中藥通過調(diào)節(jié)腦-腸軸改善急性腦卒中后認知功能障礙的研究進展

韓得明,迪麗努爾·吐送托合提,黃志龍,劉 勇

腦卒中后認知功能障礙(PSCI)是指腦卒中后6個月內(nèi)出現(xiàn)達到認知功能障礙診斷標準的一系列綜合征,具有認知損害呈斑片狀、病程波動性等特點。給病人的健康、心理、生活與工作均帶來巨大的影響,其發(fā)病機制目前尚不明確,且無有效的治療方案。近期研究表明,PSCI的發(fā)生、發(fā)展和轉歸與多腸道功能紊亂及菌群失調(diào)相關,并提出一種大腦與腸道間的雙向反饋的信號通信軸,即腦-腸軸。其緊密連接著大腦和腸道,從中發(fā)揮著傳遞信號及調(diào)節(jié)靶器官的作用。中醫(yī)學認為中藥具有多環(huán)節(jié)、多靶點的作用特點,可通過腸道菌群、自主神經(jīng)、免疫系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸(HAP軸)及腦腸肽等通路作用于腦-腸軸,從而改善PSCI預后。本研究以中藥調(diào)控腦-腸軸的作用為切入點(見圖1),總結中藥通過調(diào)控腦-腸軸治療 PSCI的作用機制,以期為PSCI的臨床治療提供新思路。

圖1 腦-腸軸通路間的關系

1 腦-腸軸對PSCI的影響

1.1 PSCI與腸道菌群 在腦-腸方面,PSCI可以引起腸道微生物群的紊亂和生態(tài)失調(diào)。徐曉松等[1]通過深度測序技術對10名健康者以及10例PSCI病人糞便樣本進行菌群結構測序,發(fā)現(xiàn)試驗組人群腸道的擬桿菌屬、嗜膽菌、產(chǎn)丁酸菌較健康人顯著增高,而柯林斯菌屬、糞球菌屬等較健康人顯著降低。PSCI可誘發(fā)腸道菌群生態(tài)失調(diào),包括通過自主神經(jīng)活動和黏膜蛋白生成改變,導致胃小球菌科水平降低,增加嗜粘菌狀芽孢桿菌種類和豐度[2-3]。這些研究說明PSCI可以使不同種類細菌的豐度發(fā)生改變。然而某些細菌變化在不同的研究中還是有所差異的,如在急性缺血性腦卒中病人產(chǎn)生短鏈脂肪酸(SCFA)的細菌或糞便SCFA水平降低[4],而另一項研究顯示SCFA產(chǎn)生卻是增加的[5]。這些差異可能是由于研究參與者的差異所致,如年齡和腦卒中的嚴重程度等。從腸-腦方面,研究表明腸道微生物群紊亂是構成PSCI的主要危險因素之一。Xia等[6]在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)腸道微生物群指數(shù)較高的病人腸桿菌科和副桿菌豐度增加,梭狀芽孢桿菌科和拉赫諾螺旋體的豐度降低,而腸桿菌科的富集和梭狀芽孢桿菌科及拉氏螺旋體的降低可能與腦卒中后炎癥反應和感染的升高有關,表明了病人腸道不同菌群的上調(diào)/下調(diào)對PSCI的預后有著不同的影響,也可能為PSCI的治療提供新的干預靶點。

