血清GDF-11表達(dá)水平與擴(kuò)張型心肌病心力衰竭病人預(yù)后的關(guān)系

梁芳倩,柴海霞,張 放,邢 磊,孫 堯,于曉龍,夏俊芝,高靜媛

擴(kuò)張型心肌病是一種心室擴(kuò)大、心室收縮功能減退的心肌疾病,常出現(xiàn)心律失常、心力衰竭、栓塞等,主要與機(jī)體免疫功能降低及感染等導(dǎo)致血管和心肌損傷有關(guān),病死率高,預(yù)后較差[1-2]。心力衰竭是由心臟收縮及舒張功能障礙,回心血量無法有效排出心臟,使血液淤積,動脈血流灌注不足所致,是各種心血管疾病的終末階段,嚴(yán)重影響病人健康[3-4]。因此,及時了解心功能情況對預(yù)測不良心血管事件發(fā)生、改善病人預(yù)后具有積極意義。生長分化因子11(growth differentiation factor 11,GDF-11)為轉(zhuǎn)化生長因子β超家族成員之一,其水平與心血管重構(gòu)、神經(jīng)衰老等有關(guān),但血清GDF-11表達(dá)水平與擴(kuò)張型心肌病心力衰竭病人心功能損害程度關(guān)系的相關(guān)報(bào)道較少[5-6]。基于此,本研究擬通過檢測擴(kuò)張型心肌病心力衰竭病人血清GDF-11表達(dá)水平,分析其與心功能及預(yù)后的關(guān)系,進(jìn)而為提供臨床治療及預(yù)后評估提供指導(dǎo)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年3月—2021年3月我院收治的72例擴(kuò)張型心肌病心力衰竭病人作為研究對象,美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅱ級22例,Ⅲ級23例,Ⅳ級27例;并選取同期體檢無異常的60名健康者作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合2018《中國擴(kuò)張型心肌病診斷和治療指南》及美國心臟病醫(yī)學(xué)會心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡>18歲;③NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級;④無擴(kuò)張型心肌病、心臟瓣膜病等疾病史,首次發(fā)病;⑤臨床資料完整者;⑥病人知情且簽署知情同意書[7-9]。排除標(biāo)準(zhǔn):①其他原因?qū)е滦募〔?包括原發(fā)及繼發(fā)性高血壓、心臟瓣膜病、先天性心臟病、缺血性心臟病、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病等);②合并惡性腫瘤;③合并嚴(yán)重感染;④合并嚴(yán)重免疫疾病及肝腎功能不全者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 記錄研究對象年齡、性別、吸煙史、心率、收縮壓、舒張壓,入院后抽取空腹外周靜脈血約3 mL,使用德國全自動生化分析儀檢測白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血糖、超敏C反應(yīng)蛋白、三酰甘油、膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血清肌酐、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶、磷酸肌酸激酶、磷酸肌酸激酶同工酶、氨基末端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平。使用飛利浦 IE33心臟彩色超聲波儀檢測心臟的結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)(包括左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室短軸縮短率、左室射血分?jǐn)?shù)),由同一醫(yī)師測量3次取平均值。取空腹外周靜脈血3 mL,以3 000 r/min離心10 min,取上清液置于-80 ℃冰箱中保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、血清GDF-11表達(dá)水平。然后以電話、微信、門診復(fù)查等方式隨訪病人出院后6個月內(nèi)急性心力衰竭、惡性心律失常、心血管原因死亡、心臟移植等不良心血管事件發(fā)生情況,根據(jù)隨訪出院6個月后病人是否發(fā)生不良心血管事件將病人分為預(yù)后不良組(17例)和預(yù)后良好組(55例)。比較NYHA心功能分級Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級病人血清Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、GDF-11表達(dá)水平。比較預(yù)后不良組和預(yù)后良好組血清Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、GDF-11表達(dá)水平。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料及血清GDF-11表達(dá)水平比較 兩組性別、年齡、吸煙史、收縮壓、舒張壓、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血糖、三酰甘油、膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、磷酸肌酸激酶、磷酸肌酸激酶同工酶等指標(biāo)比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);觀察組心率、血紅蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白、NT-proBNP、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血肌酐、左心室舒張末期內(nèi)徑、Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、血清GDF-11表達(dá)水平明顯高于對照組,而乳酸脫氫酶、左心室短軸縮短率、左室射血分?jǐn)?shù)明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料及血清GDF-11表達(dá)水平比較

