基于cAMP、cGMP探討運(yùn)用“六經(jīng)欲解時(shí)”理論治療慢性心衰伴失眠的臨床研究

李曉霞 呂窈 黃銀燕 朱文欣 黃仕沛 彭卉婷 匡微 黃世祺 夏清 黃樹芬

【摘 要】

目的：探討基于cAMP、cGMP初步建立“六經(jīng)欲解時(shí)”理論支持下慢性心衰伴失眠六經(jīng)辨證論治體系。方法：將符合慢性心衰伴失眠六經(jīng)辨證西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者360例按美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能（Ⅱ～Ⅳ級(jí)）隨機(jī)分成對(duì)照組采用基礎(chǔ)加艾司唑侖片治療、欲解時(shí)治療組采用欲解時(shí)基礎(chǔ)加經(jīng)方治療、欲作時(shí)治療組采用欲作時(shí)基礎(chǔ)加經(jīng)方治療，觀察治療前后患者腦利鈉肽（BNP）水平、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）、慢性心力衰竭生存質(zhì)量量表（LHFQ）、心功能分級(jí)、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）的變化。并將各經(jīng)病證組與40 例健康人進(jìn)行對(duì)照，觀察患者及健康人23時(shí)、8時(shí)、13時(shí)、17時(shí)的環(huán)核苷酸（cAMP、cGMP）的變化。結(jié)果：心衰患者與健康人比較，太陰病證、少陰病證、厥陰病證cGMP升高，cAMP則變化不大；太陽(yáng)病證、陽(yáng)明病證、少陽(yáng)病證cAMP升高，cGMP則變化不大。故慢性心衰可見太陽(yáng)病證、陽(yáng)明病證、少陽(yáng)病證、太陰病證、少陰病證、厥陰病證。慢性心衰伴失眠患者在欲作時(shí)三陰經(jīng)cGMP升高明顯，三陽(yáng)經(jīng)cAMP升高明顯，欲解時(shí)有所升高，但與正常組比較差異無(wú)顯著性?？梢娐孕乃セ颊哐獫{ cAMP、cGMP 晝夜節(jié)律與其睡眠剝奪有關(guān)。依據(jù)慢性心衰伴失眠的六經(jīng)證型，予以基礎(chǔ)治療的同時(shí)，基于六經(jīng)病欲解時(shí)治療上選方較為多樣性，但以四逆湯、麻黃細(xì)辛附子湯、烏梅丸為主要用方。與加用西藥艾司唑侖片單純鎮(zhèn)靜安眠、抗焦慮比較，采用六經(jīng)病欲解時(shí)辨證論治，對(duì)于治療前后生存質(zhì)量、睡眠質(zhì)量及心功能等指標(biāo)的改善具有明顯優(yōu)勢(shì)。結(jié)論：慢性心衰伴失眠患者血漿cAMP、cGMP水平與六經(jīng)欲解時(shí)存在一定關(guān)系，可作為辨證參考依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 環(huán)核苷酸；六經(jīng)欲解時(shí)；慢性心衰伴失眠；臨床研究

【中圖分類號(hào)】R256.2?? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號(hào)】1007-8517（2023）04-0086-10

Clinical Study on the Treatment of Chronic Heart Failure with Insomnia by the Theory of

