國家中藥復(fù)方專利治療血管性癡呆的用藥規(guī)律研究

劉紅喜,梁 曉,申 偉,魏競競,付國靜,劉 悅,遲顯蘇,張允嶺

血管性癡呆(vascular dementia,VD)是以腦血管病變?yōu)橹饕∫虻倪M行性神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的臨床綜合征,臨床表現(xiàn)以記憶力減退、認(rèn)知能力障礙等為主要特征[1]。VD是僅次于阿爾茨海默病的第二大癡呆類型,隨著全球人口老齡化,VD的發(fā)病率逐年升高,給家庭與社會帶來了巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān),嚴(yán)重影響了病人的生活質(zhì)量[2]。目前,VD尚無根治藥物,對癥治療、改善癥狀、提前預(yù)防是其主要治療方案,但隨著病程進展,藥物控制欠佳,對病人的生活質(zhì)量及預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重影響,同時帶來巨大的社會與醫(yī)療負(fù)擔(dān)。VD根據(jù)其臨床特征表現(xiàn),可歸屬于中醫(yī)學(xué)“呆病”“癡呆”“善忘”等范疇,中醫(yī)學(xué)論治疾病善于從整體出發(fā),辨證論治,對疾病的治療具有全程管理、綜合干預(yù)的特點,研究顯示中醫(yī)藥在治療VD方面具有多組分、多靶點、多途徑的作用優(yōu)勢[3-5],臨床治療具有明顯療效[6-7]。因此,總結(jié)中醫(yī)藥治療VD的有效經(jīng)驗,進行數(shù)據(jù)挖掘至關(guān)重要,而國家中藥復(fù)方專利匯聚了大量治療VD的有效方藥,檢索篩選國家知識產(chǎn)權(quán)局中國專利公布公告網(wǎng)站建庫至2022年5月1日治療VD的中藥復(fù)方專利,運用古今醫(yī)案云平臺對其進行數(shù)據(jù)挖掘,研究分析中藥復(fù)方配伍規(guī)律,以期為VD的臨床治療及新藥研發(fā)提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 登錄國家知識產(chǎn)權(quán)局專利公布公告官網(wǎng)(http://epub.cnipa.gov.cn),點擊“高級查詢”界面,勾選“發(fā)明公布”與“發(fā)明授權(quán)”,檢索時限為建庫至2022年5月1日,分別將“血管性癡呆AND中醫(yī)”“血管性癡呆AND中藥”作為檢索式進行檢索,初步檢索后進行篩選,合并最終檢索結(jié)果。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①治療VD的中藥復(fù)方;②專利項目名稱中無治療VD,但專利詳情頁中表述可用于治療VD的復(fù)方;③專利藥物組成不少于2味中藥。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①中藥復(fù)方屬于外用治療,如“治療血管性癡呆的穴位敷貼丸劑及其制備方法”;②中藥復(fù)方屬于輔助治療,如“一種治療血管性癡呆的香包”;③專利未給出具體藥物組成的復(fù)方;④治療VD的單味中藥提取物專利;⑤藥物組成相同的復(fù)方僅錄入1次。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范 按照《中藥學(xué)》[8]及《中華人民共和國藥典》[9]對納入的中藥復(fù)方專利內(nèi)含有的藥物名稱進行規(guī)范,如燈盞花規(guī)范為燈盞細(xì)辛,田七規(guī)范為三七等,寸云規(guī)范為肉蓯蓉,川穹規(guī)范為川芎等。

1.4 資料輸入 將符合篩選標(biāo)準(zhǔn)的中藥處方錄入Excel表中,雙人進行數(shù)據(jù)審核并規(guī)范數(shù)據(jù),運用古今醫(yī)案云平臺進行數(shù)據(jù)導(dǎo)入,導(dǎo)入數(shù)據(jù)由一人錄入,另一人核對,確保數(shù)據(jù)導(dǎo)入無誤。

1.5 數(shù)據(jù)處理 運用古今醫(yī)案云平臺(V2.3.5)中數(shù)據(jù)挖掘板塊,對納入的中藥復(fù)方組成藥物進行分析,如統(tǒng)計分析、關(guān)聯(lián)分析、聚類分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)等。

2 結(jié) 果

2.1 藥物納入情況 在國家知識產(chǎn)權(quán)局專利公布公告官網(wǎng),根據(jù)設(shè)定的檢索式及時間范圍進行檢索,共檢索出治療VD的中藥專利101項,根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn),剔除34項不符合標(biāo)準(zhǔn)的專利,共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的中藥復(fù)方67首,涉及197味中藥,藥物總頻次548次。

