紅細(xì)胞分布寬度與缺血性卒中診療及預(yù)后的相關(guān)研究進(jìn)展*

金 燕,鄭 鵬 綜述,周澤芳審校

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,重慶 400016;2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院第一分院神經(jīng)內(nèi)科,重慶 400015

腦血管疾病位居中國(guó)成人死亡原因的首位,在農(nóng)村及城鎮(zhèn)的死亡構(gòu)成比中分別占第2位和第3位,缺血性卒中具有高發(fā)病率、高致殘率、高病死率及高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)[1],而動(dòng)脈粥樣硬化在缺血性卒中中占有重要地位,且與該病復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[2],大血管閉塞導(dǎo)致的缺血性卒中病情重、預(yù)后差,給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。在卒中發(fā)生后,盡早識(shí)別及積極的血管再通治療十分重要,目前對(duì)卒中病情識(shí)別和評(píng)估主要是在疾病發(fā)生后的病史詢問(wèn)、體格檢查及頭顱影像學(xué)檢查[3],還沒(méi)有找到可快速測(cè)定、普遍適用的靈敏度高的生化指標(biāo)用于缺血性卒中的診治。

紅細(xì)胞分布寬度(RDW)可反映紅細(xì)胞大小分布范圍,既往主要用于輔助缺鐵性貧血、β-珠蛋白生成障礙性貧血的診斷及鑒別[4],近年來(lái)更多研究關(guān)注到RDW在白血病、淋巴瘤等血液疾病中的診斷、分型及預(yù)后評(píng)估價(jià)值[5-6],還可單獨(dú)預(yù)測(cè)疾病的發(fā)生及死亡,對(duì)患者短期及長(zhǎng)期的臨床結(jié)局都有預(yù)測(cè)價(jià)值[7]。近年來(lái),越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)RDW在缺血性卒中患者中的應(yīng)用價(jià)值,尤其是在動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中及血管再灌注中的作用[7-11]。在此,本文主要對(duì)RDW在動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄及缺血性卒中中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 RDW與缺血性卒中的發(fā)生、預(yù)后相關(guān)

1.1RDW與缺血性卒中的發(fā)病、復(fù)發(fā)率及死亡有關(guān) RDW與卒中發(fā)生獨(dú)立相關(guān)[7,9,11],Meta分析結(jié)果顯示,腦卒中患者RDW水平明顯高于非腦卒中患者,較高的RDW水平與卒中,特別是缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(HR=1.34,95%CI1.1～1.54,P<0.001)[8-9],對(duì)接受冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后的患者,術(shù)前高RDW是術(shù)后發(fā)生缺血性卒中的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[OR=1.02,95%CI1.01～1.049,曲線下面積(AUC)為0.696],RDW對(duì)術(shù)后缺血性卒中發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(OR=1.62,95%CI1.15～2.35,AUC為0.684)。在無(wú)冠狀動(dòng)脈事件和卒中史人群的前瞻性研究中,高RDW也與缺血性腦卒中發(fā)生率增加相關(guān)(95%CI1.10～1.58,P<0.05),頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚和斑塊形成與RDW有關(guān)(P<0.05),推測(cè)動(dòng)脈硬化可能是RDW和缺血性卒中之間的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)[10]。高RDW也是兒童發(fā)生急性缺血性卒中的危險(xiǎn)因素,與大血管、小血管亞型缺血性卒中有關(guān),內(nèi)皮系統(tǒng)紊亂所致的異常血流模式或缺氧損傷,炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)可能與高RDW和缺血性卒中發(fā)生相關(guān)[11]。RDW與小動(dòng)脈閉塞型卒中復(fù)發(fā)相關(guān),卒中患者3個(gè)月時(shí),RDW每增加1%,復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加5.1%,在12個(gè)月的隨訪中,RDW標(biāo)準(zhǔn)差每增加1個(gè)單位,復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加3.4%[12]。在<70.1歲的患者中,較高的RDW與卒中患者全因死亡率增加相關(guān),RDW對(duì)卒中后30 d死亡率的預(yù)測(cè)拐點(diǎn)為16.7%,RDW<16.7%時(shí),與患者卒中后30 d死亡率存在非線性關(guān)系(OR=1.14,95%CI1.07～1.21,P<0.000 1)[13]。有研究發(fā)現(xiàn),卒中后死亡患者在第1周表現(xiàn)出更高的RDW、更高的丙二醛水平和更高的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平,而且RDW與丙二醛、TNF-α水平呈正相關(guān),推測(cè)更高的氧化狀態(tài)和炎癥狀態(tài)可能與腦梗死患者死亡率和RDW有關(guān)[14]。