“Six Channels Trying to Resolve Time”Based on cAMP and cGMP

LI Xiaoxia LV Yao HUANG Yinyan ZHU Wenxin HUANG Shipei

PENG Huiting KUANG Wei HUANG Shiqi XIA Qing HUANG Shufen

Chinese Medical Hospital of Yuexiu District，Guongzhou 510030，China

Abstract：

Objective To discuss the establishment of syndrome differentiation and treatment system of chronic heart failure with insomnia on the basis of the theory of “Six Meridians for resolving time”based on cAMP and cGMP. Methods 360 patients with chronic heart failure （NYHA） and insomnia were randomly divided into three groups according to Nyha （Class II-IV） . The Control Group was treated with basic plus Estazolam， the treatment group was treated with basic plus classical prescriptions， and the treatment group was treated with basic plus classical prescriptions， before and after treatment， the level of brain NPPB （BNP） ，Pittsburgh Sleep Quality Index （PSQI） ， living with heart failure questionnaire （LHFQ） ，cardiac function classification and left ventricular ejection fraction （LVEF） were observed. The changes of cyclic nucleotides （cAMP，cGMP） at 23，8，13 and 17 hours in patients and healthy people were observed.Results Compared with healthy people，the cAMP of Taiyin Syndrome，Shaoyin Syndrome and Jue yin Syndrome increased little， but the cAMP of Taiyin Syndrome，Yangming Syndrome and Shaoyang Syndrome increased little. Therefore，chronic heart failure can be seen Taiyang Disease Syndrome，Yangming Disease Syndrome，Shaoyang Disease Syndrome，Taiyin Disease Syndrome，Shaoyin Disease Syndrome，Jueyin Disease Syndrome. In patients with chronic heart failure and insomnia，the cGMP of Sanyin Meridian increased obviously，cAMP of Sanyang Meridian increased obviously，but there was no significant difference compared with normal group. The circadian rhythm of cAMP and cGMP in plasma was related to sleep deprivation in patients with chronic heart failure. According to the Six Meridians Syndrome of chronic heart failure with insomnia，the basic treatment was given，while the treatment based on the Six Meridians disease was more diverse，but Sini decoction，Mahuang Xixin Fuzi decoction and Wumei pill were mainly used. Compared with Estazolam alone，sedation and anti-anxiety， the treatment based on differentiation of symptoms and signs of the Six Meridians is better for the improvement of life quality，sleep quality and heart function before and after treatment. Conclusion? The levels of cAMP and cGMP in plasma of patients with chronic heart failure and insomnia are related to the resolution of Six Meridians.

Keywords：

Cyclic Nucleotide；Six Channels to Resolve；Chronic Heart Failure with Insomnia；Clinical Study

環(huán)核苷酸作為心血管功能調(diào)節(jié)因子在心衰病程中起著重要作用［1］，環(huán)磷酸腺苷（cyclic AMP，cAMP）、環(huán)磷酸鳥苷（cyclic GMP，cGMP）與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)傳遞有關(guān)，并提出cAMP可受生理晝夜節(jié)律和精神狀態(tài)的影響［2-6］。《傷寒論》“六經(jīng)病欲解時(shí)”是張仲景把自然界晝夜節(jié)律與人體六經(jīng)陽(yáng)氣盛衰相結(jié)合。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為睡眠的產(chǎn)生是從陰入陽(yáng)的過程，順應(yīng)陰陽(yáng)的氣化規(guī)律，符合晝夜節(jié)律。至今研究慢性心衰睡眠剝奪患者血漿cAMP、cGMP晝夜節(jié)律與六經(jīng)病欲解時(shí)的關(guān)系鮮有報(bào)道。本文基于cAMP、cGMP運(yùn)用“六經(jīng)欲解時(shí)”理論治療慢性心衰伴失眠進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 正常組40例（男22例，女18例），年齡45～72歲，平均年齡（59.00±11.54）歲，均為健康體檢排除心血管疾病者。觀察組共360例，均為2019年5月～2021年10月廣州市越秀區(qū)中醫(yī)醫(yī)院門診及住院治療的患者。將符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者分成6組，太陽(yáng)病證組37例（年齡40～78歲，病程6個(gè)月～10年）、陽(yáng)明病證組39例（年齡41～72歲，病程1～20年）、少陽(yáng)病證組59例（年齡42～75歲，病程1～10年）、太陰病證組60例（年齡42～72歲，病程1～20年）、少陰病證組65例（年齡60～80歲，病程2～20年）、厥陰病證組100例（年齡43～72歲，病程1～10年），每組根據(jù)心功能分級(jí)（Ⅱ～Ⅳ級(jí)）、性別、年齡、病程隨機(jī)分成對(duì)照組、欲解時(shí)治療組、欲作時(shí)治療組。詳見表1。3組患者性別、年齡、病程等方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異均無(wú)顯著性意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①參照《中國(guó)心力衰竭診斷治療指南2014》［7］及《2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)急慢性心力衰竭診治指南》［8］制定慢性心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)：典型的心力衰竭的癥狀、體征、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤50%、存在相關(guān)的結(jié)構(gòu)性心臟病。睡眠障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2001年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（CC-MD230）》：以睡眠障礙為唯一癥狀，其他癥狀均繼發(fā)于失眠；上述睡眠障礙每周至少發(fā)生3次，并持續(xù)１個(gè)月以上；失眠引起精神活動(dòng)效率下降，或妨礙社會(huì)功能；繼發(fā)于各種原因引起的睡眠障礙。②按《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［9］中慢性心力衰竭、不寐證診斷標(biāo)準(zhǔn)，觀察符合慢性心力衰竭伴睡眠障礙西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者六經(jīng)辨證的癥狀、體征、舌象、脈象。辨證標(biāo)準(zhǔn)：太陽(yáng)病證為心悸驚惕，煩躁易怒，臥起不安，舌白脈細(xì)。陽(yáng)明病證為潮熱，手足濈然汗出，心煩或譫語(yǔ)，腹脹滿痛，喘冒不得臥，便秘或熱結(jié)旁流。少陽(yáng)病證為多夢(mèng)或易驚醒，脈多弦。太陰病證為心悸，失眠，腹部脹滿不適或疼痛，按之則減，舌淡胖嫩，苔白水滑，脈沉弱或緩。少陰病證為心悸，氣喘，氣短，浮腫，咳嗽，咯痰，乏力，但欲寐；心中煩，不得臥，胸悶（痛），腹脹，畏寒，尿少，苔薄而白，脈細(xì)而弱。厥陰病證為煩悶、口渴、四肢不溫、下利不止，舌紅苔薄白，脈細(xì)。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；年齡在40～80歲之間，性別不限，病程6個(gè)月以上；合并癥的各項(xiàng)參數(shù)要相近；知情同意。②排除標(biāo)準(zhǔn)：心功能Ⅰ級(jí)患者；匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）≤7分；合并有肝、腎及腦等嚴(yán)重臟器損傷的疾?。缓喜?yán)重惡性心律失常、難以控制的高血壓等；由于各種原因不能耐受試驗(yàn)相關(guān)措施的患者。

