血必凈注射液對(duì)膿毒性休克患者凝血功能障礙的Meta分析

凌夢(mèng)雨 邱逢意 許飚 朱桂松 朱倩 賈蓉

【摘 要】

目的：探討血必凈注射液對(duì)膿毒性休克患者凝血功能障礙的療效。方法：通過(guò)檢索CNKI、WF、VIP、CBM、FMRS及PubMed等論文庫(kù)，結(jié)合手工檢索的文獻(xiàn)，選取以血必凈注射液作為干預(yù)措施防治膿毒性休克的臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)，通過(guò)查閱全文、評(píng)估其質(zhì)量并獲得相應(yīng)數(shù)據(jù)，使用Review Manager 5.4軟件（Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供），對(duì)其進(jìn)行Meta分析。經(jīng)過(guò)系統(tǒng)分析，9項(xiàng)研究被納入，共有791例患者。結(jié)果：試驗(yàn)組在增加血小板計(jì)數(shù)［MD=50.79， 95%CI（42.41，59.17），P＜0.00001］、縮短凝血酶原時(shí)間［MD=-2.02，95%CI（-2.62，-1.43），P＜0.00001］、縮短活化部分凝血活酶時(shí)間［MD=-9.49，95%CI（-12.05，-6.94），P＜0.00001］，降低D-二聚體水平［MD=-4.22，95%CI（-4.25，-4.19），P＜0.00001］上均優(yōu)于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：血必凈注射液在膿毒性休克的治療中可以改善患者的凝血功能障礙。由于研究納入RCTs數(shù)目較少且研究方法學(xué)的質(zhì)量一般，因此還需進(jìn)一步進(jìn)行高質(zhì)量的研究加以論證。

【關(guān)鍵詞】

血必凈注射液；膿毒性休克；凝血功能；Meta分析

【中圖分類號(hào)】R441.9?? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號(hào)】1007-8517（2023）05-0105-06

Meta-analysis on the Coagulation Function of Xuebijing Injection in the Treatment of Sepsis Shock

LING Mengyu QIU Fengyi XU Biao* ZHU Guisong ZHU Qian JIA Rong

Nanjing Hospital of Traditional Chinese Medicine，? Nanjing 210001，China

Abstract：

Objective To conduct a systematic evaluation and analysis on the coagulation disorder of Xuebijing Injection in the treatment of Sepsis Shock. Methods Search CNKI， WF， VIP， CBM， FMRS， PubMed and other paper libraries， combined with manual retrieval of literature， for clinical controlled studies of Xuebijing Injection in the treatment of Sepsis Shock. By reviewing the full text， evaluating its quality， and obtaining relevant data， Meta-analysis was performed using Review Manager 5.4 software which is provided by the Cochrane Collaboration. After systematic analysis，a total of 9 RCTs involving 791 patients were included. Results Meta-analysis showed that the experimental group was superior to the control group in increasing platelet count（PLT）［MD=50.79， 95%CI（42.41，59.17），P＜0.00001］， shortening prothrombin time（PT）［MD=-2.02，95%CI（-2.62，-1.43），P＜0.00001］， shortening activated partial thrombin time（APTT）［MD=-9.49，95%CI（-12.05，-6.94），P＜0.00001］， and reducing D-dimer（D-D）level［MD=-4.22，95%CI（-4.25，-4.19），P＜0.00001］， and the differences were statistically significant. Conclusion Xuebijing Injection in the treatment of Sepsis Shock can improve the patients coagulation disorder. However， due to the small sample size and quality restriction of the literatures， further high-quality studies are needed to demonstrate this.

