透明質(zhì)酸鈉聯(lián)合雌孕激素復(fù)合制劑對(duì)人工流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連的預(yù)防效果及對(duì)FN、LN 的影響

謝藝溶 顧海娜

[摘要] 目的 探討透明質(zhì)酸鈉聯(lián)合雌孕激素復(fù)合制劑在人工流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連預(yù)防中的應(yīng)用價(jià)值。方法 選取2020 年2月至2022 年2 月行人工流產(chǎn)術(shù)患者112 例為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各56 例，對(duì)照組術(shù)后服用屈螺酮炔雌醇片，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上宮腔內(nèi)注入醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠，觀察兩組患者術(shù)后宮腔粘連的發(fā)生率，術(shù)前、術(shù)后3 周層粘連蛋白（laminin，LN）和纖維粘連蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）水平的變化，術(shù)后恢復(fù)情況及用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 觀察組與對(duì)照組術(shù)后宮腔粘連發(fā)生率（3.58%vs. 16.07%）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），不良反應(yīng)發(fā)生率比較（10.71%vs. 14.29%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組患者術(shù)后3 周血清中FN 和LN 表達(dá)水平與術(shù)前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但顯著低于同時(shí)間點(diǎn)的對(duì)照組（P<0.05）；對(duì)照組術(shù)后3 周血清中FN 和LN 表達(dá)水平顯著高于術(shù)前（P<0.05）；觀察組術(shù)后陰道出血量、術(shù)后陰道出血持續(xù)時(shí)間及術(shù)后月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 人工流產(chǎn)術(shù)后應(yīng)用透明質(zhì)酸鈉聯(lián)合雌孕激素復(fù)合制劑，可有效預(yù)防宮腔粘連，控制血清FN、LN 水平，促進(jìn)患者康復(fù)，且安全性高。

[關(guān)鍵詞] 人工流產(chǎn)術(shù)；宮腔粘連；雌孕激素復(fù)合制劑；透明質(zhì)酸鈉

[中圖分類號(hào)] R246.3? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ?[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.12.020

宮腔粘連是子宮內(nèi)膜基層受損后出現(xiàn)內(nèi)膜纖維化的過(guò)程，對(duì)女性生殖健康危害較大。人工流產(chǎn)術(shù)作為終止非意愿妊娠有效方法較常見，由于術(shù)中宮腔損傷、慢性生殖系統(tǒng)炎癥、術(shù)后感染等原因影響，部分人工流產(chǎn)者可出現(xiàn)不同程度宮腔粘連[1]。如何有效預(yù)防人工流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連是婦產(chǎn)科研究重點(diǎn)。服用雌孕激素復(fù)合制劑是宮腔粘連常用預(yù)防方法，但其作用機(jī)制單一，可考慮與其他預(yù)防手段相結(jié)合。本研究旨在探討雌孕激素復(fù)合制劑與透明質(zhì)酸鈉聯(lián)合用于人工流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連的最佳預(yù)防方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年2 月至2022 年2 月舟山市婦幼保健院接受人工流產(chǎn)術(shù)患者112 例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥20 歲；②孕期≤10 周；③無(wú)人工流產(chǎn)術(shù)禁忌證；④可接受術(shù)后隨訪；⑤對(duì)本研究知情且同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①凝血功能障礙者；②生殖系統(tǒng)惡性腫瘤患者；③對(duì)本研究藥物有過(guò)敏史者；④感染性疾病患者；⑤重要臟器嚴(yán)重功能不全者；⑥子宮形態(tài)異常者；⑦精神疾病患者。本研究經(jīng)舟山市婦幼保健院倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2022-022），全部患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各56 例，觀察組56 例，年齡21～37歲，平均（26.84±4.22）歲；停經(jīng)時(shí)間38～64d，平均（51.63±7.51）d；孕次1～5 次，平均（2.45±0.48）次；產(chǎn)次0～2 次，平均（1.37±0.29）次；既往人工流產(chǎn)次數(shù)0～3 次，平均（1.47±0.36）次。對(duì)照組56例，年齡20～36 歲，平均（26.91±4.25）歲；停經(jīng)時(shí)間39～68d，平均（51.94±7.56）d；孕次1～4 次，平均（2.41±0.44）次；產(chǎn)次0～3 次，平均（1.39±0.26）次；既往人工流產(chǎn)次數(shù)為0～2 次，平均（1.43±0.38）次，兩組患者的性別、年齡、產(chǎn)次等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者均行負(fù)壓吸引術(shù)，術(shù)后予常規(guī)抗感染治療。對(duì)照組于人工流產(chǎn)術(shù)后當(dāng)日予屈螺酮炔雌醇片（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20171071，生產(chǎn)單位：拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，規(guī)格：炔雌醇0.03mg+屈螺酮3mg/片），1 片/次，口服，1 次/d，連續(xù)服用21d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上于人工流產(chǎn)術(shù)后當(dāng)日予醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字22032322，生產(chǎn)單位：上海昊海生物科技股份有限公司，規(guī)格15ml/支），1 支/次，勻速注入宮腔內(nèi)。術(shù)后3 周觀察療效。