1.4 方法

1.4.1 基礎(chǔ)治療 采用慢性心力衰竭西醫(yī)常規(guī)診療。參考《中國(guó)心力衰竭診斷治療指南2014》［7］制定患者治療方案。選擇性給予ARB類：纈沙坦膠囊80 mg/次，1次/日（北京諾華制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20040216）；β受體阻滯劑：富馬酸比索洛爾片5 mg/次，1次/日（Merck KgaA，Darmstadt，批準(zhǔn)文號(hào)：H20100677）；醛固酮受體拮抗劑：螺內(nèi)酯20 mg/次，1次/日（江蘇正大豐海制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H32020077）；硝酸酯類：?jiǎn)蜗跛岙惿嚼骢テ?0 mg/次，2次/日（魯南貝特制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H10940039）等。療程為4周。

1.4.2 分組治療 運(yùn)用六經(jīng)欲解時(shí)理論予以各經(jīng)病證組選擇適當(dāng)?shù)臅r(shí)間節(jié)點(diǎn)從六經(jīng)辨證原則選用對(duì)應(yīng)經(jīng)方治療［10］。

1.4.2.1 對(duì)照組 加服艾司唑侖1 mg/次，3次/日（山東信宜制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H37023047）。

1.4.2.2 欲解時(shí)治療組 分別予中藥湯劑治療，用法：每日1劑，以500 mL水煎成150 mL液體，口服。太陽(yáng)病證組在9～11點(diǎn)加服桂枝甘草龍骨牡蠣湯，陽(yáng)明病證組在15～17點(diǎn)加服梔子豉湯，少陽(yáng)病證組在7～9點(diǎn)加服柴胡加龍骨牡蠣湯，太陰病證組在21～23點(diǎn)加服四逆湯，少陰病證組在23～1點(diǎn)加服麻黃細(xì)辛附子湯，厥陰病證組在5～7點(diǎn)加服烏梅丸。

1.4.2.3 欲作時(shí)治療組 分別予中藥湯劑治療，用法：每日1劑，以500 mL水煎成150 mL藥液，口服。太陽(yáng)病證組在21～23點(diǎn)加服桂枝甘草龍骨牡蠣湯，陽(yáng)明病證組在7～9點(diǎn)加服梔子豉湯，少陽(yáng)病證組在15～17點(diǎn)加服柴胡加龍骨牡蠣湯，太陰病證組在9～11點(diǎn)加服四逆湯，少陰病證組在11～13點(diǎn)加服麻黃細(xì)辛附子湯，厥陰病證組在13～15點(diǎn)加服烏梅丸。

