基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥治療腦小血管病用藥規(guī)律研究

牟 雷,龔勝蘭,馬華萍,吳 彬,李紅培,范雅雯,韓振蘊(yùn)

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是一種嚴(yán)重危害健康的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,25%的腦卒中及45%的癡呆是由腦小血管病引起的。我國小動脈閉塞所致的腦小血管病約占缺血性腦卒中病因的30%[1],主要臨床表現(xiàn)為有/無癥狀性腦卒中(深部小梗死、腦出血)以及認(rèn)知、運(yùn)動、情感和二便障礙等癥狀。目前,西醫(yī)對腦小血管病的發(fā)病機(jī)制尚不明確,認(rèn)為與慢性缺血、內(nèi)皮損傷、微循環(huán)障礙以及炎癥反應(yīng)有關(guān)[2],對腦小血管病也無特異性治療措施。

中醫(yī)典籍中并無腦小血管病病名的記載,根據(jù)該病的臨床癥狀和特點(diǎn)可將其歸于“眩暈”“中風(fēng)”及“癡呆”等病范疇,本病為虛實(shí)夾雜,虛為髓海失養(yǎng)和氣血津液不足,實(shí)則風(fēng)、痰、瘀犯清竅,病位在腦竅,涉及心、腎、肝、脾等臟。目前,關(guān)于中醫(yī)藥治療腦小血管病的研究逐年增多,中醫(yī)辨證治療此病具有療效明顯、安全性高、副作用少等優(yōu)勢[3-4],但對其治療腦小血管病的方藥特點(diǎn)研究較少。數(shù)據(jù)挖掘可通過算法從大量數(shù)據(jù)中搜索出其潛在的聯(lián)系,探索中醫(yī)藥治療的本質(zhì)規(guī)律[5]。故本研究應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),可以對中醫(yī)藥治療腦小血管病的方劑進(jìn)行分析及總結(jié),剖析其用藥規(guī)律,為中醫(yī)臨床治療此病提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 以中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方(WanFang)、維普(VIP)為數(shù)據(jù)來源進(jìn)行檢索,參考相關(guān)文獻(xiàn)檢索策略[4],以“腦小血管病OR腦小血管疾病OR腦小血管病變OR腦微小血管病變”AND“中醫(yī)OR中西醫(yī)OR中藥OR中成藥OR中草藥OR中醫(yī)藥”為主題詞或關(guān)鍵詞檢索臨床研究文獻(xiàn),包括期刊論文、學(xué)位論文等,檢索建庫至2022年3月20日發(fā)表的中文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療腦小血管病的臨床研究文獻(xiàn);②中醫(yī)藥治療腦小血管病的專家經(jīng)驗(yàn)介紹、醫(yī)案;③中藥劑型包括湯劑、丸劑、散劑、丹劑、膏劑;④方劑有詳細(xì)的藥物組成、主治、劑量。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①臨床診斷、治療效果不明確的文獻(xiàn);②基礎(chǔ)研究、理論探討、綜述等;③單味中藥、中藥注射劑等;④相同復(fù)方發(fā)表的多篇文獻(xiàn),僅保留1篇。

1.3 文獻(xiàn)篩選 由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選,通過閱讀文獻(xiàn)題目、摘要,按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)初步篩選文獻(xiàn),排除不相關(guān)的文獻(xiàn);若不能確定,則通過閱讀全文排除,若意見不一致,則請第3名研究者評判。

1.4 數(shù)據(jù)處理 藥物名稱依據(jù)2020版《中華人民共和國藥典》[6]和《中華本草》[7]記載的中藥進(jìn)行規(guī)范化處理,如“山萸肉”統(tǒng)一為“山茱萸”,“益智仁”統(tǒng)一為“益智”,“全蟲”統(tǒng)一為“全蝎”等。將藥物名稱規(guī)范處理后的處方錄入Excel 2019軟件中,建立數(shù)據(jù)庫,為保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性,由兩名研究者分別進(jìn)行數(shù)據(jù)的錄入,并由第3方進(jìn)行檢查核對。