2.2 不同心功能分級病人血清Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、GDF-11表達(dá)水平比較 NYHA心功能分級Ⅳ級病人血清Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、GDF-11表達(dá)水平均明顯高于NYHA心功能分級Ⅱ級和Ⅲ級病人,組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 不同心功能分級病人血清Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、GDF-11表達(dá)水平比較(±s)

2.3 擴(kuò)張型心肌病心力衰竭病人預(yù)后影響因素與血清GDF-11表達(dá)水平的相關(guān)性 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示,血清GDF-11表達(dá)水平與NT-proBNP、血肌酐、Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、左心室舒張末期內(nèi)徑呈正相關(guān)(P<0.01),與左心室短軸縮短率、左室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)。詳見表3。

表3 擴(kuò)張型心肌病心力衰竭病人預(yù)后影響因素與血清GDF-11表達(dá)水平的相關(guān)性

2.4 不同預(yù)后病人血清Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、GDF-11表達(dá)水平比較 預(yù)后不良組血清Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、GDF-11表達(dá)水平明顯高于預(yù)后良好組(P<0.05)。詳見表4。

表4 不同預(yù)后病人血清Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、GDF-11表達(dá)水平比較(±s)

2.5 影響擴(kuò)張型心肌病心力衰竭病人預(yù)后的多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,NT-proBNP、血清GDF-11是擴(kuò)張型心肌病心力衰竭病人預(yù)后的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。詳見表5。

表5 影響擴(kuò)張型心肌病心力衰竭病人預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

2.6 血清GDF-11、NT-proBNP水平預(yù)測擴(kuò)張型心肌病心力衰竭病人預(yù)后的價值 血清GDF-11表達(dá)水平截?cái)嘀禐?14.28 ng/mL時,預(yù)測擴(kuò)張型心肌病心力衰竭病人預(yù)后的ROC曲線下面積(AUC)為0.67,敏感度和特異度分別為70.32%和68.45%;血清NT-proBNP預(yù)測擴(kuò)張型心肌病心力衰竭病人預(yù)后的AUC為0.63時,敏感度和特異度分別為69.24%和67.36%;血清GDF-11與NT-proBNP聯(lián)合檢測預(yù)測擴(kuò)張型心肌病心力衰竭病人預(yù)后的AUC為0.83時,敏感度和特異度分別為74.58%和69.32%。詳見圖1。

圖1 血清GDF-11、NT-proBNP水平預(yù)測擴(kuò)張型心肌病心力衰竭病人預(yù)后的ROC曲線

3 討 論

擴(kuò)張型心肌病心力衰竭因心肌功能受損導(dǎo)致不良心血管事件風(fēng)險增加,影響病人生命安全,預(yù)防或干預(yù)心血管事件發(fā)生對提高病人生命質(zhì)量具有重要意義[10]。心臟供血異常導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷,心肌充血肥大,組織器官受損[11-12]。血清GDF-11在心肌肥厚、心室重構(gòu)中發(fā)揮關(guān)鍵作用,其水平隨著心功能退化、衰老而升高,檢測擴(kuò)張型心肌病心力衰竭病人血清GDF-11水平可了解病人心功能損傷程度,進(jìn)而為評估心力衰竭嚴(yán)重程度提供可靠依據(jù),具有較好的臨床應(yīng)用價值。