1.2RDW與缺血性卒中的早期診斷 有研究表明,缺血性卒中患者的RDW與健康者比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[15],VAY等[16]發(fā)現(xiàn)RDW是隱源性卒中唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,這與貧血、炎癥及脂質(zhì)等影響因素?zé)o關(guān),當(dāng)RDW>14%時(shí),隱源性卒中發(fā)生率可能增加2.5倍。另外,缺血性卒中患者的RDW明顯高于癲癇和多發(fā)性硬化等疾病患者,證明RDW可能有助于區(qū)分有卒中癥狀與類似卒中發(fā)作。當(dāng)RDW為14.05%時(shí),區(qū)分青年卒中與類卒中的靈敏度為74%,特異度為88%[17]。Meta分析也支持RDW對(duì)缺血性卒中的早期診斷價(jià)值[18],而且與假卒中相比,在卒中發(fā)病初期頭部CT正常的患者RDW升高,可能為建議這部分患者盡早完善頭部磁共振檢查明確及排除卒中提供了依據(jù)[17]。

1.3RDW對(duì)缺血性卒中嚴(yán)重程度的評(píng)估 在發(fā)病24 h內(nèi)的急性缺血性卒中患者中,MOHINDRA等[19]發(fā)現(xiàn)RDW隨著昏迷評(píng)分和神經(jīng)功能損傷評(píng)分的嚴(yán)重程度增加而增加,RDW與卒中嚴(yán)重程度相關(guān),RDW可能是急性缺血性卒中嚴(yán)重程度的潛在預(yù)測(cè)因子;HONG等[20]以48 h內(nèi)的缺血性卒中患者為研究對(duì)象,發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能損傷程度與RDW的分級(jí)呈正相關(guān),且獨(dú)立于其他混雜風(fēng)險(xiǎn)因素,而且神經(jīng)功能損傷與紅細(xì)胞沉降率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞有關(guān),表明炎癥反應(yīng)與RDW和神經(jīng)元損傷密切相關(guān)。此外,未接受再灌注治療的急性缺血性卒中患者,RDW與出血轉(zhuǎn)化呈劑量效應(yīng)關(guān)系,再灌注治療后急性缺血性卒中患者RDW與出血轉(zhuǎn)化的相關(guān)性減弱,可能是再灌注治療對(duì)出血轉(zhuǎn)化的強(qiáng)大作用弱化了二者之間的關(guān)系[21]。在WANG等[22]的前瞻性研究中,入院時(shí)RDW可預(yù)測(cè)缺血性卒中患者3個(gè)月后不良功能和死亡率,死亡率和改良的Rankin量表(mRS)評(píng)分、RDW呈正相關(guān),當(dāng)RDW≥14.0%時(shí),功能不良的比例更高。

綜上所述,RDW與缺血性卒中的發(fā)生、復(fù)發(fā)、嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān),現(xiàn)有研究仍支持氧化損傷和炎癥細(xì)胞因子可解釋二者之間的相關(guān)性。

2 RDW在腦血管再通治療中的應(yīng)用

2.1RDW對(duì)腦血管再通治療后的神經(jīng)功能預(yù)后評(píng)估 少數(shù)研究表明,RDW與靜脈溶栓后患者神經(jīng)功能受損嚴(yán)重程度、生活質(zhì)量評(píng)分、住院時(shí)間及出血轉(zhuǎn)化無(wú)相關(guān)性,不能預(yù)測(cè)卒中患者靜脈溶栓后神經(jīng)功能損傷和預(yù)后[22-23],但更多的研究證明RDW對(duì)血管再通治療預(yù)后有預(yù)測(cè)作用。HE等[24]通過(guò)對(duì)患者靜脈溶栓期內(nèi)不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)RDW檢測(cè),發(fā)現(xiàn)在溶栓前、溶栓后24、48、72 h RDW可預(yù)測(cè)患者7 d內(nèi)出血轉(zhuǎn)化及3個(gè)月卒中復(fù)發(fā)的概率,72 h高RDW對(duì)于上述臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值最強(qiáng)。FAN等[25]的研究表明,RDW每增加1%,出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)增加1.5倍。在血管再通急性缺血性卒中患者中,治療前RDW對(duì)卒中后不良功能也具有預(yù)測(cè)價(jià)值,RDW與短期mRS評(píng)分呈正相關(guān)(OR=3.369,95%CI2.214～5.125),預(yù)測(cè)短期不良功能結(jié)果的RDW最佳臨界值為12.8%,其AUC為0.818(95%CI0.761～0.876),RDW對(duì)男性患者預(yù)測(cè)價(jià)值高于女性[26]。Meta分析結(jié)果顯示,基線RDW與行靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者1年臨床轉(zhuǎn)歸無(wú)關(guān),但可作為溶栓后患者死亡風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志[23]。

