尼可地爾治療后冠心病三支病變病人心絞痛發(fā)作風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建

楊 慧,賀 欣

冠心病指因冠狀動脈粥樣硬化等多種因素導(dǎo)致冠狀動脈管腔狹窄、阻塞而引發(fā)心肌缺血、缺氧或壞死性心臟病,為臨床上常見的心血管疾病[1],其中,冠狀動脈三支病變病人占比達5%～15%,這一比例呈現(xiàn)逐年升高的趨勢[2]。對于冠狀動脈三支病變病人多采用介入治療或外科手術(shù)等方法進行血運重建,但是部分病人由于多次手術(shù)史、冠狀動脈鈣化、彌漫性病變、行血運重建不充分,術(shù)后易發(fā)生缺血再灌注損傷;或由于受到其他并發(fā)癥影響等原因需采取其他手段進行治療[3]?；蚣凹毎傺茉偕委?、透壁激光心肌血運重建治療等治療方案技術(shù)上不成熟,病人接受度不高,對于上述病人臨床上仍主要采取藥物保守治療的方案[4]。

目前,治療冠心病的常用藥物包括降壓藥、擴血管藥、抗血小板藥物、抗凝藥、降脂藥等,但經(jīng)過上述藥物治療,部分病人的心絞痛癥狀沒有得到緩解[5]。尼可地爾化學(xué)名稱為N-2-(羥基乙基)煙酰胺硝酸酯,是一類三磷酸腺苷(ATP)敏感的K+通道開放劑,同時具有類硝酸酯類作用[6]。研究及試驗證實,尼可地爾聯(lián)合冠心病的基礎(chǔ)藥物治療有利于減少病人心絞痛發(fā)作及心臟不良事件的發(fā)生[7]。本研究對接受聯(lián)合尼可地爾藥物治療的冠心病三支病變病人心絞痛發(fā)作的危險因素進行探討,并建立風(fēng)險預(yù)測模型。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2018年8月—2019年9月于錦州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管科就診的冠心病三支病變病人120例,年齡(57.94±7.63)歲。入選病人均知悉本研究并簽署知情同意書。納入標準:①經(jīng)心血管內(nèi)科確診為冠心病的病人,近1年內(nèi)或者入院后冠狀動脈造影提示冠狀動脈三支病變;②年齡30～75歲;③遠端血管循環(huán)較差而無法行外科搭橋手術(shù),或冠狀動脈病變符合血運重建適應(yīng)證但拒絕經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)或冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass graft,CABG)治療,經(jīng)與病人及家屬商議同意采取藥物保守治療;④就醫(yī)前1個月內(nèi)有心絞痛發(fā)作史,且胸痛持續(xù)時間<30 min,心肌酶水平無異常。心絞痛發(fā)作參考2007年中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會制定的不穩(wěn)定型心絞痛診斷標準。排除標準:①伴嚴重肝、腎功能不全與感染者;②對相關(guān)藥物過敏者;③有藥物源性血細胞減少病史者;④伴青光眼及糖尿病并應(yīng)用磺脲類藥物者;⑤伴惡性腫瘤、免疫與血液系統(tǒng)疾病者;⑥伴瓣膜性心臟病、肺源性心臟病者;⑦入組前3個月內(nèi)有外科手術(shù)史者。

1.2 治療方法 依據(jù)指南,所有病人接受個性化藥物治療,根據(jù)治療方案不同分為聯(lián)合組與對照組。對照組病人根據(jù)實際情況采用控制血壓、血糖、血脂及抗血小板凝集、擴張冠狀動脈、改善心肌代謝、利尿等基礎(chǔ)藥物治療。聯(lián)合組病人根據(jù)實際情況且兼顧病人意愿采用以上基礎(chǔ)藥物聯(lián)合尼可地爾進行治療。療程為3個月。

1.3 資料收集 收集納入病人入院后臨床資料,包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、心房顫動史、高脂血癥史、體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoproten-cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoproten-cholesterol,HDL-C)、血肌酐(creatinine,Cr)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、肌酸激酶(creatine kinase,CK)、左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)、超敏C-反應(yīng)蛋白(highsensitivity C-reactive protein,hs-CRP)和腦利鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)等。在療程結(jié)束后對病人進行隨訪,收集病人治療結(jié)束后的臨床資料,記錄病人是否出現(xiàn)心絞痛發(fā)作,根據(jù)病人是否出現(xiàn)心絞痛發(fā)作分為發(fā)病組和未發(fā)病組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用R 4.02和SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析,先對連續(xù)性變量行正態(tài)性檢驗,符合正態(tài)分布的定量資料組間比較采用t檢驗;定性資料采用χ2檢驗。將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入多因素Logistic回歸分析模型中,構(gòu)建預(yù)測心絞痛發(fā)作的風(fēng)險模型,利用區(qū)分度、校準度和有效性評估模型的預(yù)測能力。區(qū)分度用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線下面積(AUC)表示,校準度用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗,有效性采用臨床決策曲線(decision curve analysis,DCA)評價風(fēng)險模型,以上分析及驗證采用R 4.02軟件中的survival、rms和caret 程序包。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 共納入冠心病三支病變病人120例,其中,男64例,女56例。3個月療程結(jié)束后,隨訪結(jié)果顯示,34例病人出現(xiàn)心絞痛發(fā)作癥狀,86例病人暫無相關(guān)癥狀出現(xiàn)。

