涼營清氣湯治療鼻咽癌放療后急性放射性口腔黏膜炎的臨床研究

程玲 宋璟 王樺 蘇旭春 黃賴機(jī) 賀穎 戴詩蕾 孔嘉欣

【摘 要】

目的：研究涼營清氣湯治療鼻咽癌放療后急性放射性口腔黏膜炎（RTOM）的作用。方法：選取符合鼻咽癌放療后急性RTOM患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組和對照組各30例。兩組均予調(diào)強(qiáng)放射治療及生理鹽水口腔護(hù)理。對照組予康復(fù)新液含服；觀察組予涼營清氣湯含服。兩組均連續(xù)治療7周。觀察兩組治療后臨床表現(xiàn)改善情況與口腔黏膜恢復(fù)所需時間，采用視覺模擬疼痛評分（VAS）與中醫(yī)證候評分（TCMSCS）進(jìn)行評價。酶聯(lián)免疫法檢測兩組放療前、治療前后患者血清白介素IL-6、IL-8及腫瘤壞死因子TNF-α水平。結(jié)果：觀察組總有效率為93.33%，高于對照組（73.33%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，觀察組口腔黏膜恢復(fù)所需時間為（2.30±1.09）d，少于對照組的（3.23±1.48）d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組治療后TCMSCS及VAS均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療前兩組患者血清IL-6、IL-8和TNF-α水平均高于放療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組治療后血清IL-6、IL-8和TNF-α水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：涼營清氣湯可有效改善鼻咽癌放療后RTOM的臨床表現(xiàn)，不僅縮短口腔黏膜恢復(fù)時間，還可有效緩解口腔疼痛，其作用可能與抑制IL-6、IL-8與TNF-α有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】

涼營清氣湯；口瘡；鼻咽癌；調(diào)強(qiáng)放療；放射性口腔黏膜炎

【中圖分類號】R273?? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517（2023）07-0099-05

Effect of Liangyingqingqi Decoction in Treating the Acute Radiotherapy-induced

Oral Mucositis of Nasopharyngeal Carcinoma after Radiotherapy

CHENG ling1 SONG Jing1 WANG Hua1 SU Xuchun1 HUANG Laiji2 HE Ying1 DAI Shilei1 KONG Jiaxin1

1.Departmentof Traditional Chinese Medicine，Affiliated Tumor Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510000，China；

2. Departmentof Radiotherapy，Affiliated Tumor Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510000，China

Abstract：

Objective To study the effect of Liangyingqingqi decoction in treating the acute radiotherapy-induced oral mucositis （RTOM） of nasopharyngeal carcinoma after radiotherapy. Methods 60 nasopharyngeal carcinoma patients diagnosed with acute RTOM after radiotherapy were divided into observation and control group，and there were 30 patients in each one. All patients were given the conventional oral care and intensity modulated radiation therapy. The control group was treated with Kangfuxin solution while the observation group were given the Liangyingqingqi decoction. And they were treated with 7 weeks. The improvement of manifestations and the time for recovery of oral mucosa were observed and evaluated by visual analogue scale（VAS）and traditional Chinese medicine symptom complex score（TCMSCS）. The serum concentrations of interleukin IL-6，IL-8 and tumor necrosis factor TNF-α before radiotherapy，before and after medication were tested by enzyme-linked immune-sorbent assay. Results The total effective rate of observation group（93.33%）was higher than the control group（73.33%）， and there was the difference（P<0.05）. After treatment，the TCMSCS and VAS of observation group were obviously lower than the control group，and there were the differences（P<0.05）. Moreover，the serum concentrations of IL-6，IL-8 and TNF-α of both groups before medication were higher than those before radiotherapy，and there were the differences（P<0.05）. And the serum concentrations of IL-6，IL-8 and TNF-α of observation group were lower than the control group，and there were the differences（P<0.05）. Conclusion Liangyingqingqi decoction could improve the clinical features of RTOM of nasopharyngeal carcinoma. Not only could it decrease the recovery time of month mucosa，but also it could relieve the pain. And its mechanism could be related to inhabit the IL-6，IL-8 and TNF-α.

