不同劑量重組人生長激素對特發(fā)性矮小癥患兒血清IGF-1和IGFBP-3表達(dá)的影響

鄧福平 陳丹丹 李燕燕

【摘要】 目的：探討不同劑量重組人生長激素（rhGH）對特發(fā)性矮小癥（ISS）患兒血清類胰島素一號生長因子（IGF-1）和重組人胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）表達(dá)的影響。方法：以隨機(jī)抽簽法將2019年11月-2020年12月?lián)嶂菔械谝蝗嗣襻t(yī)院收治的90例ISS患兒分為三組（低、中、高劑量組），每組30例。三組均給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，低、中、高劑量組分別給予皮下注射劑量為0.26、0.35、0.41 mg/kg的rhGH治療，均連續(xù)治療1年。比較三組治療前和治療1年后的生長發(fā)育相關(guān)指標(biāo)[身高（Ht）、生長速率（GV）、身高標(biāo)準(zhǔn)差積分（HtSDS）、骨齡]和激素類指標(biāo)（IGF-1、IGFBP-3）水平，評估三組不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：治療前三組Ht、GV、HtSDS、骨齡比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療1年后，三組Ht、GV、HtSDS、骨齡比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療1年后，與低、中劑量組比較，高劑量組Ht、GV、HtSDS、骨齡均明顯較優(yōu)，且中劑量組的GV優(yōu)于低劑量組（P<0.05）。治療1年后，高劑量組IGF-1、IGFBP-3水平均高于中、低劑量組（P<0.05）。低、中、高劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.67%、10.00%、16.67%，三組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：與低、中劑量rhGH相比較，給予ISS患兒高劑量rhGH治療，更能有效促進(jìn)患兒的生長發(fā)育，提高其血清IGF-1、IGFBP-3表達(dá)水平，且高劑量rhGH不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率，具有較高的安全性。

【關(guān)鍵詞】 特發(fā)性矮小癥 重組人生長激素 類胰島素一號生長因子 重組人胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3

Effects of Different Doses of Recombinant Human Growth Hormone on the Expression of Serum IGF-1

and IGFBP-3 in Children with Idiopathic Short Stature/DENG Fuping， CHEN Dandan， LI Yanyan. //Medical Innovation of China， 2023， 20（11）： 0-039

[Abstract] Objective： To investigate the effects of different doses of Recombinant Human Growth Hormone （rhGH） on the expression of serum insulin-like growth factor-1 （IGF-1） and insulin-like growth factor-binding protein-3 （IGFBP-3） in children with idiopathic short stature （ISS）. Method： A total of 90 children with ISS who were admitted to First People's Hospital of Fuzhou from November 2019 to December 2020 were divided into three groups （low， medium and high dose group）， according to random drawing of lots， with 30 cases in each group. All the three groups were given routine basic treatment， and the low， medium and high dose group were respectively given rhGH with subcutaneous injection doses of 0.26， 0.35， 0.41 mg/kg， and they were all treated continuously for one year. The levels of growth-related indicators [height （Ht）， growth velocity （GV）， height standard deviation score （HtSDS） and bone age] and hormone indicators （IGF-1， IGFBP-3） were compared before and after treatment for one year， and the incidence of adverse reactions in the three groups were evaluated. Result： There were no significant differences in Ht， GV， HtSDS and bone age among the three groups before treatment （P>0.05）. After treatment for one year， there were significant differences in Ht， GV， HtSDS and bone age among the three groups （P<0.05）. After treatment for one year， compared with the low and middle dose group， Ht， GV， HtSDS and bone age in the high dose group were obviously better， and GV in the middle dose group was better than that in the low dose group （P<0.05）. After treatment for one year， the levels of IGF-1 and IGFBP-3 in the high dose group were higher than those in the middle and low dose group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in low， medium and high dose group respectively were 6.67%， 10.00% and 16.67%， there was no statistical difference among the three groups （P>0.05）. Conclusion： Compared with low and medium dose rhGH， high dose rhGH can effectively promote the growth and development of ISS children， improve their serum IGF-1 and IGFBP-3 expression levels， and high dose rhGH will not increase the incidence of adverse reactions， so it has high safety.