1.5 觀察指標(biāo) 所有患者于治療前后行以下指標(biāo)檢測(cè)：臨床觀察指標(biāo)為慢性心力衰竭生存質(zhì)量量表（living with heart failture questionnaire，LHFQ）、PSQI；理化指標(biāo)為L(zhǎng)VEF，治療前23時(shí)、8時(shí)、13時(shí)、17時(shí)的cAMP、cGMP，腦利鈉肽（B-brain natriuretic peptide，BNP）。

1.6 療效判定 從癥狀、體征方面記錄分析。參照《中藥新藥治療心力衰竭的臨床研究指導(dǎo)原則》（2002年版）［9］，將三組患者治療后的有效率劃分為顯效、有效、無(wú)效3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。①顯效：經(jīng)過臨床治療后患者心力衰竭、失眠癥狀得到了明顯改善；②有效：治療后患者的癥狀得到了改善，但并未痊愈，還是存在心力衰竭、失眠癥狀及不良反應(yīng)；③無(wú)效：治療后患者的癥狀并未得到改善，甚至是加重。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料所測(cè)值用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示并使用成組資料t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較使用卡方檢驗(yàn)。均以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 慢性心衰伴失眠六經(jīng)病證與血漿cAMP、cGMP的變化 結(jié)果示cAMP血漿含量在4個(gè)時(shí)間點(diǎn)呈節(jié)律樣波動(dòng)，8時(shí)和17時(shí)含量較高，23時(shí)和13時(shí)含量較低，17時(shí)含量與23時(shí)和13時(shí)含量相比，P<0.01，與8時(shí)含量相比，P<0.05；8時(shí)與23時(shí)含量相比，P<0.05；差別顯著，cAMP血漿含量的變化表現(xiàn)為雙峰樣節(jié)律。cGMP血漿含量在4個(gè)時(shí)間點(diǎn)亦呈雙峰樣節(jié)律變化，13時(shí)和23時(shí)含量較高，8時(shí)和17時(shí)含量較低，13時(shí)含量顯著高于其它3個(gè)時(shí)間點(diǎn)含量（P<0.01），23時(shí)含量與8時(shí)含量相比差別亦顯著（P<0.05）。心衰患者與健康人比較，太陰病證、少陰病證、厥陰病證cGMP升高，cAMP則變化不大；太陽(yáng)病證、陽(yáng)明病證、少陽(yáng)病證cAMP升高，cGMP則變化不大。故慢性心衰可見太陽(yáng)病證、陽(yáng)明病證、少陽(yáng)病證、太陰病證、少陰病證、厥陰病證。慢性心衰伴失眠患者在欲作時(shí)三陰經(jīng)cGMP升高明顯，三陽(yáng)經(jīng)cAMP升高明顯，欲解時(shí)有所升高，但與正常組比較差異無(wú)顯著性。可見慢性心衰患者血漿cAMP、cGMP晝夜節(jié)律變化與其睡眠剝奪有關(guān)。詳見表2。

2.2 各經(jīng)病證組的LHFQ評(píng)分結(jié)果比較 結(jié)果示各經(jīng)病證組三組之間治療前的LHFQ評(píng)分結(jié)果無(wú)明顯差異（P＞0.05），三組之間具備可比性。同組患者治療后LHFQ評(píng)分與治療前相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），三組患者治療后均比同組治療前LHFQ評(píng)分有所降低；欲解時(shí)治療組與欲作時(shí)治療組、對(duì)照組間治療后LHFQ評(píng)分相比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），欲解時(shí)治療組較欲作時(shí)治療組、對(duì)照組治療后LHFQ評(píng)分更低；欲作時(shí)治療組與對(duì)照組組間治療后LHFQ評(píng)分相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。說明各經(jīng)病證組欲解時(shí)基礎(chǔ)加經(jīng)方治療可以更好提高患者的生存質(zhì)量。詳見表3。