Keywords：

Liangyingqingqi Decoction；Aphtha；Nasopharyngeal Carcinoma；Intensity Modulated Radiation Therapy；Radiotherapy-Induced Oral Mucositis

放射性口腔黏膜炎（radiotherapy-induced oral mucositis，RTOM）是繼發(fā)于放射性治療腫瘤的口腔黏膜急性炎癥性損傷，臨床以口腔黏膜紅斑或潰瘍?yōu)槎嘁?，接受頭頸部放療患者多有患?。?］。由于本病可致患者吞咽困難、進(jìn)食減少，增加營養(yǎng)不良風(fēng)險，甚或繼發(fā)感染，嚴(yán)重影響腫瘤患者治療與生存質(zhì)量［2］。中醫(yī)學(xué)在改善患者癥狀方面具有一定效果，系統(tǒng)評價［3］指出，中醫(yī)藥干預(yù)可降低口腔黏膜損傷程度，延遲急性癥狀出現(xiàn)時間。放射性治療屬于中醫(yī)學(xué)“火毒”范疇，古方?jīng)鰻I清氣湯具有涼營透氣，清熱涼血的作用，可用治咽喉腫痛腐爛之癥。為此，通過研究涼營清氣湯治療鼻咽癌放療后急性放射性口腔黏膜炎的療效，為中醫(yī)藥內(nèi)外并治頭頸部放療并發(fā)癥提供臨床依據(jù)。

1 資料

1.1 一般資料 選取2021年1月至2021年12月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中醫(yī)科及放療科符合鼻咽癌放療后急性RTOM患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組和對照組各30例。其中，對照組男22例，女8例；年齡32～69歲，平均年齡（46.14±9.51）歲；鼻咽癌病程1～3年，平均病程（1.96±0.53）年；卡氏評分（karnofskys performance status，KPS）70～80分，平均（72.14±4.30）分。觀察組男23例，女7例；年齡32～68歲，平均年齡（50.90±9.38）歲；鼻咽癌病程1～3年，平均病程（1.83±0.70）年；KPS 70～90分，平均（73.33±5.47）分。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審查會審查批準(zhǔn)（2020倫審第63號）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參考《放射性口腔黏膜炎防治策略專家共識》［4］及美國國家癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（national cancer institute common toxicity criteria，NCI-CTC）關(guān)于鼻咽癌放療后急性RTOM的內(nèi)容：①經(jīng)病理學(xué)明確診斷為鼻咽癌，具備放療適應(yīng)征；②放療后臨床表現(xiàn)以口腔黏膜充血、紅斑、糜爛等炎癥性反應(yīng)為特點，可伴有局部疼痛、進(jìn)食困難、口干、味覺障礙等癥狀。中醫(yī)診斷參考《口瘡中醫(yī)臨床實踐指南》［5］關(guān)于“口瘡”“陰虛火旺證”的內(nèi)容：潰瘍表淺，周圍微紅，易反復(fù)發(fā)作，隱痛或熱痛，口渴不欲多飲，手足心熱，盜汗，心悸，失眠，便干，舌質(zhì)紅，少苔，脈細(xì)數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①鼻咽癌分期為II～I(xiàn)II期［6］；②發(fā)病前6個月內(nèi)有接受放療治療病史；③KPS≥70分；④性別不限，年齡18～65歲；⑤患者及家屬知情同意，且簽署《知情同意書》。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①白塞病、糖尿病、感染或免疫性疾病等其他原因所致口腔黏膜炎；②放療前后曾使用其他藥物防治口腔黏膜炎；③合并嚴(yán)重心腦、肝腎、凝血功能異常者；④合并精神障礙，無法配合治療者；⑤已經(jīng)參與其他臨床研究者。