1.3 觀察指標(biāo)

術(shù)后3 周對(duì)兩組患者行宮腔鏡檢查，參考2015年宮腔粘連臨床診療中國(guó)專家共識(shí)[2]，根據(jù)粘連的性質(zhì)、范圍、輸卵管開口狀態(tài)、月經(jīng)狀況、子宮內(nèi)膜厚度、既往妊娠及刮宮史等項(xiàng)目予以評(píng)分（每項(xiàng)依不同程度劃分為1、2、4 分），輕度：總分0～8 分；中度：9～18 分；重度：19～28 分。宮腔粘連發(fā)生率＝輕度率+中度率+重度率。取患者術(shù)前及術(shù)后3 周的空腹肘靜脈血5ml，離心處理后待檢。血清中的層粘連蛋白（laminin，LN）和纖維粘連蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）表達(dá)含量使用生物酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)予以測(cè)定，試劑盒購(gòu)自瑞士羅氏公司，嚴(yán)格按試劑盒里面的說(shuō)明書完成具體操作。術(shù)后隨訪2 個(gè)月，記錄兩組患者術(shù)后陰道出血量（臀墊面積法測(cè)定）、術(shù)后陰道出血持續(xù)時(shí)間及術(shù)后月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間。觀察用藥期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x ±s ）表示，組間比較進(jìn)行獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后宮腔粘連發(fā)生情況比較

觀察組與對(duì)照組患者術(shù)后宮腔粘連發(fā)生率（3.58%vs. 16.07%）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.940，P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者的血清FN 和LN 水平比較

術(shù)前兩組血清FN 和LN 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），觀察組術(shù)后3 周血清FN 和LN水平與本組術(shù)前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），與同期對(duì)照組比較明顯降低（P<0.05）；對(duì)照組術(shù)后3 周血清中的FN 和LN 表達(dá)含量顯著高于術(shù)前（P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者術(shù)后恢復(fù)情況各項(xiàng)指標(biāo)比較

觀察組患者術(shù)后陰道出血量明顯少于對(duì)照組（P<0.05），術(shù)后陰道出血持續(xù)時(shí)間及術(shù)后月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間明顯短于對(duì)照組（P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組和對(duì)照組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率（ 10.71%vs.14.29%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.327，P>0.05），見表4。

3 討論

人工流產(chǎn)術(shù)是臨床終止妊娠重要方法，隨著醫(yī)療技術(shù)不斷發(fā)展及人們生活方式改變，人工流產(chǎn)人數(shù)明顯增多，宮腔粘連作為人工流產(chǎn)術(shù)后并發(fā)癥之一，其發(fā)生率近年來(lái)也呈上升趨勢(shì)。人工流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連主要與手術(shù)損傷、生殖系統(tǒng)炎癥、術(shù)后感染、子宮內(nèi)膜再生修復(fù)能力低下等因素有關(guān)[3-4]。宮腔粘連可導(dǎo)致子宮形態(tài)改變，患者可出現(xiàn)月經(jīng)減少或閉經(jīng)、不孕、下腹疼痛等癥狀，嚴(yán)重影響生殖健康及生活質(zhì)量，因此在實(shí)施人工流產(chǎn)術(shù)后尋求一種有效減少宮腔粘連的措施，對(duì)于改善患者預(yù)后尤為重要。目前臨床用于預(yù)防宮腔粘連方法包括口服激素類藥物、宮內(nèi)節(jié)育器或球囊支架放置、預(yù)防性使用抗生素及透明質(zhì)酸鈉宮腔內(nèi)注入等，對(duì)于具體方法的選擇，尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[5]。

服用雌孕激素復(fù)合制劑是預(yù)防宮腔粘連常用手段，研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可同子宮內(nèi)膜雌激素受體結(jié)合，形成復(fù)合物，在激活轉(zhuǎn)錄后，使子宮內(nèi)膜細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)及脫氧核糖核酸合成增加，從而對(duì)子宮內(nèi)膜腺體修復(fù)產(chǎn)生促進(jìn)作用。較多報(bào)道證實(shí)，雌激素對(duì)人工流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連具有較好預(yù)防效果[6-9]。孕激素可使增生其子宮內(nèi)膜向分泌期子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化，并阻隔細(xì)菌侵襲，與雌激素相互協(xié)同預(yù)防宮腔內(nèi)感染[10]。但雌孕激素復(fù)合制劑作用機(jī)制相對(duì)單一，因此建議與其他方法聯(lián)合使用，以增強(qiáng)療效。

透明質(zhì)酸鈉屬天然生物高分子氨基多糖，其進(jìn)入機(jī)體后可形成大分子網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，在漿膜上產(chǎn)生保護(hù)膜，從而起到屏障阻隔的作用，避免組織接觸面纖維蛋白沉著[10]。有研究還發(fā)現(xiàn)，透明質(zhì)酸鈉可同血纖蛋白結(jié)合，使原有血纖蛋白網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)出現(xiàn)溶脹與形變，進(jìn)而產(chǎn)生較多空隙，可加快細(xì)胞向基質(zhì)內(nèi)浸潤(rùn)、移動(dòng)，促進(jìn)宮腔創(chuàng)傷修復(fù)，同時(shí)，透明質(zhì)酸鈉還具有調(diào)節(jié)炎癥作用[11]。透明質(zhì)酸鈉凝膠是透明質(zhì)酸鈉經(jīng)化學(xué)修飾后產(chǎn)物，其包含D-葡萄糖醛酸雙糖單位及N-乙酰葡萄糖胺，黏附性較強(qiáng)，注入宮腔后停留時(shí)間長(zhǎng)，可持續(xù)發(fā)揮隔離作用[12]。另有研究還發(fā)現(xiàn)，高分子量、高濃度的透明質(zhì)酸鈉凝膠還能控制出血，抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)[13]。

本研究中，觀察組術(shù)后有宮腔粘連發(fā)生率為3.58%，較對(duì)照組的16.07%顯著減少，且觀察組術(shù)后陰道出血量顯著少于對(duì)照組，術(shù)后陰道出血持續(xù)時(shí)間及月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間均較對(duì)照組顯著縮短，提示透明質(zhì)酸鈉聯(lián)合雌孕激素復(fù)合制劑可增強(qiáng)人工流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連預(yù)防效果，同時(shí)可促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)，其原因在于二者作用機(jī)制不同，聯(lián)合運(yùn)用可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，產(chǎn)生雙重功效。

LN 與FN 屬非膠原性結(jié)構(gòu)蛋白，是細(xì)胞外基質(zhì)主要成分，對(duì)細(xì)胞增殖、遷移及分化等過(guò)程具有調(diào)控作用[14]。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞增生、膠原纖維富集時(shí)，血清LN、FN 水平可出現(xiàn)上升[15]。本研究中，觀察組術(shù)后血清LN、FN 水平與術(shù)前比較未見異常，且明顯低于對(duì)照組，提示透明質(zhì)酸鈉與雌孕激素復(fù)合制劑聯(lián)合，可防止人工流產(chǎn)術(shù)患者LN、FN 異常升高，其原因可能為透明質(zhì)酸鈉可對(duì)巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞激活產(chǎn)生抑制作用，從而減少細(xì)胞炎癥導(dǎo)致的LN、FN 釋放；另一方面透明質(zhì)酸鈉可減輕宮腔內(nèi)損傷，從而避免間質(zhì)細(xì)胞代償性增生，纖維組織形成[16]。

本研究中，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較無(wú)明顯差異，兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示透明質(zhì)酸鈉聯(lián)合雌孕激素復(fù)合制劑具有較高安全性。本研究所用屈螺酮炔雌醇片屬新型單相短效雌孕激素復(fù)合制劑，不良反應(yīng)少，安全性好[17]。而透明質(zhì)酸鈉凝膠作為生物制劑，注入宮腔后在局部發(fā)揮作用，很少出現(xiàn)不良反應(yīng)。

綜上所述，透明質(zhì)酸聯(lián)合雌激素可有效預(yù)防人工流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連，能調(diào)節(jié)血清LN、FN 水平，有利于患者康復(fù)，且安全性好，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 宋芷霜， 郭華鋒， 郭寶芝， 等. 中重度宮腔粘連術(shù)前應(yīng)用雌激素預(yù)處理的臨床效果[J]. 中國(guó)婦幼保健，2020， 35（12）： 2171–2173.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì). 宮腔粘連臨床診療中國(guó)專家共識(shí)[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志， 2015， 50（12）： 881–887.