2.2RDW與患者血管內(nèi)治療后病死率相關(guān) 與YE等[23]的研究一致,WANG等[27]對(duì)前循環(huán)急性腦梗死患者行血管介入治療后隨訪,RDW與卒中1年后臨床結(jié)局相關(guān),與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分結(jié)合可提高對(duì)卒中1年后不良臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值,RDW預(yù)測(cè)病死率的最佳臨界值為13.05%(AUC為0.806;95%CI0.709～0.902,P<0.001),靈敏度為93.1%,特異度為60.3%。在行溶栓治療的腦卒中患者的第1個(gè)月單因素與生存分析中發(fā)現(xiàn),RDW每增加1%,風(fēng)險(xiǎn)比為1.16,患者發(fā)生缺血性卒中后1年內(nèi)死亡的95%CI為1.06～1.23,在逐步調(diào)整全血細(xì)胞計(jì)數(shù)參數(shù)、基線臨床變量、卒中后早期感染相關(guān)變量后,RDW仍然是1年死亡預(yù)測(cè)因子,特別是在年齡>75歲的患者和早期腦卒中后感染患者中,而且這種預(yù)測(cè)作用與缺血性卒中的臨床和影像學(xué)病變或溶栓后的早期反應(yīng)無(wú)關(guān)[28]。

在目前的研究中,RDW是急性缺血性卒中患者血管內(nèi)再通治療預(yù)后的簡(jiǎn)單、可靠、易獲得的預(yù)測(cè)指標(biāo),但沒(méi)有明確闡述二者之間的機(jī)制,RDW預(yù)測(cè)的最佳臨界值在各研究中也未統(tǒng)一,可以明確的是,再灌注后出血轉(zhuǎn)化本質(zhì)上是血腦屏障遭到破壞,血細(xì)胞通過(guò)血管滲出到腦梗死區(qū)域刺激相應(yīng)的神經(jīng)組織,缺氧、氧化損傷及再灌注治療本身均可引起血腦屏障損傷,氧化應(yīng)激及其所誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)對(duì)紅細(xì)胞生成和大小有調(diào)控作用[24-26]。為此,筆者有理由認(rèn)為氧化損傷和炎癥狀態(tài)是RDW與再灌注治療之間的關(guān)聯(lián),但還需更多研究闡明其機(jī)制。

3 RDW與腦動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

動(dòng)脈粥樣硬化可能與RDW和缺血性卒中有關(guān)[10],在缺血性卒中患者中,經(jīng)頸動(dòng)脈彩超檢查,研究者發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚及頸動(dòng)脈粥樣斑塊可被RDW預(yù)測(cè)[29-30]。代謝綜合征患者的RDW與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚呈正相關(guān),RDW變化1%,頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度增加約0.5 mm[30],有研究還在普通人群中觀察到RDW與斑塊總面積增加有關(guān),RDW每增加1%,斑塊總面積增加0.6 mm2[31],這種關(guān)系獨(dú)立于傳統(tǒng)動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。CROMBAG等[32]通過(guò)頸動(dòng)脈MRI檢查,發(fā)現(xiàn)斑塊內(nèi)出血與頸動(dòng)脈狹窄有關(guān),血流剪切力在其中起主要作用,斑塊內(nèi)出血也與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊表面鈣化獨(dú)立相關(guān)[33]。RDW與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展之間的聯(lián)系可被紅細(xì)胞膜膽固醇水平、血紅蛋白、血紅素、鐵和磷脂在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用解釋[34]。但RDW與動(dòng)脈粥樣硬化之間的機(jī)制十分復(fù)雜,在最新的研究中,紅細(xì)胞通過(guò)與血流相互作用,產(chǎn)生紅細(xì)胞膜及血紅蛋白氧化產(chǎn)物等,在損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、誘發(fā)血管壁炎癥反應(yīng)、氧化損傷、斑塊破裂出血中發(fā)揮重要作用,RDW受炎癥狀態(tài)和氧化應(yīng)激影響,這為二者之間的聯(lián)系提供了理論依據(jù)[35-36]。