1.5 數(shù)據(jù)分析 利用Excel 2019對納入藥物性味歸經(jīng)、功效分類等進(jìn)行頻數(shù)分析;使用IBM SPSS Modeler 18.0的Apriori算法對高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析;應(yīng)用SPSS Statistics 26.0對高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類,選用Pearson相關(guān)系數(shù),總結(jié)治療腦小血管病的組方用藥規(guī)律。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)的基本情況 檢索到中醫(yī)藥治療腦小血管病的文獻(xiàn)765篇,將文獻(xiàn)導(dǎo)入Note Express軟件進(jìn)行篩選,去除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余140篇,最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)59篇,剔除重復(fù)用方后共獲得56首方。

2.2 用藥頻次分析 共涉及128味中藥,用藥總頻次531次。按照藥物使用頻次從高到低排序,使用頻次≥10次的藥物有16味,分別是川芎27次,地龍21次,黃芪20次,當(dāng)歸19次,石菖蒲17次,丹參16次,熟地黃15次,益智14次,赤芍13次,遠(yuǎn)志13次,山茱萸12次,紅花12次,全蝎11次,天麻11次,甘草11次,茯苓10次。詳見圖1。

圖1 用藥頻次分布

2.3 中藥四氣、五味頻次 對納入方劑中所使用藥物的四氣、五味進(jìn)行歸納統(tǒng)計(jì)。藥性總頻次531次,包括溫、平、寒、涼、熱。其中,溫性藥物最多,使用頻次為247次,占總頻次的46.52%;寒性藥物使用次之,使用頻次為138次,占總頻次的25.99%;平性藥物使用頻次為126次,占總頻次的23.73%;涼性藥物使用16次,占總頻次的3.01%;熱性藥物使用1次,占總頻次的0.19%。詳見圖2。藥味總頻次828次,包括辛味、苦味、甘味、酸味、澀味、咸味、淡味。其中,甘味藥物最多,使用頻次250次,占總頻次的30.19%;辛味藥次之,使用頻次223次,占總頻次的26.93%;苦味藥218次,占總頻次的26.33%;咸味藥60次,占總頻次的7.25%;酸味藥36次,占總頻次的4.35%;澀味藥22次,占總頻次的2.66%;淡味藥19次,占總頻次的2.29%。詳見圖3。

圖2 中藥四氣頻次分布圖

圖3 中藥五味頻次分布圖

2.4 中藥臟腑歸經(jīng)頻次 藥物歸經(jīng)總頻次1 300次。其中,歸肝經(jīng)的藥物最多,使用頻次為327次,占總頻次的25.15%;歸脾經(jīng)的藥物次之,使用頻次為196次,占總頻次的15.08%;歸心經(jīng)、腎經(jīng)的藥物各使用181次,各占總頻次的13.92%;歸肺經(jīng)的藥物使用158次,占總頻次的12.15%;歸胃經(jīng)的藥物使用96次,占總頻次的7.38%;歸膽經(jīng)、大腸經(jīng)、心包經(jīng)、膀胱經(jīng)、三焦經(jīng)、小腸經(jīng)的藥物共使用161次,占總頻次的12.38%。詳見圖4。

圖4 中藥臟腑歸經(jīng)頻次分布圖

2.5 中藥功效頻次 以《中國藥典》及《中藥學(xué)》為依據(jù),對128味中藥進(jìn)行藥物功效分類,使用頻次最高的是補(bǔ)虛藥,共158次(29.76%),其次為活血化瘀藥101次(19.02%),平肝息風(fēng)藥61次(11.49%),清熱藥36次(6.78%),開竅藥24次(4.52%)。詳見圖5。