2.3 各經(jīng)病證組的PSQI評(píng)分結(jié)果比較 結(jié)果示各經(jīng)病證組三組之間治療前的PSQI評(píng)分結(jié)果無(wú)明顯差異（P>0.05），三組之間具備可比性。同組患者治療后PSQI評(píng)分與治療前相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），三組患者治療后均比同組治療前PSQI評(píng)分有所降低；欲解時(shí)治療組與欲作時(shí)治療組、對(duì)照組間治療后PSQI評(píng)分相比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），欲解時(shí)治療組較欲作時(shí)治療組、對(duì)照組治療后PSQI評(píng)分更低；欲作時(shí)治療組與對(duì)照組組間治療后PSQI評(píng)分相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。說明各經(jīng)病證組欲解時(shí)基礎(chǔ)聯(lián)合經(jīng)方治療可以更好提高患者的睡眠質(zhì)量。詳見表4。

2.4 各經(jīng)病證組心功能指標(biāo)比較 結(jié)果示各經(jīng)病證組三組之間治療前的心功能分級(jí)、LVEF、BNP無(wú)明顯差異（P>0.05），三組之間具備可比性；同組患者治療后心功能分級(jí)、LVEF、BNP與治療前相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），三組患者治療后均比同組治療前心功能分級(jí)降低、LVEF值升高、BNP水平降低；欲解時(shí)治療組與欲作時(shí)治療組、對(duì)照組組間治療后心功能分級(jí)、LVEF、BNP相比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后欲解時(shí)治療組心功能分級(jí)低于欲作時(shí)治療組和對(duì)照組、欲解時(shí)治療組LVEF值升高優(yōu)于欲作時(shí)治療組和對(duì)照組、欲解時(shí)治療組BNP水平低于欲作時(shí)治療組和對(duì)照組；欲作時(shí)治療組與對(duì)照組組間治療后心功能分級(jí)、LVEF、BNP相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。說明各經(jīng)病證組欲解時(shí)基礎(chǔ)聯(lián)合經(jīng)方治療心功能明顯改善。詳見表5。

2.5 各經(jīng)病證組臨床療效比較 各經(jīng)病證組欲解時(shí)治療組、欲作時(shí)治療組總有效率與對(duì)照組總有效率相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01或P<0.05），說明各經(jīng)病證組欲解時(shí)、欲作時(shí)采用基礎(chǔ)加經(jīng)方治療對(duì)改善慢性心力衰竭伴睡眠障礙患者的癥狀、體征、心功能有更好的療效。各經(jīng)病證組欲解時(shí)治療組總有效率與欲作時(shí)治療組總有效率相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明各經(jīng)病證組欲解時(shí)采用基礎(chǔ)加經(jīng)方治療對(duì)改善慢性心力衰竭伴睡眠障礙患者的癥狀、體征、心功能優(yōu)于欲作時(shí)。詳見表6。

3 討論

研究證明cAMP可以促進(jìn)脂肪和糖原的分解，心肌收縮，使溶酶體酶、組織胺減少；而cGMP則促進(jìn)脂肪與糖原的合成，心肌舒張，使溶酶體酶、組織胺增加［11］。離體大鼠心臟灌流實(shí)驗(yàn)表明，乙酰膽堿抑制心肌收縮的同時(shí)，心室肌cGMP水平迅速升高，而cAMP含量水平隨即減少。異丙腎上腺素能增加心肌收縮力和增加心跳頻率，與此同時(shí)心肌cAMP水平升高，cGMP水平大約下降50%。

