm 時(shí)，EP 發(fā)生率較低[4-5]。移植日子宮內(nèi)膜較薄患者在接受ART 治療后，其EP 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，可能與子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波或子宮內(nèi)膜容受性異常有關(guān)。楊蘊(yùn)潔等[6]通過(guò)評(píng)估ART 后正常妊娠和發(fā)生EP 兩組患者在人絨毛膜促性腺激素日子宮內(nèi)膜厚度來(lái)推測(cè)EP 可能的潛在病因，結(jié)果顯示子宮內(nèi)膜厚度每增加5mm，其EP 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低0.496倍。Liu 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜厚度每增加1mm，EP 發(fā)生率下降15%。Rombauts 等[7]研究表明，子宮內(nèi)膜厚度的增加導(dǎo)致胎盤(pán)前置的風(fēng)險(xiǎn)增加，可能是因?yàn)樽訉m內(nèi)膜厚度影響其子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波的方向性。臨床上，子宮內(nèi)膜厚度可能是子宮內(nèi)膜容受性和子宮收縮性的潛在量化指標(biāo)，在適宜的子宮內(nèi)膜狀態(tài)下移植胚胎可顯著提高ART 的成功率。

2 移植胚胎因素與EP 的關(guān)系

2.1 移植胚胎的數(shù)目

移植胚胎數(shù)目可能是接受ART 治療者EP 發(fā)生的潛在危險(xiǎn)因素。Trindade 等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)為期20年的研究發(fā)現(xiàn)，移植兩個(gè)及以上數(shù)目胚胎比單胚胎移植發(fā)生EP 的風(fēng)險(xiǎn)高出2.2 倍。在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院生殖醫(yī)療中心進(jìn)行的回顧性分層分析顯示，EP 組中雙胚胎移植的發(fā)生率高于宮內(nèi)妊娠組，表明EP 與移植胚胎的數(shù)量顯著相關(guān)[4]，可能與多個(gè)胚胎移植使宮腔環(huán)境相對(duì)擁擠有關(guān)。在試管嬰兒治療中，目前選擇性單胚胎或單囊胚移植成為發(fā)展方向，不僅可減少EP 的發(fā)生，還能降低雙胎或多胎妊娠給孕婦帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。在進(jìn)行單胚胎移植前，應(yīng)對(duì)患者的年齡、身體健康以及胚胎質(zhì)量進(jìn)行綜合評(píng)估，以確定是否可行。

2.2 移植胚胎的質(zhì)量

ART 治療中，移植高質(zhì)量胚胎可降低EP 的發(fā)生率[9-10]。近期研究表明，在冷凍胚胎移植（frozenembryo transfer，F(xiàn)ET）中，移植囊胚可減少EP 的發(fā)生，胚胎因素在EP 的發(fā)生中扮演了重要角色[11]。將研究限定在FET 中，可有效控制體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）過(guò)程中卵巢受到過(guò)度刺激，引起激素變化。囊胚培養(yǎng)過(guò)程有利于篩選出植入潛能高的胚胎，減少EP 發(fā)生，提高胚胎子宮內(nèi)著床率。

2.3 移植胚胎與子宮內(nèi)膜“種植窗”

胚胎能否著床成功主要取決于胚胎與子宮內(nèi)膜的發(fā)育是否同步。在自然受孕過(guò)程中，受精卵種植__入子宮腔內(nèi)膜通常發(fā)生在受精后的5～7d，表明囊胚移植過(guò)程更加接近生理階段，子宮內(nèi)膜和胚胎的發(fā)育更加趨于同步，縮短了胚胎著床的時(shí)間間隔，胚胎“游走”至輸卵管的概率降低[12-14]。據(jù)報(bào)道，黃體期子宮收縮波的方向主要是子宮頸向子宮底，其頻率和幅度在人絨毛膜促性腺激素觸發(fā)后的第6 天左右逐漸減弱，可能是囊胚移植時(shí)間處于黃體晚期，子宮收縮力幾乎為零，子宮松弛可能有助于胚胎植入，異位著床可能性較低[15-16]。囊胚具有更高的整體植入潛力和更短的植入前時(shí)間，與子宮內(nèi)膜“種植窗”同步，因此，對(duì)于高?；颊撸x擇單個(gè)囊胚移植似乎是一種更合理的方式。

3 輸卵管因素與EP 的關(guān)系

3.1 輸卵管性不孕

輸卵管的病理性改變是患者接受ART 治療后EP 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與其他因素相比，輸卵管性不孕癥患者更易發(fā)生EP。有研究報(bào)道，輸卵管性不孕患者在接受ART 治療后，其發(fā)生EP 的風(fēng)險(xiǎn)是其他因素不孕患者的2 倍左右[4]。2020 年，Jin 等[15]、Anzhel 等[16]通過(guò)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在ART 患者中按是否輸卵管不孕分層的周期中發(fā)生EP 的概率不等，輸卵管不孕因素是EP 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。在ART 治療中，雖然將胚胎直接植入人子宮腔中，但胚胎著床的時(shí)間是在第3～5 天。在此過(guò)程中，胚胎有機(jī)會(huì)“游走”于輸卵管等位置，胚胎從輸卵管“返回”到子宮腔，從根本上依賴于輸卵管纖毛跳動(dòng)、平滑肌收縮和輸卵管分泌物流動(dòng)間協(xié)調(diào)良好的相互作用。越來(lái)越多的證據(jù)表明，輸卵管微環(huán)境的改變，如性類固醇激素、前列腺素、一氧化氮等因素的變化，可能會(huì)延遲纖毛活性，引起平滑肌無(wú)力，胚胎無(wú)法按時(shí)移動(dòng)至宮腔，這種滯留為輸卵管EP 的發(fā)生提供可能[17]。因此，對(duì)于輸卵管已有嚴(yán)重病變的患者，應(yīng)在ART 治療前進(jìn)行輸卵管切除或結(jié)扎，最大程度降低胚胎移植后游走誤入輸卵管的概率。