圖5 中藥功效頻次分布圖

2.6 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 本研究設(shè)置最小支持度≥20%,最小置信度≥50%,提升度>1,關(guān)聯(lián)規(guī)則表示為“前項(xiàng)→后項(xiàng)”,按支持度、置信度、提升度的關(guān)鍵詞順序?qū)Y(jié)果進(jìn)行降序排序。提取出中藥藥對關(guān)聯(lián)規(guī)律20條以及3味中藥藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則13條,支持度最高的規(guī)則分別為“川芎→黃芪”和“黃芪+地龍→川芎”,提示核心藥物組合以益氣活血通絡(luò)為主。詳見表1、表2。運(yùn)用SPSS Modeler 18.0軟件提供的“網(wǎng)絡(luò)圖”功能繪制中藥整體關(guān)聯(lián)規(guī)則可視化網(wǎng)絡(luò)圖,通過粗線、細(xì)線和虛線標(biāo)示藥物之間鏈接的強(qiáng)弱程度,其中,線段越粗表示關(guān)系越密切,即兩種中藥聯(lián)用的可能性越大,通過對支持度的不斷提升,可更加清晰地展現(xiàn)常用藥物之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)弱度。詳見圖6。

表1 中醫(yī)藥治療腦小血管病的二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則

表2 中醫(yī)藥治療腦小血管病的三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖6 中醫(yī)藥治療腦小血管病的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

2.7 高頻藥物聚類分析 將頻次排名前33位(頻次≥5次)的中藥數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS 26.0中,采用Pearson相關(guān)系數(shù)和組間連接的方法進(jìn)行分析?？蓪⑺幬锎笾路譃?類。C1:紅花、桃仁、赤芍、水蛭、當(dāng)歸;C2:黃精、枸杞子、三七、川芎、黃芪、葛根;C3:全蝎、蜈蚣、僵蠶;C4:天麻、桑寄生、牛膝、何首烏;C5:熟地黃、山藥、山茱萸、茯苓;C6:甘草、陳皮、丹參、郁金、膽南星;C7:益智、遠(yuǎn)志、石菖蒲、地龍、肉蓯蓉、黨參。詳見圖7。

圖7 中醫(yī)藥治療腦小血管病的聚類分析樹狀圖

3 討 論

《靈樞》言:“髓海不足,則腦轉(zhuǎn)耳鳴,脛酸眩冒,目無所見,懈怠安臥……若腎精虧虛,無以化髓充腦,則腦轉(zhuǎn)耳鳴、善忘遲滯、呆鈍愚笨”?！秱摗酚涊d:“其人善忘者,必有蓄血”?！堆C論》記載:“血積既久,亦能化為痰水”。由此可以看出腦小血管病的病因病機(jī)為脾腎氣虛,痰瘀阻絡(luò)[8],致使腦髓失養(yǎng),腦絡(luò)血澀不暢,治法以補(bǔ)腎健脾、活血化痰通絡(luò)為主[9]。