4 RDW與腦動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)機(jī)制

4.1RDW與血流動(dòng)力學(xué)在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用 在一項(xiàng)通過(guò)磁共振成像對(duì)血流模式的分析中發(fā)現(xiàn),紅細(xì)胞大小改變血液的流動(dòng)模式,血流紊亂增加血細(xì)胞和血管壁之間的相互作用,這種相互作用誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的變化促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生[37];異常的血流模式誘發(fā)的炎癥相關(guān)基因表達(dá)[如血管細(xì)胞黏附因子1(VCAM-1)、細(xì)胞間黏附分子-1]可增加巨噬細(xì)胞與內(nèi)皮之間的相互作用,也可促進(jìn)白細(xì)胞、血小板與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用,以此推進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生,高RDW改變血流模式,誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制可解釋RDW對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)測(cè)作用[37]。在分離的人冠狀動(dòng)脈和小鼠頸動(dòng)脈中發(fā)現(xiàn)血流紊亂部位有大量紅細(xì)胞沉著[38-39],來(lái)源紅細(xì)胞的鐵在斷裂動(dòng)脈腔內(nèi)連續(xù)累積,被認(rèn)為是早期內(nèi)膜損傷機(jī)制。內(nèi)膜損傷的發(fā)生與內(nèi)膜下出血、內(nèi)皮VCAM-1表達(dá)的增加及脂質(zhì)條紋出現(xiàn)有關(guān),其機(jī)制均與內(nèi)皮破裂部位ly6g+中性粒細(xì)胞的積累有關(guān),VCAM-1的表達(dá)與受傷內(nèi)膜的增厚程度呈正比,表明當(dāng)局部血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定時(shí),紅細(xì)胞聚集在血管內(nèi)皮處,損傷內(nèi)皮細(xì)胞并促進(jìn)其他血細(xì)胞參與到動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)中;同時(shí),內(nèi)膜下間隙中紅細(xì)胞膜的脂質(zhì)載荷可以產(chǎn)生蠟質(zhì)和膽固醇晶體,激活炎癥小體,并誘導(dǎo)細(xì)胞黏附分子的表達(dá)在斑塊破裂中起作用[38],這些病理過(guò)程也被證實(shí)是由血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)力引起的。

4.2RDW與紅細(xì)胞膜在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用 紅細(xì)胞膜上磷脂酰絲氨酸暴露程度隨著細(xì)胞老化而增加,紅細(xì)胞膜外化的磷脂酰絲氨酸有助于紅細(xì)胞與血管內(nèi)皮結(jié)合,導(dǎo)致潛在的動(dòng)脈粥樣硬化[40],研究表明,高膽固醇血癥患者有更多的紅細(xì)胞增生問(wèn)題,而且高膽固醇血癥患者紅細(xì)胞磷脂酰絲氨酸外化百分比更高,降脂治療并不能改變高膽固醇血癥患者紅細(xì)胞增多的情況,高水平的紅細(xì)胞增生和紅細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附可能發(fā)展為動(dòng)脈粥樣硬化,增多的紅細(xì)胞大小不一引起RDW發(fā)生變化[40-41]。

紅細(xì)胞膜上膽固醇水平升高可引起更大的紅細(xì)胞更新和RDW升高[34],而且早前就有研究發(fā)現(xiàn),在人類冠狀動(dòng)脈病變斑塊壞死核心的紅細(xì)胞膜可為破裂斑塊提供豐富的游離膽固醇,導(dǎo)致斑塊壞死核心擴(kuò)大,其可能參與到斑塊不穩(wěn)定中[42-43]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,高脂飲食后兔的紅細(xì)胞膜上膽固醇水平升高,相比正常飲食兔子,高脂飲食150 d后兔子的平均動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積為(0.39±0.03)mm2,占動(dòng)脈粥樣硬化斑塊總面積的(47±2)%,脂質(zhì)核大小也與紅細(xì)胞膽固醇水平有關(guān),高脂飲食組斑塊內(nèi)紅細(xì)胞膜覆蓋總脂質(zhì)核心面積的(12±1)%,在他汀藥物治療后,脂質(zhì)核心變小,紅細(xì)胞膜上膽固醇水平也減少[44],據(jù)此得出紅細(xì)胞膜上膽固醇為斑塊生長(zhǎng)提供豐富脂質(zhì)的結(jié)論。此外,血清中膽固醇水平與紅細(xì)胞膜上膽固醇水平呈正相關(guān),紅細(xì)胞膜上膽固醇水平也是維持紅細(xì)胞膜穩(wěn)定性的重要因素,細(xì)胞膜變形能力發(fā)生障礙時(shí),其通過(guò)斑塊中新生血管時(shí)容易被破壞,促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[38,45]。