2.2 藥物頻次 在篩選出的VD中藥復(fù)方中,對復(fù)方組成藥物的使用頻次進行統(tǒng)計分析,發(fā)現(xiàn)使用頻次≥8次的中藥有18味,其中,川芎、石菖蒲使用頻次最高,為22次,使用頻率為32.84%,其次為丹參、黃芪、三七、人參、當(dāng)歸、天麻、淫羊藿等。詳見表1。

表1 VD中藥復(fù)方專利藥物使用頻次(頻次≥8次)

2.3 性味歸經(jīng) 在篩選出的VD中藥復(fù)方中,對復(fù)方組成藥物性味歸經(jīng)進行統(tǒng)計分析,發(fā)現(xiàn)藥物在四氣方面,溫性最多,其次為平性、寒性、微溫等;在五味方面,甘味最多,其次為苦味、辛味等;在歸經(jīng)方面,肝經(jīng)最多,其次為心經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)、腎經(jīng)等。詳見表2、圖1～圖3。

圖1 VD藥物四氣雷達(dá)圖

圖2 VD藥物五味雷達(dá)圖

圖3 VD藥物歸經(jīng)雷達(dá)圖

表2 VD中藥復(fù)方專利藥物性味歸經(jīng)

2.4 藥物功效 在篩選出的VD中藥復(fù)方中,對復(fù)方組成藥物的功效進行統(tǒng)計分析,發(fā)現(xiàn)有283種中藥功效,12種功效使用頻次≥21次,其中,潤腸通便、滋陰養(yǎng)血、強筋壯骨、祛風(fēng)止痛、安神益智、活血祛瘀等功效使用頻次較高,運用較為廣泛。詳見表3。

表3 VD中藥復(fù)方專利藥物功效(頻次≥21次,n=548)

2.5 藥物關(guān)聯(lián) 在篩選出的VD中藥復(fù)方中,對復(fù)方組成藥物進行關(guān)聯(lián)組合分析,設(shè)置支持度≥0.10,置信度≥0.50,提升度>1.00,共篩選出12個高頻藥物組合,按共現(xiàn)度由高到低依次排序,高頻藥物組合有“川芎→黃芪”“黃芪→石菖蒲”“丹參→石菖蒲”“丹參→川芎”“黃芪→丹參”等。詳見表4。

表4 VD中藥復(fù)方藥物關(guān)聯(lián)組合(置信度≥0.50,支持度≥0.10)

2.6 藥物聚類分析 在篩選出的VD中藥復(fù)方中,對復(fù)方組成藥物使用頻次≥8次的18味高頻中藥進行聚類分析,距離類型為歐式距離,聚類方法為最長距離法,以分組距離>4.5為界,可將其聚類分組為6類,第Ⅰ類:何首烏、天麻、銀杏葉;第Ⅱ類:三七、人參、冰片、水蛭;第Ⅲ類:川芎、黃芪;第Ⅳ類:石菖蒲、丹參;第Ⅴ類:當(dāng)歸、淫羊藿;第Ⅵ類:紅花、甘草、地龍、遠(yuǎn)志、熟地黃。詳見圖4。

圖4 VD中藥復(fù)方專利高頻藥物聚類圖

2.7 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 在篩選出的VD中藥復(fù)方專利中,對復(fù)方組成的藥物進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析,選擇多尺度的backbone網(wǎng)絡(luò)算法,設(shè)定置信度≥0.5,邊權(quán)重≥7,可篩選出治療VD的核心組方為黃芪、川芎、丹參、三七、石菖蒲、遠(yuǎn)志、熟地黃、當(dāng)歸、地龍。詳見圖5。