本研究共納入59篇文獻(xiàn),收集 56首處方,涉及中藥128味,用藥頻次在10次及以上的藥物共有16味,功效以補(bǔ)虛、活血通絡(luò)為主,符合本病多發(fā)于中老年人元?dú)馑p、五臟不榮、髓?？仗?、腦絡(luò)不暢的特點(diǎn)。藥物使用頻次排前5位的為川芎、地龍、黃芪、當(dāng)歸、石菖蒲,其中,川芎使用頻率最高,達(dá)27次。《本草匯言》云:川芎乃“中開郁結(jié),血中氣藥”,現(xiàn)代藥理研究顯示,川芎具有抗氧化、抗炎、改善微循環(huán)、改善認(rèn)知功能障礙的作用[10-11]。當(dāng)歸補(bǔ)血活血,與黃芪配伍為當(dāng)歸補(bǔ)血湯,益氣補(bǔ)血,能通過提高抗氧化酶活性和促進(jìn)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,改善大鼠學(xué)習(xí)記憶能力從而治療血管性癡呆[12];與川芎相配為芎歸湯,理氣活血、化痰止痛,能保護(hù)血管內(nèi)皮功能,緩解腦缺血后大鼠行為障礙,促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[13]。石菖蒲芳香開竅、醒腦益智,研究表明,其能減輕腦梗死大鼠認(rèn)知功能障礙,抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡,從而保護(hù)腦組織功能[14]。中醫(yī)藥治療腦小血管病藥物四氣以溫、平者占其大半,腦小血管病病人的中醫(yī)體質(zhì)以瘀血質(zhì)、痰濕質(zhì)為主[15],溫能助陽氣,可活血化痰;五味以甘、辛味居多,甘能補(bǔ)、能和、能緩,補(bǔ)益氣血,治本為主;辛能散、能行,活血化瘀,治標(biāo)為要。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示 “川芎→黃芪”和“黃芪+地龍→川芎”為核心藥物組合,川芎與其他藥物關(guān)聯(lián)性最強(qiáng),是治療腦小血管病的最核心藥物。川芎辛溫,活血行氣;黃芪甘溫,大補(bǔ)元?dú)?兩藥配伍,氣血兼顧,共奏益氣活血之功,黃芪與川芎有效成分能通過調(diào)整氧化應(yīng)激減輕乳鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞損傷[16],保護(hù)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞[17]。地龍通經(jīng)絡(luò)活,具有推陳出新、改善循環(huán)之功,藥理研究表明其具有降壓、溶栓、抗凝、改善微循環(huán)、保護(hù)神經(jīng)的作用,黃精地龍?zhí)崛∫嚎梢杂|發(fā)M1受體后效應(yīng),提高中樞乙酰膽堿含量,改善老年癡呆大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[18]。

根據(jù)聚類分析結(jié)果可知藥物的功效主治與本病的病因病機(jī)密切相關(guān)。聚類C1是紅花、桃仁、赤芍、水蛭、當(dāng)歸,紅花和赤芍為活血化瘀類中成藥治療心腦血管病的核心藥物組方[19],桃仁活血祛瘀,水蛭破血逐瘀。C2是黃精、枸杞子、三七、川芎、黃芪、葛根,黃精、枸杞子補(bǔ)腎填精、滋陰養(yǎng)血,三七活血止血,葛根素可以降壓、保護(hù)神經(jīng)、防治老年癡呆癥[20]。C3是全蝎、蜈蚣、僵蠶,蟲類藥物通達(dá)經(jīng)絡(luò),破血逐瘀,具有擴(kuò)血管、抗栓溶栓、抑制血小板聚集作用。C4是天麻、桑寄生、牛膝、何首烏,天麻平抑肝陽、息風(fēng)通絡(luò),桑寄生、牛膝、何首烏補(bǔ)益肝腎。C5是熟地黃、山藥、山茱萸、茯苓,滋陰補(bǔ)腎。C6是甘草、陳皮、丹參、郁金、膽南星,陳皮、膽南星化痰,郁金解郁,丹參可抗動脈粥樣硬化、抗高血脂、抗炎、抗氧化等[21]。C7是益智、遠(yuǎn)志、石菖蒲、地龍、肉蓯蓉、黨參,益智、肉蓯蓉補(bǔ)肝益腎,遠(yuǎn)志化痰開竅,黨參補(bǔ)氣健脾。

本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),對中文數(shù)據(jù)庫收錄的治療腦小血管病的處方進(jìn)行分析,為中醫(yī)臨床治療腦小血管病遣方用藥提供參考,但本研究采取的檢索策略納入的數(shù)據(jù)偏少,存在因納入文獻(xiàn)數(shù)量不足而影響研究結(jié)果的可能,因此,本研究所得結(jié)論有待進(jìn)一步深入研究和臨床驗(yàn)證。

: