血漿大內(nèi)皮素-1作為急性失代償性心力衰竭患者不良結(jié)局預(yù)測(cè)因子的臨床研究*

王建平,符大鵬,何邦立

1.文昌市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科,海南文昌 571300;2.?？谑械谒娜嗣襻t(yī)院急診科,海南?？?571100

心力衰竭(HF)是一個(gè)主要的全球公共衛(wèi)生問(wèn)題,且患病率逐年升高。急性失代償性心力衰竭(ADHF)是臨床常見(jiàn)危重癥之一,患者短期內(nèi)可出現(xiàn)呼吸困難加重、水腫等心臟充血癥狀或體征,導(dǎo)致患者心、腎功能損傷,1年內(nèi)病死率高達(dá)34%,嚴(yán)重影響老年人群的生活質(zhì)量。盡管近年來(lái)HF管理取得了進(jìn)展,但長(zhǎng)期臨床結(jié)局仍然很差[1-2]。內(nèi)皮素(ET)-1為血管收縮肽物質(zhì),可因各種刺激(包括心臟缺血、壁應(yīng)力增加等)而釋放入血。據(jù)報(bào)道,ET-1與左心房擴(kuò)張、纖維化和心房顫動(dòng)(AF)等心臟疾病有關(guān)[3]。大內(nèi)皮素-1(Big ET-1)是ET-1的前體物質(zhì),由于ET在血液循環(huán)中不易測(cè)定,而B(niǎo)ig ET-1的測(cè)定更準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便,因此臨床可通過(guò)測(cè)定血漿Big ET-1水平來(lái)判斷ET濃度的變化[4]。已有研究證實(shí)了血漿Big ET-1水平與ADHF患者的短期不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),可聯(lián)合氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)預(yù)測(cè)患者預(yù)后[5],因此本研究試圖探討血漿Big ET-1水平對(duì)ADHF患者的長(zhǎng)期預(yù)后價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究是一項(xiàng)由文昌市人民醫(yī)院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)及倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的單中心、回顧性隊(duì)列研究,連續(xù)收集2012-2020年文昌市人民醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)的787例ADHF患者臨床資料、血液標(biāo)本。ADHF被定義為新發(fā)急性心力衰竭或慢性心力衰竭失代償[6]。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18歲;(2)具有典型的ADHF癥狀或體征;(3)腦鈉肽(BNP)>100 pg/mL或NT-proBNP>300 pg/mL。ADHF的診斷和治療參照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[7]的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)住院時(shí)間<24 h(拒絕進(jìn)一步治療或要求轉(zhuǎn)診至上級(jí)醫(yī)院)者;(2)合并急性心肌梗死、心源性休克、心包疾病、嚴(yán)重心律失常、嚴(yán)重血容量不足或收縮壓<140 mmHg、對(duì)血管擴(kuò)張劑過(guò)敏或無(wú)法耐受者;(3)既往行心臟移植或腎臟替代療法者;(4)合并大面積腦梗死、急慢性感染性疾病、嚴(yán)重肝、腎功能不全或惡性腫瘤者;(5)失訪者。所有患者均簽署了知情同意書,且臨床數(shù)據(jù)在分析前被匿名化。

1.2數(shù)據(jù)收集 收集患者臨床數(shù)據(jù):(1)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料[年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)];(2)合并癥史(高血壓、糖尿病、血脂代謝異常)、吸煙史、飲酒史;(3)體格檢查;(4)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果[血紅蛋白(Hb)、糖化血紅蛋白(HbAlc)、尿酸(UA)、尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)、腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)、血清鈉(Na)、血清鉀(K)、NT-proBNP];(5)HF病因及類型[射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)、射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭(HFmrEF)];(6)12導(dǎo)聯(lián)心電圖[AF和心房撲動(dòng)(AFL)];(7)超聲心動(dòng)圖[左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)];(8)醫(yī)療記錄[血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、鈣通道阻滯劑(CCB)、鹽皮質(zhì)激素受體(MR)阻滯劑、β受體阻滯劑、袢利尿劑、噻嗪類利尿劑、洋地黃、口服強(qiáng)心劑、胺碘酮、他汀類藥物使用情況]。LVEF采用改進(jìn)的雙平面Simpson法計(jì)算,eGFR應(yīng)用中文版的MDRD方程[8]計(jì)算。

