基于真實(shí)世界的丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液輔助治療心力衰竭的臨床研究

盛 松,黃 燁

心力衰竭是我國(guó)最重要的心血管疾病之一,據(jù)2012年—2015年的一項(xiàng)全國(guó)心力衰竭流行病學(xué)調(diào)查估算,目前全國(guó)現(xiàn)有心力衰竭病人890萬(wàn)例[1-2],并且由于心力衰竭具有病死率高、再住院率高的特點(diǎn),已經(jīng)成為嚴(yán)重影響我國(guó)居民健康的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題[3]。在我國(guó)心力衰竭治療以規(guī)范化的西醫(yī)常規(guī)治療為主,中醫(yī)藥治療為輔,丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液便是其中之一,在臨床上廣泛用于心力衰竭的輔助治療中。既往Meta分析顯示在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療心力衰竭能夠提高臨床療效,并且改善左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、舒張?jiān)缙诙獍暄魉俣扰c舒張晚期二尖瓣血流速度比值(E/A)和B型鈉尿肽(BNP)[4-5],因此,在2015年的丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液臨床應(yīng)用專家建議中對(duì)丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液在心力衰竭治療中做了三級(jí)應(yīng)用推薦[6]。然而目前關(guān)于丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療心力衰竭的臨床證據(jù)均來(lái)自隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT),未見相關(guān)的大樣本真實(shí)世界研究(RWS),其在真實(shí)世界醫(yī)療環(huán)境中的療效有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。此外,既往相關(guān)臨床研究主要采用臨床癥狀、超聲和實(shí)驗(yàn)室檢查等“軟終點(diǎn)”作為結(jié)局指標(biāo),缺乏隨訪所獲得的“硬終點(diǎn)”,如死亡率、再入院率等,丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液能否為心力衰竭人群帶來(lái)“硬終點(diǎn)”獲益有待進(jìn)一步驗(yàn)證。因此,本研究基于真實(shí)世界研究探索丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液對(duì)心力衰竭病人的硬終點(diǎn)獲益,以期提供更多的高質(zhì)量臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究人群與納入標(biāo)準(zhǔn) 本研究的分析數(shù)據(jù)來(lái)自PhysioNet[7]中的“heart-failure-zigong v1.2”數(shù)據(jù)庫(kù)(https://physionet.org/content/heart-failure-zigong/1.2/)[8]。數(shù)據(jù)庫(kù)中回顧性連續(xù)收集了2016年12月—2019年6月在自貢市第四人民醫(yī)院住院的2 008例心力衰竭病人的電子病歷。數(shù)據(jù)庫(kù)中包括急性心力衰竭、慢性心力衰竭、左心衰竭、右心衰竭和全心衰竭。心力衰竭病人采用國(guó)際疾病分類(ICD)-9編碼進(jìn)行識(shí)別,心力衰竭診斷依據(jù)2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)有關(guān)心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。

1.2 干預(yù)措施 根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)中的用藥記錄分為對(duì)照組和觀察組,對(duì)照組根據(jù)2016年ESC指南使用西醫(yī)規(guī)范化心力衰竭治療,包括利尿藥(呋塞米、托拉塞米和螺內(nèi)酯)、血管擴(kuò)張藥(單硝酸異山梨酯和硝酸甘油)以及正性肌力藥(去乙酰毛花苷、地高辛、多巴酚丁胺、異丙腎上腺素和米力農(nóng));觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液,原始數(shù)據(jù)庫(kù)中沒(méi)有記錄藥物使用時(shí)間、療程、劑量和溶媒等相關(guān)信息。

1.3 基線研究數(shù)據(jù)采集和研究終點(diǎn)[8]本研究納入的人口學(xué)和臨床基線資料包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、入院方式(急診/非急診)、體溫、脈搏、呼吸、收縮壓、舒張壓、紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)、Killip心功能分級(jí)、心力衰竭類型(左心衰竭、右心衰竭和全心衰竭)、查爾森共病指數(shù)(CCI)[10]和Ⅱ型呼吸衰竭(是/否)。此外,還納入了入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查及心臟超聲等8項(xiàng)心力衰竭相關(guān)指標(biāo),包括腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)、胱抑素、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血紅蛋白(HGB)、高敏肌鈣蛋白T(hs-TnT)、BNP、清蛋白(ALB)和LVEF。本研究終點(diǎn)是自入院索引日期28 d內(nèi)死亡、3個(gè)月內(nèi)死亡、6個(gè)月內(nèi)死亡、28 d再入院、3個(gè)月內(nèi)再入院和6個(gè)月內(nèi)再入院。