2 方法

2.1 干預(yù)措施 兩組均予調(diào)強(qiáng)放射治療與生理鹽水口腔護(hù)理。調(diào)強(qiáng)放射治療［6］：選擇仰臥位，配合注射碘普羅胺1.5 mL/kg ，進(jìn)行CT定位掃描，自頭頂及鎖骨下1 cm、層厚3 mm、層間距3 mm；而后上傳至治療計劃系統(tǒng)，結(jié)合影像學(xué)結(jié)果選擇靶體積，選擇直接參數(shù)優(yōu)化模塊設(shè)計優(yōu)化目標(biāo)，腫瘤區(qū)計劃靶區(qū)、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)計劃靶區(qū)、高危及低位臨床腫瘤區(qū)計劃靶區(qū)劑量分別為7000 cGy、6000 cGy、5400 cGy，覆蓋對應(yīng)靶區(qū)最少95%，適當(dāng)控制脊髓、腦干、腮腺等部分劑量水平。每天放療1次，每周5次，治療周期為7周左右，約為31～32次。對照組予康復(fù)新液含服：康復(fù)新液（京新藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為10 mL/支，國藥準(zhǔn)字Z15020805），每次10 mL，每天3次。觀察組予涼營清氣湯中藥水煎液含服（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中藥房提供，經(jīng)韓國DONG-WON自動煎藥機(jī)煎煮，規(guī)格為100 mL/袋）。每袋水煎液含有中藥生藥水牛角5 g，石斛5 g，梔子5 g，牡丹皮5 g，生地黃5 g，薄荷2.5 g，黃連1.5 g，赤芍5 g，玄參5 g，石膏5 g，甘草2.5 g，連翹5 g，蘆根5 g。每次1袋，早晚餐后各1次。兩組均連續(xù)治療7周。

2.2 觀察指標(biāo) 觀察兩組治療后臨床表現(xiàn)改善情況與口腔黏膜恢復(fù)所需時間，采用視覺模擬疼痛評分（visual analogue scale，VAS）評價口腔疼痛改善情況，采用中醫(yī)證候評分（traditional Chinese medicine symptom complex score，TCMSCS）進(jìn)行療效評價。中醫(yī)證候評分參考《口瘡中醫(yī)臨床實踐指南》［5］進(jìn)行擬定，根據(jù)癥狀程度分為無、輕度、中度、重度，分別賦予0～3分，分?jǐn)?shù)越高則表示癥狀越重，詳見表1。酶聯(lián)免疫法檢測兩組放療前、治療前后患者血清白介素（interleukin，IL）-6、IL-8及腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α水平。另外，治療前指的是放療第1天，治療后為用藥治療7周后。治療后隨訪1周。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 24.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)處理及分析，其中計數(shù)資料采用卡方檢驗，計量資料采用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。檢驗水準(zhǔn)以α=0.5，結(jié)果以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組總體療效情況比較 觀察組總有效率為93.33%，高于對照組（73.33%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

3.2 兩組口腔黏膜恢復(fù)所需時間比較 觀察組口腔黏膜恢復(fù)所需時間為（2.30±1.09）d，少于對照組的（3.23±1.48）d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.79，P=0.01＜0.05）。

3.3 兩組治療前后TCMSCS及VAS比較 兩組治療前TCMSCS及VAS比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，觀察組TCMSCS及VAS均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

3.4 兩組血清IL-6、IL-8和TNF-α水平比較 兩組治療前血清IL-6、IL-8和TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療前兩組血清IL-6、IL-8和TNF-α水平均高于放療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對照組治療后血清IL-6、TNF-α水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組治療后血清IL-6、IL-8、TNF-α水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。再者，觀察組血清IL-6、IL-8和TNF-α水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

4 討論

臨床上RTOM可分為急性反應(yīng)及晚期反應(yīng)兩種，前者因于放療所致局部基底層細(xì)胞出現(xiàn)有絲分裂性死亡，毛細(xì)血管從而反射性擴(kuò)張，逐步形成紅斑，繼而阻礙微循環(huán)，使得血管損害，是頭頸部腫瘤放療后常見急性并發(fā)癥之一［7］。目前對于RTOM，需要防治結(jié)合，常用的方法包括細(xì)胞因子、黏膜保護(hù)劑、非甾體抗炎藥、預(yù)防性抗菌素和中藥制劑等［4］。美洲大蠊性寒、味咸，具有破瘀化積，解毒消腫的作用［8］，而康復(fù)新液是美洲大蠊的提取物，其能夠有效減少口腔黏膜炎的發(fā)生率、嚴(yán)重程度與口腔疼痛發(fā)生率，具有明顯療效［9］。中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)辨病與辨證相結(jié)合。鼻咽癌患者虛實夾雜，但以體虛者多見［10］，若用清熱解毒之法預(yù)防RTOM，則有損傷正氣之風(fēng)險，故當(dāng)區(qū)別放療前后之證候。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為放射性治療以其物理特點可歸納于“火毒”范疇，火毒之邪侵犯機(jī)體，可致局部紅腫熱痛，加之其人平素體虛，受火毒侵襲則易耗氣傷津，病位在頭頸，則發(fā)為口瘡等?。?1］。又鼻咽癌放療周期日久，火毒反復(fù)侵?jǐn)_，陰液耗傷更顯，容易導(dǎo)致黏膜損傷難愈，影響患者進(jìn)食、睡眠等日常生活。因此，鼻咽癌放療后RTOM以火毒為標(biāo)，陰虛為本，法當(dāng)養(yǎng)陰生津，兼顧清熱解毒。