Keywords：

Xuebijing Injection；Sepsis Shock； Coagulation Function；Meta-analysis

膿毒性休克（sepsis shock）是臨床常見的危急重癥，具有較高的死亡率。膿毒性休克會(huì)通過(guò)內(nèi)毒素激發(fā)過(guò)度的炎性反應(yīng)，激活凝血系統(tǒng)，消耗抗凝因子，抑制宿主的纖溶系統(tǒng)，最終發(fā)展至彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），導(dǎo)致多器官功能障礙的發(fā)生，從而降低患者的生存率［1］。膿毒癥在中醫(yī)學(xué)屬“傷寒”“溫病”及“外感熱病”等范疇［2］。究其病因乃感受毒邪，或?yàn)橥飧?、或?yàn)閮?nèi)生。膿毒性休克為膿毒癥發(fā)展而來(lái)，膿毒性休克早期邪正相爭(zhēng)，正氣虧虛，余邪未盡，蘊(yùn)積生瘀化熱成痰，阻滯經(jīng)絡(luò)，氣血失養(yǎng)，臟腑功能失調(diào)，百骸失于濡養(yǎng)。晚期病程日久，陽(yáng)氣暴脫。其病機(jī)主要是“正氣不足，瘀毒內(nèi)盛”。

血必凈是一種具有體外拮抗內(nèi)毒素作用的液體注射劑，它以血府逐瘀湯為基礎(chǔ)，主要成分包括紅花、川芎、赤芍、丹參、當(dāng)歸等中藥材提取物，全方配伍共奏活血化瘀解毒之效。大量臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血必凈注射液能抑制炎癥因子的生成和釋放，改善凝血功能障礙及增強(qiáng)機(jī)體免疫力［3］。本篇Meta分析通過(guò)科學(xué)計(jì)算客觀評(píng)估血必凈注射液在膿毒性休克治療過(guò)程中改善凝血功能的療效，目的是為血必凈注射液改善膿毒性休克患者凝血障礙提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，從而進(jìn)一步指導(dǎo)其臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 檢索CNKI、WF、VIP、CBM、FMRS及PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中的文獻(xiàn)，中文檢索詞主要為“血必凈注射液”以及“膿毒性休克”同義詞、近義詞，如“感染性休克”等，英文檢索詞主要為“sepsis shock、infection shock、Xuebijing Injection”及相關(guān)詞條，結(jié)合主題詞與自由詞，并根據(jù)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)的不同進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，檢索時(shí)間設(shè)定為建庫(kù)以來(lái)至2022年3月，同時(shí)手工檢索相關(guān)中文期刊。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs），如有重復(fù)文獻(xiàn)，則選取年份最新，結(jié)局更為完整的文獻(xiàn)。

1.2.2 研究對(duì)象 ①符合《2012 國(guó)際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》［4］診斷標(biāo)準(zhǔn)。不限年齡，不限性別，不限種族。②對(duì)血必凈注射液不過(guò)敏。③患者或家屬知情同意本研究。

1.2.3 干預(yù)措施 對(duì)照組為基礎(chǔ)治療（包括液體復(fù)蘇、合理使用血管活性藥物及合理使用抗生素抗感染等）；試驗(yàn)組以對(duì)照組為基礎(chǔ)，另加血必凈治療，其劑量主要為100 mL靜脈滴注，2次/天，療程主要為7天。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) PLT、PT、APTT、D-二聚體。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)。②聯(lián)合使用血必凈注射液和其他特殊治療。③結(jié)局指標(biāo)不包含PLT、PT、APTT、 D-二聚體中任意一項(xiàng)。④無(wú)法獲取全文及數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。

1.4 篩取文獻(xiàn)與提取數(shù)據(jù) 至少2位研究人員在數(shù)據(jù)庫(kù)篩選文獻(xiàn)，提取并分析數(shù)據(jù)，完成后進(jìn)行核對(duì)并修正。

1.5 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 通過(guò)使用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法（Cochrane協(xié)助網(wǎng)提供）進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)的內(nèi)容包括6個(gè)方面，分別是： 隨機(jī)序列、分配隱藏、試驗(yàn)雙方的盲法、數(shù)據(jù)的完整、選擇性報(bào)告和其他偏倚。倘若出現(xiàn)不同觀點(diǎn)，和其他的研究人員商討。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan 5.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。具體方法：效應(yīng)量選用均數(shù)差（MD），同時(shí)使用95%可信區(qū)間（CI）計(jì)算結(jié)果。分析結(jié)果異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)。I2≤50%說(shuō)明各項(xiàng)研究間的異質(zhì)性不大，通常我們采用固定效應(yīng)模型分析結(jié)果；I2≥50%說(shuō)明異質(zhì)性較明顯，這種情況下選用隨機(jī)效應(yīng)模型，除此還可進(jìn)行亞組或敏感性分析，說(shuō)明其異質(zhì)性原因。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果 通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)結(jié)合手工檢索共計(jì)獲取文獻(xiàn)315篇，其中CNK 115篇，WF 89篇，VIP 66篇，CBM 35篇，PubMed 10篇，F(xiàn)MRS 0篇，通過(guò)去重、簡(jiǎn)要讀取標(biāo)題及