[3] 田玥， 任琛琛， 楊立， 等. 子宮結(jié)合帶異常對(duì)中、重度宮腔粘連預(yù)后的影響[J]. 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志， 2021，37（1）： 72–74.

[4] ZHAO S， QI W， ZHENG J， et al. Exosomes derivedfrom adipose mesenchymal stem cells restore functionalendometrium in a rat model of intrauterine adhesions[J].Reprod Sci， 2020， 27（6）： 1266–1275.

[5] LV H， WU B， SONG J， et al. Hydrogel， a noveltherapeutic and delivery strategy， in the treatment ofintrauterine adhesions[J]. J Mater Chem B， 2021， 9（33）：6536–6552.

[6] 彭雪， 洛若愚. 雌激素聯(lián)合克齡蒙及阿司匹林預(yù)防中重度宮腔粘連分離術(shù)后復(fù)發(fā)效果分析[J]. 中國(guó)計(jì)劃生育和婦產(chǎn)科， 2020， 12（11）： 82–84， 96.

[7] 曹蕾， 吳瓊尉， 董佳， 等. 雌激素受體在重度宮腔粘連子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)與雌激素治療預(yù)后的相關(guān)性分析[J]. 山西醫(yī)藥雜志， 2020， 49（12）： 1481–1484.

[8] 方淑英， 孫歡瑾， 張暉， 等. 自交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠預(yù)防中重度宮腔粘連分離術(shù)后再粘連[J]. 中國(guó)微創(chuàng)外科雜志， 2020， 26（6）： 494–497.

[9] 陳慶， 趙金燕， 張雪， 等. 雌、孕激素通過(guò)TGF-β 影響宮腔粘連的形成[J]. 山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2021， 52（7）：883–888.

[10] 張慧星， 徐大寶， 胡明月， 等. 宮腔鏡宮腔粘連分離術(shù)后子宮內(nèi)膜對(duì)不同劑量雌激素的反應(yīng)及其與生殖預(yù)后改善的關(guān)系[J]. 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志， 2022， 38（1）：48–52.

[11] 陶麗丹， 王少敏， 王雪英. 透明質(zhì)酸鈉凝膠聯(lián)合芬嗎通對(duì)高危人工流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連的預(yù)防作用及對(duì)血清IL-10 及IL-18 水平的影響[J]. 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2021， 20（1）： 66–70.

[12] 谷楠楠， 楊荷， 陳繼明， 等. 宮腔粘連電切術(shù)后不同干預(yù)方案的臨床效果觀察[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2021， 25（17）： 128–132.

[13] 王麗， 張莉莉， 張丹妮. 透明質(zhì)酸鈉凝膠聯(lián)用人工周期對(duì)中重度宮腔粘連術(shù)后的療效觀察[J]. 長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)， 2021， 37（6）： 1397–1399.

[14] 向英， 周忠明. 補(bǔ)腎活血法聯(lián)合芬嗎通治療流產(chǎn)后宮腔粘連療效及對(duì)血清FN、LN、VEGF 水平的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊， 2020， 38（12）： 191–195.

[15] 傅萍. 血清整合素β1、纖維粘連蛋白和層粘連蛋白在子宮內(nèi)膜異位癥中的臨床價(jià)值[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2022， 19（5）： 634–637.

[16] 曹香蕓， 任樂(lè)樂(lè)， 李倩. 稽留流產(chǎn)術(shù)后應(yīng)用透明質(zhì)酸鈉與戊酸雌二醇對(duì)宮腔粘連及子宮恢復(fù)效果[J]. 中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志， 2019， 27（11）： 1441–1444.

[17] 楊琴， 周朝霞. 防粘連液聯(lián)合屈螺酮炔雌醇片預(yù)防人工流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連的療效觀察[J]. 四川醫(yī)學(xué)， 2021，42（2）： 166–169.

（收稿日期：2022–08–22）

（修回日期：2023–01–12）