[Key words] ISS rhGH IGF-1 IGFBP-3

First-author's address： First People's Hospital of Fuzhou， Jiangxi Province， Fuzhou 344000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.11.009

特發(fā)性矮小癥（ISS）是一種較為常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。根據(jù)流行病學(xué)的調(diào)查研究結(jié)果顯示，近年來我國ISS的發(fā)病率呈逐漸增長趨勢[1]。ISS若不及時給予有效的治療措施，不僅會導(dǎo)致患兒的生長發(fā)育嚴(yán)重滯后，同時也對患兒心理健康和生活質(zhì)量造成不利影響。目前臨床上以重組人生長激素（rhGH）作為ISS的主要治療手段，通過外源性補(bǔ)充生長激素的方式對患兒的內(nèi)分泌系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而起到促進(jìn)患兒骨骼、器官正常發(fā)育的作用[2]。但有報道稱，有部分ISS患兒在治療過程中會出現(xiàn)肝腎功能損害等不良反應(yīng)[3]，故合理選擇rhGH的使用劑量則顯得尤為重要。但目前臨床上尚無規(guī)范的rhGH用藥劑量標(biāo)準(zhǔn)，因此本次研究將對ISS患兒給予不同劑量的rhGH，觀察不同劑量的rhGH對ISS患兒血清類胰島素一號生長因子（IGF-1）和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）表達(dá)水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年11月-2020年12月?lián)嶂菔械谝蝗嗣襻t(yī)院收治的90例ISS患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡6～12歲；（2）符合文獻(xiàn)[4]《兒科學(xué)》中ISS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）對本次試驗使用的藥物無過敏現(xiàn)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近1個月接受過糖皮質(zhì)激素或內(nèi)分泌相關(guān)治療；（2）患有染色體?。唬?）先天性發(fā)育遲緩；（4）合并嚴(yán)重的心理疾病、情感障礙。以隨機(jī)抽簽法將患兒分為三組（低、中、高劑量組），每組30例。本研究已由本院醫(yī)學(xué)倫理委員會獲準(zhǔn)執(zhí)行，患兒家屬簽訂相關(guān)同意書。

1.2 方法 三組患兒均給予常規(guī)的基礎(chǔ)治療：根據(jù)患兒實際情況補(bǔ)充維生素、鈣制劑，并為其制訂科學(xué)的飲食和鍛煉方案，如多食用新鮮的蔬菜、水果及牛奶、雞蛋、蝦皮、排骨等富含豐富優(yōu)質(zhì)蛋白和鈣質(zhì)的食物，定期開展跳高、跳繩等運動鍛煉。于患兒每日睡前皮下注射rhGH（生產(chǎn)廠家：Novo Nordisk A/S，批準(zhǔn)文號：S20080073，規(guī)格：1.5 mL︰5 mg），其中低劑量組注射劑量為0.26 mg/kg，中劑量組注射劑量為0.35 mg/kg，高劑量組注射劑量為0.41 mg/kg，注射部位可選擇患兒的大腿內(nèi)側(cè)或上臂外側(cè)皮下。每周6次，三組患兒均連續(xù)治療1年。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn) （1）生長發(fā)育相關(guān)指標(biāo)。分別于三組患兒治療前和治療1年后對其左手手腕部位進(jìn)行X線檢查，觀察其左手掌指骨、腕骨及橈尺骨下端的骨化中心的發(fā)育程度，明確患兒的骨齡，并對其身高（Ht）、生長速率（GV）、身高標(biāo)準(zhǔn)差積分（HtSDS）進(jìn)行測量和計算，其中GV=兩次身高差值/間隔月份×12，HtSDS=（實測身高-同齡身高均值）/同齡身高的標(biāo)準(zhǔn)差。（2）分別采集三組患兒治療前和治療1年后的空腹靜脈血3 mL，室溫放置2 h，3 000 r/min，離心5 min后取上清液，然后應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法對其IGF-1和IGFBP-3進(jìn)行檢測。（3）評估三組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示，多組間比較使用重復(fù)測量方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料用M（P25，P75）表示，比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料用率（%）表示，兩組間及多組間比較均采用字2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 三組在性別、年齡、Tanner分期方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 三組治療前后生長發(fā)育相關(guān)指標(biāo)比較 治療前三組Ht、GV、HtSDS、骨齡比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療1年后，三組Ht、GV、HtSDS、骨齡比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療1年后，與低、中劑量組比較，高劑量組Ht、GV、HtSDS、骨齡均明顯較優(yōu)，且中劑量組的GV優(yōu)于低劑量組（P<0.05）。見表2。

2.3 三組治療前后血清IGF-1和IGFBP-3水平比較 治療前三組血清IGF-1和IGFBP-3水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療1年后，三組IGF-1和IGFBP-3水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療1年后，高劑量組IGF-1、IGFBP-3水平均高于中、低劑量組（P<0.05）。見表3。