本研究結(jié)果顯示,觀察組心率、血紅蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白、NT-proBNP、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血肌酐、左心室舒張末期內(nèi)徑、Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、血清GDF-11表達(dá)水平明顯高于對照組,而乳酸脫氫酶、左心室短軸縮短率、左室射血分?jǐn)?shù)明顯低于對照組(P<0.05)。NYHA心功能分級Ⅳ級病人血清Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、GDF-11表達(dá)水平均明顯高于NYHA心功能分級Ⅱ級和Ⅲ級病人(P<0.05),說明血清Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、GDF-11表達(dá)水平與心功能密切相關(guān),可作為評估心功能的重要指標(biāo)之一。Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示,血清GDF-11表達(dá)水平與NT-proBNP、血肌酐、Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、左心室舒張末期內(nèi)徑呈正相關(guān)(P<0.05),與左心室短軸縮短率、左心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。其原因可能為擴(kuò)張型心肌病心力衰竭病人因左心室功能減退,病人常伴心律失常,多表現(xiàn)為心動過速、左心室舒張末期內(nèi)徑增大、左心室短軸縮短率及左室射血分?jǐn)?shù)降低,心臟收縮、舒張功能異常,導(dǎo)致動脈血流灌注不足,心肌組織缺氧、缺血,引起心功能損害,病人血清NT-proBNP、血肌酐水平升高[13-14]。超敏C反應(yīng)蛋白是肝臟合成的一種敏感性蛋白,其表達(dá)水平與心肌損傷密切相關(guān),C反應(yīng)蛋白可通過與內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞作用,造成血管損傷、血管內(nèi)皮功能障礙,進(jìn)而導(dǎo)致冠狀動脈損傷,這與相關(guān)研究報(bào)道其水平與心血管事件發(fā)生風(fēng)險有相關(guān)關(guān)系[15-16]一致。Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白是組織結(jié)構(gòu)中的一種膠原蛋白,具有保持組織彈性、穩(wěn)定性、張力的作用,其水平升高可導(dǎo)致組織彈性下降,降低心肌功能,引起心肌肥厚,造成心肌細(xì)胞損傷,進(jìn)而導(dǎo)致心功能損害,其水平與心肌功能損傷程度成正比[17-18]。NT-proBNP是心臟負(fù)荷時所產(chǎn)生,可反映心肌功能和損害程度,其水平與心力衰竭嚴(yán)重程度密切相關(guān),是評價心力衰竭的重要生物標(biāo)志物,其水平升高表示心功能受損,與心功能損害程度成正比[19-20]。血清GDF-11水平隨心功能損害程度的增加而升高,其水平與心功能分級呈正相關(guān),提示GDF-11水平可作為評價心功能嚴(yán)重程度的重要參考指標(biāo)之一。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),預(yù)后不良組血清Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、GDF-11表達(dá)水平明顯高于預(yù)后良好組,說明血清Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、GDF-11表達(dá)水平與擴(kuò)張型心肌病心力衰竭病人預(yù)后有關(guān)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,NT-proBNP、血清GDF-11是擴(kuò)張型心肌病心力衰竭病人預(yù)后的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。ROC曲線分析結(jié)果顯示,血清GDF-11聯(lián)合NT-proBNP對擴(kuò)張型心肌病心力衰竭病人預(yù)后具有較好預(yù)測價值。其原因可能為GDF-11是一種分泌性蛋白,在抑制心臟、骨骼肌等器官老化中具有重要作用,其水平隨年齡的增長而逐漸降低[21-22]。GDF-11降低可改善肌肉結(jié)構(gòu)和功能,心肌細(xì)胞體積縮小,心臟舒張相關(guān)的肌漿/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶轉(zhuǎn)錄水平升高,可提高肌肉強(qiáng)度、耐力等[23-24],并可改善血管功能,增加腦血流,促進(jìn)腦新生血管生成和神經(jīng)元生長。推測血清GDF-11可作為擴(kuò)張型心肌病心力衰竭治療的新方向,逆轉(zhuǎn)心肌肥厚,提高肌肉修復(fù)作用,促進(jìn)心功能恢復(fù)[25-26]。但由于本研究樣本量較少,血清GDF-11與結(jié)直腸癌、骨質(zhì)疏松、阿爾茨海默病等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān),其分子機(jī)制較復(fù)雜,因此,還需擴(kuò)大樣本量,深入探究GDF-11水平在不良心血管事件發(fā)生中的作用機(jī)制,進(jìn)而為預(yù)防擴(kuò)張型心肌病心力衰竭病人不良心血管事件發(fā)生提供理論依據(jù)[27-28]。

綜上所述,血清GDF-11是擴(kuò)張型心肌病心力衰竭病人預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素,其水平異常升高會增加不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險,進(jìn)而影響病人預(yù)后?？赏ㄟ^檢測GDF-11和NT-proBNP表達(dá)水平為擴(kuò)張型心肌病心力衰竭病人臨床治療及預(yù)后提供指導(dǎo)。

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