1.4 倫理審查和知情同意 原始數(shù)據(jù)庫(kù)的建立和信息采集由自貢市第四人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào):2020-010)。由于所有的分析都是匿名進(jìn)行的,因此無(wú)須知情同意的要求[11-12]。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 本研究共納入2 008例心力衰竭病人,28 d、3個(gè)月和6個(gè)月內(nèi)死亡率分別為1.84%、2.09%和2.84%,28 d、3個(gè)月和6個(gè)月內(nèi)再入院率分別為6.97%、24.80%和38.50%,研究人群年齡<60歲、60～89歲和90～110歲占比分別為8.86%、53.93%和37.10%,男性占比42.08%。2 008例病人中,對(duì)照組1 438例,觀察組570例,兩組性別、BMI、入院方式、脈搏、呼吸、舒張壓、NYHA心功能分級(jí)、心力衰竭類型、Ⅱ型呼吸衰竭比例、GFR、胱抑素、WBC、HGB、BNP、ALB比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組90～110歲比例、收縮壓、CCI≥2和LVEF≥45%比例高于對(duì)照組,而體溫、Killip心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)比例和hs-TnT水平低于對(duì)照組。詳見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 多元回歸分析結(jié)果 未調(diào)整和調(diào)整Ⅰ模型變量調(diào)整如前述,調(diào)整Ⅱ模型28 d死亡調(diào)整變量為年齡、性別、Killip心功能分級(jí)、Ⅱ型呼吸衰竭、BNP;3個(gè)月內(nèi)死亡調(diào)整變量為年齡、性別、Killip心功能分級(jí)、Ⅱ型呼吸衰竭、BNP;6個(gè)月內(nèi)死亡調(diào)整變量為年齡、性別、Killip心功能分級(jí);28 d內(nèi)再入院調(diào)整變量為年齡、性別、體溫、收縮壓、心力衰竭類型、NYHA心功能分級(jí)、Killip心功能分級(jí)、胱抑素、BNP;3個(gè)月內(nèi)再入院調(diào)整變量為年齡、性別、收縮壓、舒張壓、心力衰竭類型、NYHA心功能分級(jí)、Killip心功能分級(jí)、CCI、GFR、HGB、BNP;6個(gè)月內(nèi)再入院調(diào)整變量為年齡、性別、體溫、收縮壓、心力衰竭類型、NYHA心功能分級(jí)、CCI、GFR。在調(diào)整Ⅱ模型中,觀察組6個(gè)月內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯低于對(duì)照組[OR=0.34,95%CI(0.14,0.81),P=0.015]。在調(diào)整Ⅱ模型中,28 d內(nèi)死亡、3個(gè)月內(nèi)死亡、28 d再入院、3個(gè)月內(nèi)再入院、6個(gè)月內(nèi)再入院5個(gè)結(jié)局兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表2。

表2 多元回歸分析結(jié)果

2.3 傾向性評(píng)分匹配和傾向性評(píng)分調(diào)整回歸結(jié)果 對(duì)照組和觀察組按照1∶1匹配,共1 018例病人,傾向性評(píng)分匹配隊(duì)列中28 d、3個(gè)月和6個(gè)月內(nèi)死亡率分別為1.47%、1.47%和2.36%,28 d、3個(gè)月和6個(gè)月內(nèi)再入院率分別為7.56%、24.75%和38.50%,傾向性評(píng)分匹配隊(duì)列中<60歲、60～89歲和90～110歲占比分別為8.35%、53.83%和37.82%,男性占比43.32%。兩組年齡、性別、BMI、入院方式、體溫、脈搏、呼吸、收縮壓、舒張壓、NYHA心功能分級(jí)、Killip心功能分級(jí)、心力衰竭類型、CCI、Ⅱ型呼吸衰竭比例、GFR、胱抑素、WBC、HGB、hs-TnT、BNP、ALB和LVEF比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