2.4 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 低、中、高劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.67%、10.00%、16.67%，三組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=1.575，P=0.455），見表4。

3 討論

ISS為兒童常見疾病，目前臨床上主要采用rhGH治療，且已有研究報道證實，rhGH能夠促進(jìn)機(jī)體代謝，平衡生長激素的分泌功能，補(bǔ)充機(jī)體所需的生長激素[5-6]，表明采用rhGH對ISS患兒進(jìn)行治療具有一定的臨床價值。但目前臨床上對rhGH劑量的選擇尚無統(tǒng)一定論，兒科臨床規(guī)范建議應(yīng)用劑量應(yīng)控制在0.1～0.2 IU/（kg·d）[7-8]。

為進(jìn)一步分析對ISS患兒給予不同劑量rhGH的臨床效果，本次試驗分別采用低、中、高劑量rhGH治療90例ISS患兒，結(jié)果顯示，治療1年后，高劑量組Ht、GV、HtSDS、骨齡均優(yōu)于中、低劑量組，提示給予ISS患兒高劑量rhGH更能有效促進(jìn)患兒的生長發(fā)育，改善未來身高成長結(jié)局?？紤]原因可能是因為rhGH的氨基酸含量、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與人體垂體分泌生長激素的性質(zhì)幾乎完全相同，通過外源性補(bǔ)充生長激素的方式能促進(jìn)ISS患兒的器官和骨骼發(fā)育，從而促使患兒的身體素質(zhì)恢復(fù)至健康兒童的平均水平[9-11]。故而和低、中劑量的rhGH治療相比，高劑量的rhGH可發(fā)揮更為顯著的功效，從而進(jìn)一步提高治療效果，促進(jìn)ISS患兒的生長發(fā)育。

IGF-1是一種由肝、腎等內(nèi)臟細(xì)胞合成的與胰島素類似的多肽蛋白物質(zhì)，在促進(jìn)機(jī)體內(nèi)持續(xù)性進(jìn)行合成代謝作用方面具有十分重要的意義，是人體生長發(fā)育不可缺少的生理因子[12]。且有報道稱，IGF-1能有效促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖，進(jìn)而促進(jìn)骨骼的生長[13-14]。而IGFBP-3則對細(xì)胞的代謝和增殖具有一定的調(diào)節(jié)作用，且其表達(dá)水平和生長激素有緊密關(guān)聯(lián)，也是檢測生長激素水平變化的重要指標(biāo)[15]。本次研究結(jié)果顯示，治療1年后，高劑量組IGF-1、IGFBP-3水平均高于中、低劑量組，提示將高劑量rhGH應(yīng)用于ISS患兒的治療當(dāng)中，更能有效改善患兒的IGF-1、IGFBP-3水平?？紤]原因可能是rhGH作為治療ISS的首選藥物，對基因的活化具有一定的促進(jìn)作用，能誘導(dǎo)新蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，促進(jìn)細(xì)胞的新陳代謝，因此，給予高劑量的rhGH，對ISS患兒生長激素的分泌可起到一定的改善作用，并能有效對自身結(jié)構(gòu)所引起的分泌不足起到調(diào)節(jié)作用，同時也可對生長激素受體起到刺激作用，進(jìn)而激活I(lǐng)GF-1、IGFBP-3等生理因子的功能，在改善ISS患兒細(xì)胞發(fā)育，促進(jìn)生長方面具有積極意義[16-17]。這與田金富等[18]研究結(jié)果基本相符。除此之外，在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異不明顯，提示采用高劑量rhGH對ISS患兒進(jìn)行治療不會增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，具有較高的安全性。究其原因可能是因為0.41 mg/kg劑量的rhGH尚在患兒機(jī)體可耐受的范圍內(nèi)，同時在本次試驗中，患兒每周用藥6 d而并非連續(xù)使用，在一定程度上也降低了不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險[19]。郭艷艷等[20]在報道中提出，給予ISS患兒大劑量的rhGH治療不會損害患兒的機(jī)體功能，能在保證臨床效果的同時具有一定的安全性，這與本次試驗結(jié)果基本相符。

綜上所述，對ISS患兒給予大劑量rhGH治療，臨床效果顯著，能有效促進(jìn)患兒的生長發(fā)育，提高其血清IGF-1、IGFBP-3表達(dá)水平，且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，具有一定的安全性，值得在臨床推廣和應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1]王晶晶，林彬，鄭金爐，等.注射用重組人生長激素給藥劑量與矮小癥患兒臨床療效的相關(guān)性分析[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2020，28（10）：1257-1259.