3.2 既往EP 病史

Weigert 等[18]調(diào)查了既往有無(wú)EP 病史女性接受ART 治療后的妊娠結(jié)局，結(jié)果顯示既往有EP 病史的患者再次發(fā)生EP 的風(fēng)險(xiǎn)增加10 倍以上，可能與患者前期發(fā)生EP 后，輸卵管功能受到一定程度的損傷有關(guān)。Irani 等[19]對(duì)有EP 病史患者接受不同治療方法的EP 復(fù)發(fā)率進(jìn)行比較，結(jié)果顯示保守治療組與手術(shù)治療組EP 再次發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但既往已患EP 的次數(shù)會(huì)增加EP 的復(fù)發(fā)率。因此，對(duì)于該類患者，EP 復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)不是選擇患側(cè)輸卵管切除治療的原因。Tan 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，接受保守治療有EP 病史的患者，其EP 復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)高于接受輸卵管切除術(shù)的患者，且與既往EP 發(fā)生頻率無(wú)關(guān)。

4 胚胎移植方案與EP 的關(guān)系

在接受ART 治療的患者中，F(xiàn)ET 的EP 發(fā)生率較IVF-ET 顯著降低。Huang 等[9]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，對(duì)15 042 例行IVF-ET 患者和12 255 例行FET患者中EP 發(fā)生病例數(shù)進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，新鮮胚胎移植組每次臨床妊娠的EP 發(fā)生率為4.62%，凍融胚胎移植組每次臨床妊娠的EP 發(fā)生率為2.22%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因兩種胚胎移植方案的促排卵藥物不同，提示對(duì)卵巢刺激不同可能是引起宮外孕發(fā)生率不同的原因之一。IVF-ET 患者的子宮內(nèi)膜在排卵后和黃體早期表現(xiàn)出過(guò)早的分泌期變化，隨后在黃體中期出現(xiàn)大量不同步的腺體和基質(zhì)分化[4]。研究認(rèn)為，促排卵藥物的使用改變了機(jī)體的內(nèi)分泌水平，使子宮內(nèi)膜在黃體期發(fā)生較大改變，影響胚胎正常著床，促進(jìn)胚胎游走進(jìn)入輸卵管等位置。2022年的一項(xiàng)大型回顧性研究證明，F(xiàn)ET 周期EP 發(fā)生率略低于新鮮移植周期，但無(wú)顯著差異，其中3808 例接受新鮮ET 周期的患者中，比促性腺激素釋放激素拮抗劑方案組相比，長(zhǎng)激動(dòng)劑方案組的EP 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低[21]，隨著生殖醫(yī)學(xué)全冷凍政策的發(fā)展，冷凍胚胎移植是否能降低EP 的發(fā)生率一直存在爭(zhēng)議。

在FET 中，大部分患者使用自然周期方案，使用該方案的患者體內(nèi)激素水平更接近正常生理狀態(tài)，更有利于胚胎在子宮內(nèi)著床[9，22]。在IVF-ET 中，需要使用促排卵藥物，機(jī)體處于高雌激素狀態(tài)，可能會(huì)加速子宮的收縮頻率或改變子宮的收縮方向，將宮腔內(nèi)的胚胎“擠壓”進(jìn)入輸卵管。高雌激素又會(huì)引起輸卵管蠕動(dòng)減弱，阻礙進(jìn)入輸卵管中的胚胎“遷移”回宮腔內(nèi)，導(dǎo)致輸卵管妊娠[23]。隨著全冷凍技術(shù)在生殖醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用，F(xiàn)ET 是否可降低EP 發(fā)生率仍有爭(zhēng)論。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ET 組EP 的發(fā)生率可能僅相對(duì)于新鮮ET 組稍低，可能是因?yàn)樵撗芯咳后w中的部分患者移植的周期被取消[20，24]。在臨床應(yīng)用中，針對(duì)病情復(fù)雜的患者，選擇PET 有助于調(diào)整患者自身機(jī)體機(jī)能至更接近自然妊娠的生理狀態(tài)，增加接受ART 治療后受孕成功的可能性。胚胎移植方案的選擇是否直接影響EP 的發(fā)生，還有待深入研究。

綜上所述，隨著體外受精-胚胎移植技術(shù)的不斷發(fā)展和成熟，ART 治療給越來(lái)越多的不孕癥患者帶來(lái)福音。

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（收稿日期：2022–09–18）

（修回日期：2023–03–02）