經(jīng)方對(duì)慢性心衰的治療有著悠久的歷史和獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，證候群是發(fā)揮其療效的關(guān)鍵，而證候群的生物學(xué)基礎(chǔ)亟待深入揭示。1973年美國(guó)生物學(xué)家Goldberg根據(jù)cAMP和cGMP對(duì)細(xì)胞功能調(diào)節(jié)的相互拮抗作用，血漿cAMP、cGMP具有整體性、動(dòng)態(tài)性、即時(shí)性的特點(diǎn)，與中醫(yī)學(xué)的整體觀、恒動(dòng)觀和“司外揣內(nèi)”“見微知著”的思維模式相一致，提出了生物控制的陰陽(yáng)學(xué)說，認(rèn)為這就是東方醫(yī)學(xué)的陰陽(yáng)學(xué)說的物質(zhì)基礎(chǔ)，并認(rèn)為cAMP升高為陽(yáng)，cGMP升高為陰［12］。Goldberg在 1973年提出了細(xì)胞功能調(diào)節(jié)的二元假說（Dualismhypothesi）［13］：認(rèn)為細(xì)胞功能是由cAMP和cGMP雙向調(diào)節(jié)而發(fā)揮其生理作用的。并且進(jìn)一步得出當(dāng)cAMP含量升高時(shí)，對(duì)細(xì)胞的功能和代謝是興奮或抑制的雙向調(diào)節(jié)系統(tǒng)。這與中醫(yī)學(xué)中的陰陽(yáng)對(duì)立制約的思想是相同的。從六經(jīng)辨證論陰陽(yáng)的量化，得出屬陽(yáng)的cAMP較廣泛的分布于陽(yáng)經(jīng)上，而屬陰的cGMP則較多的分布于陰經(jīng)上。本研究亦提示心衰患者與健康人比較，太陰病證、少陰病證、厥陰病證cGMP升高，cAMP則變化不大；太陽(yáng)病證、陽(yáng)明病證、少陽(yáng)病證cAMP升高，cGMP則變化不大。通過建立cAMP、cGMP與六經(jīng)辨證的關(guān)聯(lián)，可以為證的診斷提供客觀依據(jù)，并且可以從中尋找形成特定證候的相關(guān)血漿中的cAMP、cGMP，從而闡明證的本質(zhì)；建立可靠的慢性心力衰竭方證對(duì)應(yīng)關(guān)系，從而為實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥奠定基礎(chǔ)，將為揭示中醫(yī)證候生物學(xué)基礎(chǔ)及客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化提供依據(jù)。

神經(jīng)調(diào)節(jié)維系著人體生命活動(dòng)，它的正常活動(dòng)一刻也離不開cAMP和cGMP信使體系。心力衰竭與睡眠障礙可相互影響，睡眠障礙可損害患者自主神經(jīng)功能，加重應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致心臟負(fù)荷和心肌耗氧量增加，促進(jìn)心功能惡化［14-15］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為睡眠的產(chǎn)生是從陰入陽(yáng)的過程，順應(yīng)陰陽(yáng)的氣化規(guī)律，符合晝夜節(jié)律，本研究提示cAMP血漿含量在4個(gè)時(shí)間點(diǎn)呈節(jié)律樣波動(dòng)，8時(shí)和17時(shí)含量較高，23時(shí)和13時(shí)含量較低，17時(shí)含量與23時(shí)和13時(shí)含量相比，P<0.01，與8時(shí)含量相比，P<0.05；8時(shí)與23時(shí)含量相比，P<0.05，差別顯著，cAMP血漿含量的變化表現(xiàn)為雙峰樣節(jié)律。cGMP血漿含量在4個(gè)時(shí)間點(diǎn)亦呈雙峰樣節(jié)律變化，13時(shí)和23時(shí)含量較高，8時(shí)和17時(shí)含量較低，13時(shí)含量顯著高于其它3個(gè)時(shí)間點(diǎn)含量（P<0.01），23時(shí)含量與8時(shí)含量相比差別亦顯著（P<0.05）。臨床中很多睡眠障礙的患者常有入睡困難或睡后易醒，醒后難以續(xù)睡的癥狀，且發(fā)作時(shí)間固定，具有規(guī)律性，符合欲解時(shí)的時(shí)間特點(diǎn)。本研究提示慢性心衰伴失眠患者在欲作時(shí)三陰經(jīng)cGMP升高明顯，三陽(yáng)經(jīng)cAMP升高明顯，欲解時(shí)有所升高，但與正常組比較差異無(wú)顯著性?？梢娐孕乃セ颊哐獫{cAMP、cGMP晝夜節(jié)律變化與其睡眠剝奪有關(guān)。故以六經(jīng)欲解時(shí)理論治療慢性心衰伴失眠有其理論依據(jù)。