1.2 PSCI與自主神經(jīng) 乙酰膽堿是副交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)腸道的主要媒介,同時也是調(diào)節(jié)胃腸的主要神經(jīng)遞質(zhì)。因此,當乙酰膽堿活性和代謝紊亂時,會顯著影響腸道的運動和分泌的功能。在腦-腸方面,腦卒中后膽堿能信號的減少會刺激促炎免疫反應,這些炎性細胞會不斷釋放炎性因子、損傷蛋白、神經(jīng)毒素等一系列病理蛋白,導致神經(jīng)元死亡及細胞信號傳導喪失,最終導致PSCI[7]。研究表明,膽堿能系統(tǒng)受損時乙?；潭认陆悼蓪е履X內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡,刺激迷走神經(jīng)釋放乙酰膽堿可減輕腦卒中小鼠腦炎癥反應從而改善認知功能,同時阻斷交感神經(jīng)興奮性也可達到此效果[8-10]。這些研究表明阻斷交感神經(jīng)興奮性和增強副交感神經(jīng)活性均可減輕PSCI,為治療PSCI提供了新靶點。從腸-腦方面,自主神經(jīng)通路受損時,胃腸排空延遲,導致腹脹及便秘,但是當便秘持續(xù)存在時,由于腸內(nèi)容物停留過久,一些腸源性內(nèi)毒素被大量吸收進入血液循環(huán)中,加劇腦神經(jīng)細胞損害,導致認知功能障礙進一步加強[11]?？梢娮灾魃窠?jīng)與PSCI的影響是相互的。

1.3 PSCI與免疫系統(tǒng) 免疫通路在PSCI中起著至關重要的作用,小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞是人體非常重要的兩種免疫細胞,可通過整合相鄰神經(jīng)膠質(zhì)細胞以及免疫細胞的信息,調(diào)節(jié)突觸形成和神經(jīng)細胞的興奮性,從而調(diào)節(jié)腦血流和營養(yǎng)代謝。在腦-腸方向,PSCI后膠質(zhì)細胞會釋放炎性因子通過血液循環(huán)到胃腸道,激活胃腸道細胞特定受體,激活后的受體使胃腸道發(fā)生了特異性免疫反應,進而造成腸道內(nèi)環(huán)境紊亂和腸黏膜屏障破壞[12]。有研究發(fā)現(xiàn)腦損傷大鼠會通過激活小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞使腸道內(nèi)分泌腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素(IL)-β和IL-6等促炎因子,這些具有神經(jīng)毒性的促炎細胞因子破壞血腦屏障,使血腦屏障滲透性增加,淋巴細胞進入中樞誘發(fā)自身免疫反應,可進一步加重PSCI及腦卒中后并發(fā)癥的發(fā)生[13]。在腸-腦方面,調(diào)節(jié)胃腸道免疫功能的穩(wěn)態(tài)有助于保護腦損傷后的神經(jīng)功能缺損,從而減少PSCI的發(fā)生率。胃腸道損傷后,腸道的平滑肌細胞和上皮細胞分泌IL-β、IL-6和TNF等炎性因子會反作用于免疫系統(tǒng),上行至大腦誘發(fā)腦組織的炎癥反應,進而造成神經(jīng)細胞損傷,加重認知功能障礙[13]。

1.4 PSCI與HAP軸 在PSCI的發(fā)展中由HAP軸介導的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)同樣也起著主要作用,HAP軸代表了神經(jīng)系統(tǒng)和體液系統(tǒng)的一個中轉站,對于機體成功地適應環(huán)境起著至關重要的作用。在腦-腸方向,Lauffer 等[14]發(fā)現(xiàn)腦損傷可以激活HAP途徑,促進腎上腺分泌糖皮質(zhì)激素,而長時間的應激反應又可以導致內(nèi)分泌功能紊亂,腸道功能失調(diào),且在使用尿游離皮質(zhì)醇水平和同位素稀釋方法后,得到腦卒中病人的皮質(zhì)醇產(chǎn)生率增加?？梢奝SCI后大腦在對胃腸的正向調(diào)節(jié)過程中HAP軸起著重要作用。在腸-腦方面,最新的研究數(shù)據(jù)表明腦卒中預后不良的主要原因是腦卒中后HAP軸分泌紊亂,血漿皮質(zhì)醇水平與應激程度成正比,且與腦卒中嚴重程度相關,皮質(zhì)醇水平高的腦卒中病人預后不良,這可能是由于高皮質(zhì)醇會加劇海馬體缺血性神經(jīng)元損傷,導致腦卒中病人認知功能障礙;同時在動物實驗中還發(fā)現(xiàn)炎癥性腸病小鼠體內(nèi)皮質(zhì)醇水平降低,可通過負反饋機制增強HAP軸的應激反應提高皮質(zhì)醇濃度達到同樣效果[15-16]。