本研究結(jié)果表明，涼營清氣湯治療鼻咽癌放療后RTOM，不僅能明顯降低患者中醫(yī)證候評分，還可緩解患者口腔疼痛，縮短黏膜恢復(fù)所需時間。涼營清氣湯出自近代名醫(yī)丁甘仁之《喉痧癥治概要》，原方主治喉麻，癥見咽喉腫痛腐爛者，今以此方論治鼻咽癌放療后RTOM，因其具有養(yǎng)陰涼營，透氣清熱，涼血解毒之用。方中水牛角、生地、丹皮、赤芍養(yǎng)陰涼血為君；連翹、石膏、梔子、竹葉、玄參清熱解毒為臣；佐以石斛、蘆根滋陰清熱，生津除煩；薄荷引藥上行，宣透火毒，甘草調(diào)和諸藥，兼護(hù)津液，二者為使藥。全方清熱之中不忘顧護(hù)陰液，RTOM既有火毒侵襲之實，又暗藏陰虛火旺之弊，故以涼營清氣湯養(yǎng)陰涼營以消暗藏之虛火，涼血解毒以抑放療之火毒，合乎辨證。

研究［12］表明，RTOM主要分為起始、早期損傷、進(jìn)展、潰瘍、愈合等5個階段。放療起始后，促炎細(xì)胞因子如IL-6、TNF-α等可從上皮組織釋放，促使局部組織破壞、炎癥反應(yīng)，激發(fā)黏膜損傷、潰瘍，加之口腔內(nèi)細(xì)菌可導(dǎo)致?lián)p傷部位繼發(fā)感染，使更多細(xì)胞因子分泌，進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)。所以，抑制炎癥反應(yīng)是緩解RTOM的有效方法之一。結(jié)合本研究，放療第1天（即治療前），兩組患者血清IL-6、IL-8及TNF-α水平均顯著高于放療前，提示RTOM患者在放療初始階段即出現(xiàn)促炎因子分泌增多，可見選擇此時間點作為藥物干預(yù)RTOM之時機(jī)具有臨床意義。而放療結(jié)束后，射線的直接作用消失，意味著中醫(yī)發(fā)病因素火毒侵襲之作用消退，中醫(yī)治療當(dāng)“中病即止”，故而選擇此時間點以評價療效既能體現(xiàn)中醫(yī)中病即止之特點，又能考察其在急性期抑制炎癥反應(yīng)的作用。從本研究結(jié)果可見，涼營清氣湯可有效降低RTOM患者血清IL-6、TNF-α水平，提示其對放療后急性期炎癥反應(yīng)具有抑制作用，從而起到緩解疼痛及減少中醫(yī)火毒證候的效果。IL-8是趨化性細(xì)胞因子之一，研究［13］證明，IL-8基因過表達(dá)可產(chǎn)生大量IL-8，參與構(gòu)成鼻咽癌生存之微環(huán)境。其機(jī)制可能通過促進(jìn)腫瘤血管生成，增加腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，使之進(jìn)展惡化。同時，尚有研究［14］指出，鼻咽癌放療后患者IL-8異常高表達(dá)，且在預(yù)后不佳患者中更為明顯，可見下調(diào)IL-8是治療鼻咽癌的重要靶點之一。結(jié)合本研究結(jié)果，涼營清氣湯可明顯降低RTOM患者血清IL-8水平，提示其可能通過下調(diào)IL-8異常水平以改善腫瘤微環(huán)境，從而起到改善中醫(yī)陰虛證候的效果。

綜上，涼營清氣湯可有效改善鼻咽癌放療后RTOM的臨床表現(xiàn)，不僅縮短口腔黏膜恢復(fù)時間，還可有效緩解口腔疼痛，其作用可能與抑制IL-6、IL-8與TNF-α有關(guān)。

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（收稿日期：2022-07-25 編輯：徐 雯）