2.2 兩組臨床資料比較 將發(fā)病組和未發(fā)病組病人的一般資料進行單因素分析,結(jié)果顯示,發(fā)病組與未發(fā)病組年齡、糖尿病史、高脂血癥史、BMI、舒張壓、HDL-C、Cr、LVEF、hs-CRP比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.3 影響心絞痛發(fā)作的多因素Logistic回歸分析結(jié)果 以單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標作為自變量(否=0,是=1),以隨訪期間是否出現(xiàn)心絞痛發(fā)作作為因變量,進行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,年齡>55歲、有糖尿病史、有高脂血癥史、BMI≥28 kg/m2、舒張壓≥60 mmHg、HDL-C<0.6 mmol/L、Cr≥100 μmol/L、LVEF<40%、hs-CRP>2.2 mg/L為冠狀動脈三支病變病人心絞痛發(fā)作的獨立危險因素(P<0.05)。詳見表2。

表2 心絞痛發(fā)作的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.4 風(fēng)險預(yù)測模型構(gòu)建 采用多因素Logistic回歸分析篩選出的變量構(gòu)建預(yù)測模型,得到心絞痛發(fā)作風(fēng)險預(yù)測模型:Y=0.663×(年齡56～<64歲)+0.788 ×(年齡≥65歲)+0.725 ×(有糖尿病史)+0.501 ×(有高脂血癥史)+0.212 ×(BMI≥28 kg/m2)+0.155 ×(舒張壓≥60 mmHg)-0.851 ×(HDL-C≥0.6 mmol/L)+0.683 ×(Cr≥100 μmol/L)-0.428 ×(LVEF≥40%)+1.438 ×(hs-CRP>2.2 mg/L)。

2.5 風(fēng)險預(yù)測模型的區(qū)分度評價 通過ROC曲線的AUC對兩組模型進行區(qū)分度評價。構(gòu)建的風(fēng)險預(yù)測模型的ROC曲線的AUC為0.826,95%CI為(0.785,0.897),最佳閾值為0.294,特異度為0.718,靈敏度為0.949,準確度為0.932。詳見圖1。

圖1 構(gòu)建的Logistic風(fēng)險預(yù)測模型的ROC曲線

2.6 風(fēng)險預(yù)測模型的準確度評價 心絞痛發(fā)作風(fēng)險預(yù)測模型校準曲線見圖2,圖中灰色對角線為參考線,藍色曲線為擬合線,灰色陰影為95%CI。從本次構(gòu)建的心絞痛發(fā)作風(fēng)險模型看:當事件發(fā)生率在8%以下和60%以上時,模型高估發(fā)病風(fēng)險;發(fā)生率在8%～60%時,模型低估發(fā)病風(fēng)險;整體上看模型的準確度較好。

圖2 尼可地爾治療后冠心病三支病變病人心絞痛發(fā)作的Logistic風(fēng)險模型校準曲線

2.7 風(fēng)險預(yù)測模型的有效性評價 從臨床決策曲線來看,構(gòu)建的心絞痛發(fā)作風(fēng)險預(yù)測模型凈獲益值較高。詳見圖3。