圖5 VD中藥復(fù)方專利藥物網(wǎng)絡(luò)分析圖

3 討 論

3.1 藥物頻次 在篩選出的VD中藥復(fù)方中,涉及197味中藥,使用頻次居前10位的中藥分別是川芎、石菖蒲、丹參、黃芪、三七、人參、當(dāng)歸、天麻、淫羊藿、遠(yuǎn)志。其中,川芎具有活血行氣之功,其有效成分可通過降低VD模型大鼠乙酰膽堿酯酶(AChE)活性、調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)遞質(zhì)等改善大鼠學(xué)習(xí)記憶功能[10];川芎嗪可通過調(diào)節(jié)VD模型大鼠Bax/Bcl-2、裂解形式的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(cl-Caspase-3)表達(dá)從而達(dá)到治療VD目的[11]。石菖蒲具有化濕開竅、寧神益智之功,《名醫(yī)別錄》言其:“久服聰耳明目,益心智”,《本經(jīng)逢原》言其“久服輕身,不忘不惑,延年益心智”,石菖蒲活性成分具有抗炎、抗氧化、抗癡呆的功效,可通過多成分、多靶點、多途徑治療VD[3]。丹參具有活血祛瘀之功,丹參酮B通過調(diào)控磷酸化低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白 6(p-LRP6)、Wnt/β-連環(huán)素(β-catenin)信號通路[12],丹參素通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信號通路[13],均可有效改善VD小鼠認(rèn)知功能。此外,臨床治療VD運用復(fù)方丹參注射液,可提高療效,改善癥狀,提高生活質(zhì)量[14]。黃芪具有益氣扶正之功,黃芪有效成分黃芪甲苷、黃芪多糖等可減輕VD大鼠額葉皮層及海馬的氧化應(yīng)激損傷,發(fā)揮抗炎作用,促進大鼠海馬受損神經(jīng)元修復(fù),以達(dá)到改善其認(rèn)知功能的目的[15-18]。三七具有活血化瘀之功,三七皂苷Rg1可激活VD大鼠絲裂原激活蛋白激酶5(MEK5)/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶5(ERK5)信號通路,從而抑制海馬神經(jīng)元凋亡與炎癥,改善認(rèn)知功能[19]。人參具有大補元氣之功,《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“主補五臟,安精神,開心,益智”,人參皂苷Re可修復(fù)VD大鼠神經(jīng)元損傷,改善大鼠認(rèn)知能力[20]。當(dāng)歸具有補血活血之功,其與黃芪配伍組成的當(dāng)歸補血湯可抑制AChE活性,改善VD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力[21]。天麻具有息風(fēng)平肝之功,天麻有效成分可通過調(diào)節(jié)膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶(ChAT)蛋白、AChE蛋白、清除自由基等改善VD大鼠學(xué)習(xí)記憶功能[22-23]。淫羊藿具有補腎壯陽之功,其有效成分淫羊藿苷可調(diào)節(jié)VD大鼠海馬組織腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)表達(dá),改善學(xué)習(xí)記憶能力[24-25]。遠(yuǎn)志具有祛痰開竅、安神益智之功,《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“利九竅,益智慧,耳目聰明,不忘,強志倍力”,研究顯示其有效成分細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷能上調(diào)VD小鼠ChAT蛋白表達(dá)水平,改善認(rèn)知功能[26]。總之,VD中藥復(fù)方高頻藥物作用明確,對VD的治療具有夯實的理論與實踐基礎(chǔ),賦予了中醫(yī)藥治療VD的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵。

3.2 藥物屬性 在篩選出的VD中藥復(fù)方中,藥物組成在四氣上以溫性藥最多,其次為平性、寒性藥;在五味上以甘味藥最多,其次為苦味、辛味藥,說明藥物性味以甘溫補益為主,苦寒祛邪為輔,一定程度上反映出VD本虛標(biāo)實的中醫(yī)病機。在藥物歸經(jīng)上,以肝經(jīng)最多,其次為心經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)、腎經(jīng)等,中醫(yī)認(rèn)為從肝論治VD,當(dāng)認(rèn)識肝腎陰虛、肝陽上亢的病機本質(zhì),治療以滋肝養(yǎng)血、平肝潛陽為法[27],在具體臨床運用中,研究顯示運用天智顆粒治療肝陽上亢型VD[28],運用天麻醒腦膠囊治療肝腎不足、肝風(fēng)上擾型輕中度VD[29],均可有效改善病人的認(rèn)知功能,提高生活質(zhì)量;而從心論治VD,當(dāng)調(diào)養(yǎng)心神,補益氣血,交通心腎[30];從脾論治VD,當(dāng)健脾益氣,祛痰化濁,活血化瘀,調(diào)和諸臟[31];從肺論治VD,當(dāng)宣肺益肺,祛痰化濁[32];從腎論治VD,當(dāng)補腎益腎,填精益髓[33]。在具體臨床運用中,研究顯示運用參苓養(yǎng)心湯(人參、紅景天、天麻、茯苓等)聯(lián)合針刺治療心脾兩虛型VD[34],運用益肺宣肺降濁方(人參、桔梗、杏仁、大黃等)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療VD[35],運用七福飲(熟地黃、鹿角膠、龜板膠等)加減治療髓海不足型VD[36],均可有效改善病人認(rèn)知功能。因此,從藥物歸經(jīng)分析,VD與五臟相關(guān),論治當(dāng)辨臟而治,精準(zhǔn)施策,綜合管理。而在對復(fù)方組成藥物的功效分析上,發(fā)現(xiàn)潤腸通便可有效維持胃腸道穩(wěn)態(tài)平衡,以調(diào)解腦腸軸正常運轉(zhuǎn);滋陰養(yǎng)血、強筋壯骨、安神益智等功效可以扶正固本,補虛筑基;活血祛瘀、祛濕化濁等功效可以調(diào)暢氣血,祛邪護正,清靜腦竅;不同功效協(xié)調(diào)施治,從而共奏補虛瀉實、調(diào)和陰陽之功,以改善癥狀,提高認(rèn)知功能。