1.5 PSCI與腦腸肽 腦腸肽是在腦調(diào)節(jié)胃腸活動中起著重要作用的一種神經(jīng)肽,在腸腦軸中起著重要的調(diào)節(jié)作用, 包括神經(jīng)肽Y(NPY)、膽囊收縮素(CCK)和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)等。在腦-腸方面,急性腦卒中病人腦腸肽分泌增多,使得胃腸運動受到抑制,胃酸存儲時間過長,加強了胃酸對腸壁的消化作用,從而減弱了腸黏膜防御能力,加速了十二指腸潰瘍等胃腸疾病的形成[17]。CCK是一種常見的腦腸肽,存在于胃腸道黏膜細胞中。臨床研究發(fā)現(xiàn)PSCI病人血漿中CCK濃度在急性發(fā)作期明顯升高,而在恢復期明顯下降,但仍高于正常人[11]。這說明在PSCI時大腦對胃腸的調(diào)節(jié)與腦腸肽CCK緊密相關。在腸-腦方面,孫明良等[18]經(jīng)鼻飼給予腦卒中病人腸內(nèi)營養(yǎng)可提高血漿腦腸肽GLP-1水平,而GLP-1是一種免疫調(diào)節(jié)劑,可通過調(diào)節(jié)免疫改善腦細胞炎癥,進而限制受損組織的進一步擴大,降低認知功能障礙的發(fā)生。此外,NPY作為一種重要的腦腸肽在腦-腸軸的不同水平均有表達,研究表明NPY與PSCI有密切聯(lián)系,在急性腦卒中后腸道中NPY水平分布越廣泛降低PSCI風險程度的概率也就越大,其主要機制可能是通過預防由外周腸道免疫攻擊所引起的急性腦卒中炎癥反應,從而改善認知和行為障礙,減輕PSCI程度[19-20]。

2 中藥調(diào)控腦-腸軸治療PSCI的機制

2.1 通過上調(diào)/下調(diào)控腸道菌群治療PSCI 研究表明,腸道菌群可以增加中藥的生物活性,大多數(shù)中藥都是大分子物質(zhì),很難直接進入血液中,須在腸道菌群的作用下分解成小分子物質(zhì)后更容易被吸收[21]。大量研究發(fā)現(xiàn),中藥可通過上調(diào)/下調(diào)控腸道菌群治療PSCI。有研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷可明顯減弱炎性細胞因子,如IL-1α、IL-1β、IL-6、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)和巨噬細胞克隆刺激因子(GM-CSF),其主要作用機制是降低了炎性因子表達水平,進一步恢復了失調(diào)的菌群結構[22]。中藥湯劑也可通過上調(diào)或下調(diào)腸道細菌結構形成腸道屏障,從而減輕腦卒中后腸道菌群失衡所引起的炎癥。研究發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯和補陽還五湯等能上調(diào)腸道中的有益菌群乳酸桿菌以及雙歧桿菌數(shù)量,下調(diào)腸道內(nèi)變形桿菌門的數(shù)量,從而降低腸道革蘭陰性菌表達的脂多糖水平,減輕炎癥反應,對于促進PSCI起著關鍵作用[23-24]。中成藥復方還少丹也可平衡腦卒中病人腸道內(nèi)微生物改善PSCI。在干預PSCI病人腸道菌群豐度變化的實驗中,觀察組經(jīng)治療后變形菌門、嗜血桿菌屬豐度明顯減少,擬桿菌門及梭狀芽孢桿菌屬豐度增加,表明復方還少丹在一定程度上可以改善PSCI病人腸道微生物的平衡[25]。以上研究表明中藥通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療PSCI是多樣的,既可以是單藥,也可是湯劑和中成藥。