《傷寒論》在不同篇章分別指出了六經(jīng)病的“欲解時(shí)”：“太陽(yáng)病欲解時(shí)，從巳至未上（第9條）；陽(yáng)明病欲解時(shí)，從申至戌上（第193條）；少陽(yáng)病欲解時(shí)，從寅至辰上（第272條）；太陰病欲解時(shí)，從亥至丑上（第275條）；少陰病欲解時(shí)，從子至寅上（第291條）；厥陰病欲解時(shí)，從丑至卯上（第328條）”［16］?！傲?jīng)病欲解時(shí)”的時(shí)間順序從三陽(yáng)經(jīng)到三陰經(jīng)分別為：少陽(yáng)經(jīng)（3∶00～9∶00）—太陽(yáng)經(jīng)（9∶00～15∶00）—陽(yáng)明經(jīng)（15∶00～21∶00）—太陰經(jīng)（21∶00～3∶00）—少陰經(jīng)（23∶00～5∶00）—厥陰經(jīng)（1∶00～7∶00），此六經(jīng)病欲解時(shí)變化正是陰陽(yáng)之氣消長(zhǎng)變化的體現(xiàn)，如環(huán)無(wú)端，永不停歇。《傷寒論》中并無(wú)“欲劇時(shí)”的提法。病有緩解或痊愈的欲解時(shí)，那么其必然有發(fā)生或加劇的時(shí)候，對(duì)這個(gè)疾病的發(fā)生或加劇的時(shí)辰，我們稱之為“欲劇時(shí)”或“欲作時(shí)”。劉力紅認(rèn)為：“與欲解時(shí)相對(duì)，相沖，相反的時(shí)為欲劇時(shí)”［17］。太陽(yáng)病，欲作時(shí)，從亥至丑上（太陰病欲解時(shí)時(shí)相）。陽(yáng)明病，欲作時(shí)，從寅至辰上（少陽(yáng)病欲解時(shí)時(shí)相）。少陽(yáng)病，欲作時(shí)，從申至戌上（陽(yáng)明病欲解時(shí)時(shí)相）。太陰病，欲作時(shí)，從巳至未上（太陽(yáng)病欲解時(shí)時(shí)相）。少陰病，欲作時(shí)，從午至申上。厥陰病，欲作時(shí)，從未至酉上［17］。六經(jīng)病欲解時(shí)均在陽(yáng)氣旺盛或陽(yáng)氣升降之時(shí)，人體當(dāng)經(jīng)旺的時(shí)候，該經(jīng)經(jīng)氣充實(shí)，機(jī)能旺盛，有利于驅(qū)邪外出?！坝鈺r(shí)”是指有病邪得解的可能性，但它并不等同于病愈。因此，我們要把握好“欲解時(shí)”這個(gè)有利時(shí)機(jī)，針對(duì)病機(jī)進(jìn)行有效的治療。

《傷寒論·辨太陽(yáng)病脈證并治》言：“火逆下之，因燒針煩躁者，桂枝甘草龍骨牡蠣湯主之”。本證為因誤治后出現(xiàn)心陽(yáng)虛損，心神外越而見煩躁之癥。若心主神明失常，致使心氣、心血不足，或心脈瘀阻，則見精神萎靡、心悸氣短、頭暈乏力、汗出，活動(dòng)則諸癥加劇，脈細(xì)弱、澀或結(jié)代，或胸悶、胸痛及善驚、易怒、健忘、失眠、多夢(mèng)等心不藏神的癥狀，因此桂枝甘草龍骨牡蠣湯證除煩躁外還應(yīng)有心悸等癥狀出現(xiàn)。桂枝龍骨牡蠣湯，方中以桂枝、甘草、龍骨、牡蠣溫通心陽(yáng)，重鎮(zhèn)安神，其組成為桂枝一兩，炙甘草二兩，龍骨、牡蠣各二兩，方中甘草劑量倍于桂枝是因?yàn)樾纳窀?dòng)，用藥不宜過于辛散。龍骨、牡蠣鎮(zhèn)斂心神以治療煩躁之癥，全方標(biāo)本同治，可達(dá)安神除煩之效。

慢性心衰臨床常以心肺癥狀同見，互相影響，因此辨證上不能排除少陽(yáng)的存在。且該類患者急性發(fā)作，大多感受外邪而發(fā)。此類患者由于病程日久，血弱氣盡，腠理開，一旦感受外邪，若沒有腹?jié)M下利、四肢厥逆的三陰病證，則邪熱往往容易內(nèi)傳少陽(yáng)。且根據(jù)《傷寒論》第96條條文，少陽(yáng)病患者可出現(xiàn)“胸脅苦滿”“咳”“心下悸”“胸中煩”的胸證，亦可出現(xiàn)“嘿嘿不欲飲食”“脅下痞鞕”“小便不利”的腹證，范圍極廣。以“柴胡證，但見一證便是，不必悉具”而言，慢性心衰患者本就有胸脅苦滿癥狀，結(jié)合以上其他癥狀，便可確定少陽(yáng)病存在。少陽(yáng)受邪從本易化火，使樞機(jī)開闔失司，致氣機(jī)不暢，火郁于內(nèi)，久則亂神發(fā)為不寐。在不寐上多表現(xiàn)為多夢(mèng)或易驚醒，脈多弦?？蛇x用柴胡加龍骨牡蠣湯治療。