傾向性評(píng)分匹配隊(duì)列中傾向性評(píng)分調(diào)整回歸和多元回歸模型的效應(yīng)量方向一致,大小有所差異。觀察組6個(gè)月內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯低于對(duì)照組[OR=0.27,95%CI(0.10,0.74),P=0.011]。在28 d內(nèi)死亡、3個(gè)月內(nèi)死亡、28 d再入院、3個(gè)月內(nèi)再入院、6個(gè)月內(nèi)再入院5個(gè)結(jié)局中兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 傾向性評(píng)分調(diào)整回歸分析結(jié)果

3 討 論

本研究報(bào)道了真實(shí)世界中丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液輔助治療對(duì)心力衰竭人群的“硬終點(diǎn)”獲益,多元回歸調(diào)整Ⅱ模型顯示,丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液輔助治療能夠明顯減小心力衰竭病人6個(gè)月內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)(多元回歸分析OR=0.34,95%CI:0.14～0.81,P=0.015;傾向性評(píng)分調(diào)整回歸分析OR=0.27,95%CI:0.10～0.74,P=0.011)。調(diào)整Ⅱ模型顯示在丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液輔助治療心力衰竭的28 d內(nèi)死亡和3個(gè)月內(nèi)死亡的OR值小于1,雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但是其95%CI大部分位于0～1范圍內(nèi),因此推斷丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液輔助治療對(duì)心力衰竭病人28 d內(nèi)死亡和3個(gè)月內(nèi)死亡可能是獲益的,其療效未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異可能是陽(yáng)性事件數(shù)不足導(dǎo)致,即如果繼續(xù)增加陽(yáng)性事件數(shù)很可能會(huì)有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。多元回歸調(diào)整Ⅱ模型和傾向性評(píng)分調(diào)整回歸顯示丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液輔助治療對(duì)心力衰竭病人28 d、3個(gè)月、6個(gè)月內(nèi)再入院則無(wú)明顯獲益。

本研究存在以下局限性:第一,本研究是單中心研究,因此目前結(jié)論外推性有限,未來(lái)需要進(jìn)一步進(jìn)行多中心研究。第二,本研究是基于回顧性數(shù)據(jù),數(shù)據(jù)記錄的完整性、真實(shí)性、同質(zhì)性均不如前瞻性研究,可能會(huì)存在暴露懷疑等偏倚影響結(jié)果可靠性,未來(lái)仍需進(jìn)一步開展前瞻性研究以提高證據(jù)等級(jí)。第三,數(shù)據(jù)庫(kù)中僅記錄了住院期間是否使用過(guò)丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液,而沒(méi)有記錄使用時(shí)間,因此本研究結(jié)果可能存在永恒時(shí)間偏倚[19]。第四,本研究中大部分隨訪時(shí)間存在缺失,因此不能開展生存分析。第五,本研究是一項(xiàng)觀察性研究,存在未測(cè)量混雜因素推翻現(xiàn)有結(jié)論的可能性[20-21]。本研究計(jì)算了E值,在調(diào)整Ⅱ模型中6個(gè)月內(nèi)死亡的OR值和95%CI對(duì)應(yīng)的E值為5.33,即除非存在某個(gè)未測(cè)量混雜與丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液輔助治療和6個(gè)月內(nèi)死亡的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度(RR)同時(shí)達(dá)到5.33時(shí)才會(huì)推翻現(xiàn)有結(jié)論,然而目前未有相關(guān)文獻(xiàn)支持,因此,本研究的結(jié)論是比較穩(wěn)健的[22]。

4 小 結(jié)

丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液輔助治療可以顯著減小心力衰竭病人6個(gè)月內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn),但是未能減少28 d、3個(gè)月內(nèi)死亡和28 d、3個(gè)月、6個(gè)月內(nèi)再入院風(fēng)險(xiǎn)。

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