2.2 通過激活自主神經(jīng)治療PSCI 自主神經(jīng)主要由交感和副交感神經(jīng)兩大系統(tǒng)組成。而中藥治療腦卒中主要是通過作用于乙酰膽堿這一神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用。這就意味著凡是可能影響到乙酰膽堿合成、貯存以及釋放的相關因素,均可以影響到學習、記憶和認識等功能,而腦卒中后乙酰膽堿的合成不足可進一步加劇腦代謝功能障礙,加重PSCI。研究表明石菖蒲、淫羊藿苷和刺五加皂苷等通過提高中樞膽堿能神經(jīng)通路中乙酰膽堿水平,抑制乙酰膽堿酯酶的活性,加強海馬膽堿能的神經(jīng)系統(tǒng)作用,維持膽堿能神經(jīng)元的可塑性,從而改善腦卒中后學習和記憶功能,進而改善小鼠PSCI[26-28]?？梢姴徽撝兴幨峭ㄟ^自主神經(jīng)直接增加乙酰膽堿還是抑制乙酰膽堿酯酶間接增加乙酰膽堿均可作為治療PSCI的靶點。

2.3 通過抑制免疫治療PSCI 中藥通過免疫系統(tǒng)改善腦卒中后腦損傷主要是通過抑制小膠質(zhì)細胞從而產(chǎn)生強大的抗炎作用,改善PSCI。在急性腦損傷時三七總皂苷和紅景天苷均可增強小膠質(zhì)細胞的吞噬作用并能抑制一氧化氮合酶及各種促炎因子、單核細胞等表達脂多糖來抑制小膠質(zhì)細胞活化,從而顯示出其抗炎、神經(jīng)保護的作用,進一步減弱了神經(jīng)元細胞的凋亡,這為PSCI的治療提供了基礎[29-30]。此外,中藥的聯(lián)合用藥也可通過抑制膠質(zhì)細胞分泌的炎性因子達到治療目的。急性腦卒中后活化的小膠質(zhì)細胞會大量分泌IL-1β、IL-6 和TNF等促炎因子[31],Gu等[32]將川芎與赤芍聯(lián)合用于急性腦卒中大鼠,發(fā)現(xiàn)大鼠腦組織中的炎性因子水平降低,還觀察到大鼠抗細胞凋亡活性能力顯著增加?？梢娭兴幙赏ㄟ^抑制膠質(zhì)細胞從而產(chǎn)生強大的抗炎作用,延緩PSCI進展。

2.4 通過抑制HAP軸治療PSCI PSCI后以HAP軸為中心應激變化是腦卒中病理變化的重要環(huán)節(jié),正是這種應激反應給人體內(nèi)環(huán)境帶來一系列血流動力學變化,從而導致大腦氧耗增加,分解代謝加快,這進一步加劇了腦缺血的狀態(tài),嚴重影響了PSCI預后。研究表明諸多中藥可以抑制這種應激反應,改善PSCI。黃芪多糖可以降低IL-1β、IL-17及TNF的基因表達水平,抑制HAP軸,從而降低體內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平,進一步調(diào)控免疫反應,調(diào)節(jié)炎癥相關基因的表達,改善缺血性腦卒中小鼠的神經(jīng)功能和空間記憶潛力[33-34]。白藜蘆醇可能在調(diào)節(jié)大腦HAP軸的功能及生物合成神經(jīng)類固醇方面發(fā)揮著重要作用,其抗PSCI樣作用可能是通過降低皮質(zhì)醇激素來實現(xiàn)的[35],但這一機制需要進一步實驗來闡明其確切分子機制,從而更好地了解其神經(jīng)病理學變化。中藥湯劑柴胡加龍骨牡蠣湯可通過調(diào)節(jié)體內(nèi)促腎上腺皮質(zhì)激素,進而降低血漿內(nèi)皮質(zhì)酮的濃度,增加海馬區(qū)皮質(zhì)醇激素受體數(shù)量,從而調(diào)節(jié)腦內(nèi)氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)的平衡,達到改善PSCI的作用[36]。