3.3 核心方藥 在篩選出的VD中藥復(fù)方中,對藥物進行關(guān)聯(lián)分析,發(fā)現(xiàn)核心藥物組合有川芎與黃芪、黃芪與石菖蒲、丹參與石菖蒲、丹參與川芎、黃芪與丹參、當(dāng)歸與川芎、地龍與川芎、遠(yuǎn)志與石菖蒲、熟地黃與石菖蒲,核心藥對功效配伍涉及益氣活血、益氣化濁、祛瘀化濁、活血化瘀、活血通絡(luò)、化濁開竅、補腎化濁,臨床研究顯示,運用益氣補腎活血化痰方(黃芪、熟地黃、丹參、當(dāng)歸、川芎、石菖蒲、遠(yuǎn)志、地龍等)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療VD,可有效改善癥狀,減輕炎癥反應(yīng),促進神經(jīng)功能修復(fù),提高整體療效[37]。而對VD中藥復(fù)方組成的高頻中藥進行聚類分析,可獲得6類核心藥物組合,第Ⅰ類:何首烏、天麻、銀杏葉以補腎益精、平抑肝陽、活血通脈,治療陰虛陽亢、瘀阻腦絡(luò)型VD;第Ⅱ類:三七、人參、冰片、水蛭以益氣活血、開竅通絡(luò),治療氣虛血瘀、腦竅閉阻型VD;第Ⅲ類:川芎、黃芪以益氣活血,治療氣虛血滯型VD;第Ⅳ類:石菖蒲、丹參以活血化濁,治療瘀濁互結(jié)型VD;第Ⅴ類:當(dāng)歸、淫羊藿以補腎養(yǎng)血,治療腎虛血虧型VD;第Ⅵ類:紅花、甘草、地龍、遠(yuǎn)志、熟地黃以補腎活血、祛濁通絡(luò),治療腎虛血瘀濁阻型VD。此外,對復(fù)方組成的藥物進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析,篩選出治療VD的核心組方:黃芪、川芎、丹參、三七、石菖蒲、遠(yuǎn)志、熟地黃、當(dāng)歸、地龍,其由9味高頻中藥組成,均為臨證治療VD的核心藥物,該方論治VD標(biāo)本兼顧、補虛瀉實,緊密圍繞VD核心病機要素瘀、濁、虛進行論治,以丹參、川芎、三七活血化瘀、調(diào)暢血脈,以石菖蒲、遠(yuǎn)志祛邪化濁、除濕化痰、開竅醒智,以熟地、當(dāng)歸、丹參補腎養(yǎng)血,以黃芪益氣扶正,同時佐以地龍通絡(luò)走竄、搜絡(luò)剔邪、疏通腦絡(luò)。可見,VD核心處方配伍嚴(yán)謹(jǐn),理法精妙,論治合理,可為VD的臨床治療與新藥研發(fā)提供一定參考。

4 小 結(jié)

中醫(yī)雖無VD對應(yīng)的病名,但根據(jù)其臨床特征表現(xiàn),可對應(yīng)于中醫(yī)“癡呆”“呆病”等范疇進行論治,而中醫(yī)藥經(jīng)過長期的理論與實踐總結(jié),積累了系統(tǒng)的理法方藥,隨著中醫(yī)學(xué)的發(fā)展,病證相互結(jié)合,在VD病名的限制前提下,運用中醫(yī)藥進行辨證論治,亦已總結(jié)出數(shù)量可觀的有效方藥,國家中藥復(fù)方專利即是其中一項,是眾多方藥中的提煉與精華,因此,本研究總結(jié)分析治療VD的中藥復(fù)方專利,對其藥物組成進行數(shù)據(jù)挖掘,探索發(fā)現(xiàn)了中藥復(fù)方治療VD多從瘀、濁、虛病機著手,注重補虛瀉實,標(biāo)本兼治,疏通腦竅,常用益氣活血、滋陰養(yǎng)血、活血化瘀、化濁開竅、通絡(luò)益智、潤腸通便、扶正固本之品,對VD的臨床治療與研究開發(fā)具有重要指導(dǎo)意義,但局限于目前VD中藥復(fù)方專利的數(shù)量,研究樣本規(guī)模不大,有待后續(xù)研究不斷充實,加之?dāng)?shù)據(jù)分析方法的不斷豐富,期望為VD的臨床治療及研究提供更廣闊的思路與有力支撐。

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