1.3血漿Big ET-1水平檢測(cè) 根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)靜脈血液標(biāo)本采集程序,所有患者均在入院時(shí)立即抽取靜脈血液標(biāo)本,并收集在Eppendorf試管中分成3等份。每管含0.1 mL EDTA,1.5 mL血液和0.1 mL抑肽酶。然后使用離心機(jī)(model 5418R,Eppendorf AG,德國(guó)),于0 ℃下1 600 r/min離心15 min。取上清液(300 mL)轉(zhuǎn)移到新的試管中,并在-70 ℃冰箱中儲(chǔ)存,以便后續(xù)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒檢測(cè)Big ET-1水平。

1.4隨訪觀察 本研究的研究終點(diǎn)設(shè)定為復(fù)合終點(diǎn),將達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)視作不良結(jié)局。復(fù)合終點(diǎn)事件為患者出院后心源性死亡或因HF再入院或左心室輔助裝置(LVAD)植入或心臟移植事件的發(fā)生。通過(guò)醫(yī)療記錄、門診或電話獲得隨訪數(shù)據(jù)。

2 結(jié) 果

2.1血漿Big ET-1水平與ADHF患者臨床病理特征的關(guān)系 根據(jù)ADHF患者的血漿Big ET-1水平中位值(0.54 pmol/L),將患者分為低Big ET-1水平亞組(≤0.54 pmol/L,n=417)及高Big ET-1水平亞組(>0.54 pmol/L,n=370)。與低Big ET-1水平亞組比較,高Big ET-1水平亞組ADHF患者HbAlc、UA、SCr、NT-proBNP水平更高,同時(shí)BMI>28 kg/m2、合并糖尿病、高尿酸血癥、AF/AFL,以及使用CCB、袢利尿劑的患者比例更高(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 血漿Big ET-1水平與ADHF患者臨床病理特征的關(guān)系[n(%)或或M(P25,P75)]

2.2ADHF患者血漿Big ET-1水平與實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)的相關(guān)性 經(jīng)Spearman相關(guān)分析,血漿Big ET-1水平與HbAlc(r=0.075,P=0.039)、UA(r=0.256,P<0.001)、SCr(r=0.346,P<0.001)、NT-proBNP(r=0.438,P<0.001)均呈正相關(guān)。

2.3血漿Big ET-1水平與ADHF患者預(yù)后結(jié)局的關(guān)系 在31.2個(gè)月的平均隨訪期內(nèi),共有181例患者達(dá)到復(fù)合終點(diǎn);其中,66例患者發(fā)生心源性死亡。Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果顯示,高Big ET-1水平亞組ADHF患者隨訪期間達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)(28.38%vs.18.23%)及心源性死亡(10.81%vs.6.24%)的發(fā)生率均高于低Big ET-1水平亞組(χ2=11.035,5.596,P<0.05)。見(jiàn)圖1。

注:A為血漿Big ET-1水平與ADHF患者復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生的Kaplan-Meier生存曲線;B為Big ET-1水平與ADHF患者心源性死亡發(fā)生的Kaplan-Meier生存曲線。

2.4血漿Big ET-1水平與ADHF患者不良結(jié)局的關(guān)系 經(jīng)單因素及多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示,年齡>60歲、Na>145 mmol/L、NT-proBNP>125 pg/mL及血漿Big ET-1水平>0.54 pmol/L是ADHF患者不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見(jiàn)表2、3。

表2 單因素Cox回歸分析ADHF患者不良結(jié)局的影響因素

表3 多因素Cox回歸分析ADHF患者不良結(jié)局的影響因素

2.5血漿Big ET-1、NT-proBNP對(duì)ADHF患者不良結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值 NT-proBNP(AUC為0.869)、血漿Big ET-1水平(AUC為0.800)均有良好的單獨(dú)預(yù)測(cè)ADHF患者不良結(jié)局的效能,但二者聯(lián)合預(yù)測(cè)(AUC為0.902)的效能更佳(P<0.001)。此外,經(jīng)NRI和IDI分析,血漿Big ET-1被證明與NT-proBNP具有相似的風(fēng)險(xiǎn)分層(NRI=5.40%,95%CI0.16～0.27,P=0.627;IDI=2.53%,95%CI0.002～0.053,P=0.072)。見(jiàn)表4。