[2]夏雅，潘秋飛，吳安樂，等.重組人生長激素治療特發(fā)性矮身材兒童對骨代謝指標(biāo)的影響[J].中國婦幼健康研究，2020，31（1）：30-34.

[3]袁紅虹，韓雯雯，王靜靜.大劑量重組人生長激素治療對矮小癥患兒生長發(fā)育相關(guān)指標(biāo)的影響[J].臨床誤診誤治，2021，34（12）：104-107.

[4]申昆玲.兒科學(xué)[M].北京：高等教育出版社，2012.

[5]鄧建榮，林小芹，肖小兵，等.基因重組人生長激素治療不同骨齡的特發(fā)性身材矮小兒童對比觀察[J].海峽藥學(xué)，2020，32（11）：140-142.

[6]林韜，李瑩華，連雅雯，等.重組人生長激素對局灶性腦缺血再灌注小鼠運動功能的改善作用及其機(jī)制[J].吉林大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2022，48（3）：568-574.

[7] SOLIMAN A T，ELAWWA A，ITANI M，et al.Responses to growth hormone （GH） therapy in short children with normal GH secretion and no bone age delay： an analysis of potential factors affecting their response to rhGH therapy. A controlled study[J].Acta Biomed，2019，90（8）：43-51.

[8]宋祥春，薩初然貴，牛紅艷.皮下注射重組人生長激素治療小兒生長激素缺乏癥與特發(fā)性矮小癥的臨床效果[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2022，12（14）：77-80.

[9]步佳霖，溫丙友，姚玲.重組人生長激素聯(lián)合心理干預(yù)治療特發(fā)性矮小癥患兒的療效及機(jī)制研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2021，31（20）：91-96.

[10]徐露蓮，劉珍珍，徐旭.重組人生長激素對特發(fā)性矮小癥患兒糖代謝及PINP、β-CTX、IGF-1水平的影響[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2022，20（3）：121-124.

[11] PALTOGLOU G，DIMITROPOULOS I，KOURLABA G，et al.The effect of treatment with recombinant human growth hormone （rhGH） on linear growth and adult height in children with idiopathic short stature （ISS）： a systematic review and meta-analysis[J].J Pediatr Endocrinol Metab，2020，33（12）：1577-1588.

[12]葛青瑋，朱志穎.IGF-1、IGFBP3及其比值與生長激素缺乏型矮小癥的相關(guān)性研究[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2017，16（3）：255-257.

[13]肖青鳳，吳琰，史曉寧，等.不同劑量重組人生長激素治療對特發(fā)性矮小癥患兒骨代謝、甲狀腺功能和血清Ghrelin、IGF-1水平的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2021，21（23）：4569-4572，4582.

[14] MATEJEK T，NAVRATILOVA M，ZALOUDKOVA L，et al.

Vitamin D status of very low birth weight infants at birth and the effects of generally recommended supplementation on their vitamin D levels at discharge[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2020，33（22）：3784-3790.

[15]張明英，錢瑩，高龍，等.重組人生長激素對特發(fā)性矮小癥患者的內(nèi)分泌軸GHRH/GH/IGF-1的影響[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2022，56（1）：47-50.

[16]吳雄基.重組人生長激素治療兒童特發(fā)性矮小的效果及對血清IGF-1水平的影響探討[J].醫(yī)藥前沿，2020，10（33）：141-143.

[17]龐興甫，譚華清，李崢，等.重組人生長激素治療特發(fā)性矮小癥對骨代謝的療效及安全性[J].中國婦幼保健，2021，36（10）：2269-2271.

[18]田金富，李芳，趙娜，等.重組人生長激素聯(lián)合營養(yǎng)支持對特發(fā)性矮小癥患兒身體構(gòu)成和血清IGF-1水平的影響[J].罕少疾病雜志，2022，29（7）：105-106，112.

[19]符藝影，邢東文，王華，等.特發(fā)性矮小兒童血清IGF-1和IGFBP-3水平與生長體格的關(guān)系[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2020，19（16）：1692-1697.

[20]郭艷艷，蔣成霞，姚蘭，等.不同劑量重組人生長激素治療對特發(fā)性矮小癥患兒身高、體重以及血清IGF-1和IGFBP-3表達(dá)的影響[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2020，32（3）：44-47.

（收稿日期：2022-10-27） （本文編輯：陳韻）