摘要去除明顯不符合主題文獻(xiàn)共246篇，獲得文獻(xiàn)69篇。仔細(xì)閱讀全文，去除治療不符合血必凈注射液治療、納入標(biāo)準(zhǔn)不符、結(jié)局指標(biāo)不完整等共60篇，最終納入研究文獻(xiàn)共計(jì)9篇［5-13］，均為中文文獻(xiàn)，且研究均在中國(guó)大陸地區(qū)進(jìn)行。篩選流程如圖1所示。

2.2 納入研究文獻(xiàn)基本情況與質(zhì)量評(píng)估 本次研究最終納入9篇文獻(xiàn)［5-13］，總樣本量為791例，其中試驗(yàn)組421例，對(duì)照組370例（各研究具體特征詳見表1），樣本量波動(dòng)在18～100例之間。9項(xiàng)研究均采用隨機(jī)分組，其中1項(xiàng)［10］采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余均未具體說(shuō)明方法。1項(xiàng)研究［9］進(jìn)行單盲實(shí)驗(yàn)。2項(xiàng)研究［5，10］說(shuō)明醫(yī)患雙方知情。所有研究的結(jié)局均有完整的結(jié)局指標(biāo)，鑒于各研究方案不可獲得，故不可判斷是否存在選擇性結(jié)局指標(biāo)，如圖2所示。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 血小板計(jì)數(shù)（PLT） 9項(xiàng)研究中6項(xiàng)研究［6-7，10-13］報(bào)告了血小板計(jì)數(shù)（PLT），異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P=0.001， I2=97%，結(jié)果顯示異質(zhì)性較明顯，因此選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組在提高血小板計(jì)數(shù)水平方面優(yōu)于對(duì)照組［MD=80.04，95%CI（32.22，127.86）， P=0.001］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)去除楊蕙文［10］后，異質(zhì)性明顯降低（I2=39%，P＜0.00001），選用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組在提高血小板計(jì)數(shù)水平有優(yōu)勢(shì)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=52.45，95%CI（40.89，64.02），P＜0.00001）］，結(jié)果無(wú)明顯偏倚，說(shuō)明其結(jié)局穩(wěn)定，較為可信。如圖3所示。

2.3.2 凝血酶原時(shí)間（PT） 9項(xiàng)研究中8項(xiàng)研究［5-9，11-13］記錄了凝血酶原時(shí)間（PT），異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P=0.18，I2=94%，8項(xiàng)研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示MD=-1.45，95%CI（-3.57，0.67）， P=0.18，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。重新精讀文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)曹世雄［5］納入患者為PT低于正常值患者試驗(yàn)組PT（9.31±1.22），對(duì)照組PT（9.56±1.14），PT正常值為11～13），較其余7項(xiàng)研究結(jié)果不甚顯著。去除曹世雄［5］組后，異質(zhì)性消失（I2=0%，P＜0.00001），選用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組在縮短凝血酶原時(shí)間具有顯著優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-2.02，95%CI（-2.62，-1.43），P＜0.00001）］。如圖4所示。

2.3.3 活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT） 9項(xiàng)研究中6項(xiàng)研究［5-6，9，11-13］記錄了活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT），異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P=0.44，I2=99%，說(shuō)明其異質(zhì)性較高，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：MD=-3.41，95%CI（-11.99，5.16）， P=0.44］，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)行敏感性分析后發(fā)現(xiàn)，曹世雄［5］組納入患者治療前試驗(yàn)組APTT平均水平為（19.99±4.56），對(duì)照組ALP水平為（20.78±3.65）；李波［9］組納入患者治療前試驗(yàn)組APTT水平為（16.56±26.57），對(duì)照組APTT水平為（17.77±24.45），兩項(xiàng)研究實(shí)驗(yàn)前試驗(yàn)組APTT水平顯著低于對(duì)照組，會(huì)造成結(jié)局誤差。去除曹世雄［5］組、李波［9］組后異質(zhì)性降低（I2=64%，P＜0.00001），結(jié)果選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析：與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組在降低APTT水平方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-9.49，95%CI（-12.05，-6.94），P＜0.00001）］。如圖5所示。