慢性心衰急性發(fā)作最主要的臨床癥狀便是“喘促”。結(jié)合《傷寒論》相關(guān)條文，引起喘促的主要因素一是太陽(yáng)未解，如“麻黃湯類”條文；二是水飲；三是陽(yáng)明熱證。針對(duì)陽(yáng)明熱證，《傷寒論》第180條：陽(yáng)明之為病，胃家實(shí)是也［18］69。慢性心衰患者，胃腸道瘀血嚴(yán)重，腸道蠕動(dòng)減弱，易有腹?jié)M、排便困難，符合《傷寒論》中“胃家實(shí)”癥狀。同時(shí)該類患者長(zhǎng)期使用呋塞米、螺內(nèi)酯等利尿劑。根據(jù)中醫(yī)“利小便實(shí)大便”理論，此類患者可有大便燥結(jié)的胃家實(shí)癥狀。根據(jù)《傷寒論》條文“陽(yáng)明病脈遲，雖汗出，不惡寒者，其身必重，短氣腹?jié)M而喘，有潮熱者，此外欲解，可攻里也，手足濈然而汗出者，此大便已硬也，大承氣湯主之”“陽(yáng)明病，脈浮而緊，咽燥口苦，腹?jié)M而喘，發(fā)熱汗出，不惡寒，反惡熱，身重”［18］80。慢性心衰患者若平素有腹?jié)M、排便難情況，急性發(fā)作期出現(xiàn)汗出、氣促不能平臥時(shí)，同樣不能排除邪在陽(yáng)明的可能。因胃陰受損，陽(yáng)氣失去制約而亢勝，陽(yáng)亢之氣可上擾胸膈而致失眠。治用梔子豉湯清熱解郁除煩。

太陰主大腹，心與脾胃為母子關(guān)系，二者相互影響。心之陽(yáng)化氣不足，心氣、心陽(yáng)虧虛，不能溫暖中焦，母病及子，損傷脾胃，寒濕停聚中焦，影響人體氣機(jī)升降，土虛肝郁，心神失養(yǎng)，導(dǎo)致陰陽(yáng)氣血運(yùn)行失調(diào)從而導(dǎo)致失眠。治宜四逆湯溫脾安神。

少陰病為心腎陽(yáng)衰之證，其中影響最大是君主之官——心。心陽(yáng)衰微無(wú)以養(yǎng)神，夜晚虛弱的陽(yáng)氣不能完成入陰而止，就會(huì)出現(xiàn)難以入睡，麻黃細(xì)辛附子湯中的三藥為大熱之藥，方中三藥合用可溫虛弱的陽(yáng)氣。

厥陰發(fā)病從中氣少陽(yáng)火化，相火離位，上炎擾心。陰陽(yáng)寒熱錯(cuò)雜，厥陰樞機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)不利，營(yíng)衛(wèi)出入失常，發(fā)為不寐。治予清上溫下之功的烏梅丸。

對(duì)照組在基礎(chǔ)治療同時(shí)使用艾司唑侖調(diào)節(jié)睡眠，艾司唑侖是苯二氮卓類藥物，具有抗焦慮、抑郁、鎮(zhèn)靜等作用，在臨床治療中要避免長(zhǎng)期使用，否則會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生依賴性［19］。通過本研究結(jié)果顯示，使用經(jīng)方治療的觀察組患者臨床治療總有效率、生存質(zhì)量、睡眠質(zhì)量及心功能都明顯高于使用艾司唑侖治療的對(duì)照組患者，說明經(jīng)方治療心力衰竭患者療效較高與藥物改善患者睡眠質(zhì)量有關(guān)，患者使用經(jīng)方治療提升其治療心力衰竭的效果，從而保護(hù)心臟功能有關(guān)。

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（收稿日期：2022-06-06 編輯：杜玲玉珊）