表4 血漿Big ET-1水平、NT-proBNP對(duì)ADHF患者不良結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討 論

在過(guò)去30年中,盡管HF的治療取得了巨大進(jìn)展,但由于潛在病因的高度異質(zhì)性,患者的治療結(jié)局仍差強(qiáng)人意,患者病死率和再住院的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高[9-10]。預(yù)后生物標(biāo)志物的檢測(cè)有助于患者的危險(xiǎn)分層,本研究結(jié)果顯示,血漿Big ET-1水平與首次入院的ADHF患者的短期不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。在調(diào)整其他臨床指標(biāo)后,這種預(yù)測(cè)能力仍然存在。因此,Big ET-1作為一種新的實(shí)用生物標(biāo)志物可能有助于輔助NT-proBNP識(shí)別ADHF患者心源性死亡、因HF再入院、LVAD植入及心臟移植事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

ET-1被認(rèn)為是最有效和療效持久的血管收縮劑,可以在許多細(xì)胞類型中合成和分泌,包括心肌細(xì)胞、肝細(xì)胞、腎上皮細(xì)胞、白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞[11]。循環(huán)中的ET-1通過(guò)與兩種特定受體結(jié)合產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),即ETA和ETB[12]。在HF患者中,ETA上調(diào),而ETB下調(diào),導(dǎo)致負(fù)性變力和促心律失常效應(yīng)[13]。一方面,ET-1通過(guò)誘導(dǎo)炎癥和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)刺激心臟重塑。另一方面,ET-1也促進(jìn)血管加壓素與去甲腎上腺素的形成[14-15]。Big ET-1是ET-1的非活性前體,Big ET-1在體內(nèi)的半衰期遠(yuǎn)長(zhǎng)于ET-1,約為23 min,這種特征可能使Big ET-1比ET-1更具有作為預(yù)后生物標(biāo)志物的優(yōu)勢(shì)[16]。血漿Big ET-1水平已被確定為冠狀動(dòng)脈疾病病情嚴(yán)重程度和臨床結(jié)局的新標(biāo)志物[17-18]。既往研究報(bào)道表明,Big ET-1使預(yù)測(cè)AF患者全因死亡率和主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性提高了32%[18]。此外,已有研究發(fā)現(xiàn)了Big ET-1與穩(wěn)定有癥狀的HF患者住院/長(zhǎng)期結(jié)局及ADHF短期結(jié)局均有相關(guān)性[5],而本研究進(jìn)一步證實(shí)了其可預(yù)測(cè)ADHF患者不良結(jié)局。本研究招募了787例連續(xù)入院的ADHF患者,并計(jì)算出Big ET-1水平預(yù)測(cè)不良結(jié)局的AUC為0.800。Big ET-1與NT-proBNP具有相似的分層能力,可獨(dú)立地指示復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生;且二者聯(lián)合后,能夠提高不良結(jié)局的預(yù)測(cè)效能,說(shuō)明Big ET-1與NT-proBNP在ADHF進(jìn)展中可能具有不同的作用機(jī)制,它們協(xié)同作用,通過(guò)各種途徑和機(jī)制促進(jìn)疾病進(jìn)展。

然而本研究也存在局限性。第一,本研究數(shù)據(jù)來(lái)源為單中心患者,且患者僅限于入住ICU的患者,而隨后入住其他病房的ADHF患者未納入,應(yīng)擴(kuò)大研究人群進(jìn)一步分析。第二,血漿Big ET-1水平對(duì)治療后的ADHF患者預(yù)后的預(yù)測(cè)能力尚不清楚。第三,本研究未進(jìn)一步探究Big ET-1水平與ADHF患者腎功能的相關(guān)性。最后,在隨訪期間未進(jìn)行監(jiān)測(cè),無(wú)法確定ADHF患者血漿Big ET-1水平變化是暫時(shí)的還是永久性的,也無(wú)法分析其動(dòng)態(tài)變化。

綜上所述,血漿Big ET-1水平升高與ADHF患者預(yù)后不良結(jié)局相關(guān),可作為有效的預(yù)測(cè)ADHF的生物標(biāo)志物。