2.5 通過平衡腦腸肽治療PSCI 腦腸肽是胃腸和神經(jīng)系統(tǒng)雙重分布小分子多肽類物質(zhì)的統(tǒng)稱,CCK是人體內(nèi)含量最豐富的腦鈉肽,參與調(diào)控了胃腸的感覺、運動及分泌的功能,是目前研究中藥防治PSCI作用機制的熱點。疏肝健脾活血方能夠調(diào)節(jié)大鼠體內(nèi)腦腸肽的表達,使大鼠分泌CCK抑制腦缺血細胞模型神經(jīng)元的凋亡,從而減輕神經(jīng)細胞損傷的程度,發(fā)揮神經(jīng)保護作用,改善PSCI[37-38]。有實驗表明,通過向大鼠大腦中動脈閉塞模型胃內(nèi)注射β-細辛隆和丹皮酚治療腦卒中,可引起胃腸內(nèi)CCK濃度上調(diào),CCK通過阻斷核因子-κB(NF-κB)的激活和IL-1β的產(chǎn)生來抑制炎性因子的產(chǎn)生,從而很大程度減輕模型組腦組織的損傷[39]?？梢姴还苁鞘韪谓∑⒒钛竭€是β-細辛隆和丹皮酚均是通過使胃腸內(nèi)CCK濃度上調(diào)抑制炎癥,從而減輕腦損傷。也有研究表明,中藥還可增加NPY的釋放抑制HAP軸,如滋陰瀉火湯通過減少去甲腎上腺素(NE)的釋放,增加NPY的合成和釋放,從而抑制下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)神經(jīng)元的活性[40]。NE釋放的減少能降低腦卒中后病人腦內(nèi)應激反應,并使顱內(nèi)壓及腦血流降低,這為進一步改善PSCI提供了依據(jù)。遺憾的是迄為止該研究只停留在動物實驗上,希望未來對于這方面的臨床研究能夠更進一步。

腦-腸軸可通過腸道菌群、自主神經(jīng)、免疫系統(tǒng)、HAP軸及腦腸肽5個通路影響PSCI,這為中藥治療PSCI提供了新的靶點及思路,其治療機制可能是通過上調(diào)腸道有益菌及下調(diào)腸道機會致病菌群、激活自主神經(jīng)系統(tǒng)促進乙酰膽堿等諸多有利于PSCI預后的神經(jīng)遞質(zhì)釋放、抑制免疫系統(tǒng)減少小膠質(zhì)細胞的釋放、減少HAP軸的高應激、平衡神經(jīng)肽等實現(xiàn)的。詳見表1。

表1 抗PSCI的中藥及其作用通路

3 小結與展望

PSCI的中藥治療為臨床提供了一種副作用小、價格便宜、安全性高的可選治療方案。中藥治療PSCI的研究多通過藥理學、分子生物學及蛋白組學等技術分析,雖取得了一定的進展,但是無法實現(xiàn)在活體動物內(nèi)進行研究,不能對神經(jīng)細胞進行實時動態(tài)的調(diào)控,不能精確、直觀地揭示中醫(yī)藥信號在中樞的傳遞過程。希望將來能夠通過光遺傳和化學遺傳學技術,觀察中藥干預在活體動物內(nèi)對細胞信號的調(diào)控,明確中藥的多環(huán)節(jié)、多靶點、低閾下刺激的作用機制,從而推動中醫(yī)藥腦科學研究的進一步發(fā)展。

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