圖3 尼可地爾治療后冠心病三支病變病人心絞痛發(fā)作風(fēng)險預(yù)測模型的臨床決策曲線

3 討 論

隨著城市化進程的加快,居民的生活條件得到極大改善,同時不健康的生活方式也導(dǎo)致冠心病在我國居民中發(fā)病率逐年升高,并呈現(xiàn)年輕化的趨勢。冠心病是由眾多危險因素逐漸積累并不斷損傷血管內(nèi)皮系統(tǒng),導(dǎo)致疾病發(fā)生的長期過程,其臨床終點為心絞痛發(fā)作和急性心肌梗死等[8],嚴重威脅居民的生命安全。心絞痛發(fā)作是由于冠狀動脈微血管循環(huán)障礙、冠狀動脈痙攣、冠狀動脈阻塞性病變或非阻塞性冠狀動脈病變引起的[9]。冠心病三支病變發(fā)病機制與單支和雙支病變有所區(qū)別,臨床上多采取手術(shù)治療。冠心病三支病變病人PCI和CABG治療后可能因為血管供血不足、血管遠端栓塞事件、側(cè)支血管閉塞或狹窄、無法解決冠狀動脈微血管病變等原因出現(xiàn)心絞痛發(fā)作,病人治療后多伴有心絞痛發(fā)作風(fēng)險。對于冠狀動脈嚴重鈣化、迂曲、成角以及血管病變嚴重的病人更適合藥物保守治療。尼可地爾對于心絞痛的防治具有雙重效用,其具有類硝酸酯作用,主要作用于靜脈系統(tǒng),擴張靜脈血管,降低心肌耗氧量,減輕心臟前負荷;同時可使冠狀動脈持續(xù)擴張,增加心肌供氧,減輕心臟后負荷[10],其還具有耐受性好的優(yōu)點,本研究選擇不適合行PCI和CABG治療的冠心病三支病變病人,根據(jù)病人情況采取基礎(chǔ)藥物聯(lián)合尼可地爾治療,在用藥觀察期內(nèi)對病人心絞痛發(fā)作情況構(gòu)建Logistic回歸風(fēng)險預(yù)測模型。

有效識別心絞痛發(fā)作的高危人群有利于疾病防治,與心絞痛發(fā)作有關(guān)的因素包括年齡、糖尿病史、血脂異常、肥胖、舒張壓等因素。隨著年齡增長,心血管疾病發(fā)生風(fēng)險急劇上升。李秋敏等[11]研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長,體內(nèi)血小板與淋巴細胞的比值升高,冠狀動脈疾病發(fā)生風(fēng)險明顯升高。糖尿病史是冠心病和心絞痛發(fā)作的主要危險因素之一,其可能的作用機制是病人體內(nèi)的高血糖狀態(tài)和胰島素抵抗,使體內(nèi)血小板發(fā)生聚集,降低藥物反應(yīng),加速病程[12];也有研究認為糖尿病與炎癥反應(yīng)相關(guān)[13],造成病人體內(nèi)細胞功能異常,加重動脈粥樣硬化。陳慧敏等[14]研究指出血脂異常是冠心病發(fā)作的獨立危險因素,降低血脂對于防止冠心病進一步發(fā)展起到了關(guān)鍵的作用。肥胖同樣是冠心病發(fā)生和發(fā)展的危險因素之一,能體現(xiàn)人體的代謝狀況,目前研究通過BMI、BMI與腰圍、BMI與腰圍/身高比定義肥胖,但沒有明確結(jié)果證明后者優(yōu)于前者[15],仍選擇以BMI指標來表示。舒張壓升高使得動脈壁承壓增加,致使內(nèi)皮細胞受損,LDL-C刺激平滑細胞增生,引起冠心病發(fā)展,根據(jù)臨床經(jīng)驗,舒張壓大幅下降,冠狀動脈供血減少導(dǎo)致心肌缺氧缺血,反而引起心血管事件發(fā)生率升高。魯茂俊[16]研究表明,舒張壓越低,冠心病發(fā)病率越高。有研究指出,冠心病發(fā)病年齡越大,病人體內(nèi)HDL-C的含量越低[17]。張京梅等[18]研究發(fā)現(xiàn),曲美他嗪聯(lián)合尼可地爾治療后心絞痛病人LVEF明顯升高,心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間均有明顯改善。已有研究報道,肌酐水平和冠心病病變程度呈正相關(guān)[19]。錢永安等[20]研究發(fā)現(xiàn),hs-CRP水平與動脈粥樣硬化病變程度呈正相關(guān),在冠心病三支病變病人中,hs-CRP水平明顯升高。本研究發(fā)現(xiàn),年齡>55歲、糖尿病史、高脂血癥史、BMI≥28 kg/m2、舒張壓≥60 mmHg、HDL-C<0.6 mmol/L、Cr≥100 μmol/L、LVEF<40%、hs-CRP>2.2 mg/L為心絞痛發(fā)作的獨立危險因素。本研究從區(qū)分度、準確度、有效性3個方面對預(yù)測模型進行了評估,本次構(gòu)建的預(yù)測模型能較為準確、有效地預(yù)測心絞痛發(fā)作風(fēng)險。

本研究存在的局限性,考慮到病人對于用藥指導(dǎo)的依從性以及病人實際身體狀況,本研究隨訪時間較短,后期研究可考慮擴大納入研究的樣本量,延長隨訪時間;病人心絞痛發(fā)作情況僅以是否發(fā)作作為模型因變量,可考慮從心絞痛發(fā)作次數(shù)及發(fā)作時間對其進行量化,進一步優(yōu)化模型。

綜上所述,本研究基于冠心病三支病變不適于行血運重建病人,在基礎(chǔ)藥物聯(lián)合尼可地爾治療期間,構(gòu)建的心絞痛發(fā)作風(fēng)險預(yù)測模型,可用于冠心病三支病變接受藥物治療病人心絞痛發(fā)作風(fēng)險評估。

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