2.3.4 D-二聚體 9項(xiàng)研究中2項(xiàng)研究［12-13］比較了血必凈注射液治療組與常規(guī)治療組對(duì)膿毒性休克患者D-二聚體的療效。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P＜0.00001，I2=0%，選用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組在降低D-二聚體方面優(yōu)于對(duì)照組［MD=-4.22，95%CI（-4.25，-4.19），P＜0.00001］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖6所示。

2.4 不良反應(yīng) 九項(xiàng)研究均未提及不良反應(yīng)，可以得知血必凈注射液在治療膿毒性休克中具有較高的安全性。

3 討論

膿毒性休克的發(fā)病機(jī)制至今仍未有明確解釋，有研究［14］表明其發(fā)生與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、血管內(nèi)皮功能障礙、凝血機(jī)制障礙等相關(guān)。在膿毒性休克發(fā)病過(guò)程中，機(jī)體激活炎癥細(xì)胞，大量產(chǎn)生炎性因子產(chǎn)生和釋放，激活凝血系統(tǒng)。此過(guò)程會(huì)消耗大量血小板（PLT）、纖維蛋白原（FIB）等凝血因子，即所謂的纖溶亢進(jìn)，造成D-二聚體水平持續(xù)上升，凝血酶原、活化凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，促使機(jī)體處于凝血障礙狀態(tài)，故改善凝血功能是治療膿毒性休克重要的環(huán)節(jié)。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明色素A、阿魏酸、丹參素是血必凈注射液中的主要成分。紅花黃色素A可以抑制血小板聚集，防止血栓形成［15］。阿魏酸具有抗血栓，改善凝血功能障礙的作用［16］。丹參素可以抗感染（抗內(nèi)毒素），降血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化［17］。綜上，血必凈注射液可以拮抗炎癥因子，保護(hù)血管中血小板功能以及保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，使炎癥反應(yīng)減輕，從而進(jìn)一步阻斷凝血功能障礙的發(fā)生［18］。因此給膿毒性休克患者予以血必凈治療可以改善凝血功能障礙，筆者的Meta分析證實(shí)了這一點(diǎn)。

本篇Meta分析如下優(yōu)點(diǎn)較明顯：①有2位研究員獨(dú)立對(duì)多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行數(shù)據(jù)篩查和整理。②本研究沒(méi)有明顯的發(fā)表偏倚。③這是目前中文雜志第一篇針對(duì)血必凈注射液改善膿毒性休克患者凝血功能障礙的Meta分析。

本研究也有如下一些缺陷：①納入的一些研究結(jié)果異質(zhì)性較高，差異較明顯；②部分?jǐn)?shù)據(jù)納入文獻(xiàn)較少，數(shù)量欠缺；③所有研究均未采取雙盲法，結(jié)果可能存在存在偏倚；④研究中血必凈注射液的劑量、用法、療程未實(shí)現(xiàn)完全一致。上述不足對(duì)結(jié)局可能會(huì)有部分影響，因此在臨床上，參考本篇Meta分析結(jié)果必須謹(jǐn)慎對(duì)待。

綜上，通過(guò)對(duì)目前發(fā)表的各項(xiàng)研究分析，血必凈注射液可以改善膿毒性休克患者凝血功能障礙，增加血小板計(jì)數(shù)，縮短凝血酶原、活化凝血酶原時(shí)間，降低D-二聚體水平。但是，由于納入的研究質(zhì)量有限，還是需要數(shù)量更多、質(zhì)量更高的RCTs去評(píng)估血必凈注射液對(duì)于改善膿毒性休克患者凝血功能障礙的療效。

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（收稿日期：2022-07-04 編輯：徐 雯）