紅細(xì)胞膜和鈣化的區(qū)域在所有血管組織類型中最常見(jiàn),表明紅細(xì)胞膜在斑塊鈣化中起主要作用[46],體外實(shí)驗(yàn)證實(shí),溶解的紅細(xì)胞膜對(duì)鈣化的促進(jìn)程度與NO供體DETA-NO相似,而精氨酸酶-1通過(guò)增加NO的生物利用度進(jìn)一步增強(qiáng)其促骨作用,經(jīng)NO清除劑處理或抑制NO合酶或NO受體可溶性鳥苷酸環(huán)化酶處理后,人動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的紅細(xì)胞膜骨誘導(dǎo)作用減弱,推測(cè)在動(dòng)脈粥樣硬化病變的高度氧化環(huán)境中,因?yàn)闄C(jī)械、滲透或其他局部壓力,導(dǎo)致紅細(xì)胞脆性和裂解易感性的增加,紅細(xì)胞迅速溶解,紅細(xì)胞膜溶解后局部釋放NO,NO可以通過(guò)激活sGC、釋放cGMP和激活PKG,以及隨后的RUNX2磷酸化和分化成成骨細(xì)胞發(fā)揮作用,使得平滑肌細(xì)胞成骨分化和鈣沉積,從而在晚期動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展中發(fā)揮作用[47]。RDW受維生素D、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-1β和TNF-α水平影響,維生素D缺乏、礦物質(zhì)代謝異常被認(rèn)為與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展有關(guān),而血管中被動(dòng)、直接的磷酸鈣沉淀是其機(jī)制之一[35,47]。

4.3RDW與血紅蛋白在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用 血紅蛋白是人體的載氧體,為動(dòng)脈粥樣硬化氧化損傷提供豐富的活性氧[48],在人腦動(dòng)脈粥樣硬化破裂的斑塊中,氧化的血紅蛋白和鐵基血紅蛋白的多肽誘導(dǎo)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重新排列,降低內(nèi)皮細(xì)胞的連接阻力,破壞內(nèi)皮細(xì)胞的完整性,促進(jìn)炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性;血紅蛋白的多肽反應(yīng)激活核因子-κβ轉(zhuǎn)錄因子表達(dá),誘導(dǎo)IL-1β、TNF-α、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3和半胱氨酸天冬酶-1等炎癥基因的表達(dá),促進(jìn)血管壁炎癥反應(yīng),加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展和破裂[49]。紅細(xì)胞通過(guò)受損內(nèi)皮及紅細(xì)胞吞噬作用促進(jìn)血紅蛋白自動(dòng)氧化和鐵介導(dǎo)的非酶促及酶促反應(yīng)產(chǎn)生活性氧,而谷胱甘肽恢復(fù)蛋白的表達(dá)減少,使得紅細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化增加,紅細(xì)胞過(guò)早老化,促進(jìn)巨噬細(xì)胞鐵死亡,導(dǎo)致M2型巨噬細(xì)胞中谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4減少和脂質(zhì)過(guò)氧化終產(chǎn)物丙二醛的形成增加,使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊壞死核心區(qū)擴(kuò)大,纖維帽面積和病變膠原水平減少,增加斑塊破裂引起并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[39];在斑塊內(nèi)出血的高氧環(huán)境中,血紅蛋白被氧化,釋放的血紅素和鐵基血紅蛋白(FHb)通過(guò)誘導(dǎo)低密度脂蛋白、斑塊脂質(zhì)過(guò)氧化和隨后的細(xì)胞死亡參與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[39,48];FHb還可抑制核因子-κB受體活化因子相互作用及其隨后的信號(hào)通路,阻止破骨細(xì)胞從巨噬細(xì)胞分化,導(dǎo)致血管壁的礦物質(zhì)吸收不足,阻斷脈管系統(tǒng)中的內(nèi)源性鈣再吸收能力,使斑塊容易破裂[50]。紅細(xì)胞是斑塊內(nèi)出血的主要成分,這些研究也為斑塊內(nèi)出血是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂及血栓形成的主要決定因素提供依據(jù)。α1微球蛋白可通過(guò)減少對(duì)紅細(xì)胞膜的氧化損傷,減少紅細(xì)胞的溶解,抑制血紅蛋白和斑塊脂質(zhì)的氧化,減緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展[48]。鐵死亡抑制劑LiProx-1可以降低內(nèi)皮細(xì)胞通透性,減少紅細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮的浸潤(rùn),減少因?qū)t細(xì)胞吞噬作用誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞的死亡來(lái)改善動(dòng)脈粥樣斑塊形成,有望成為抗動(dòng)脈粥樣硬化的新選擇[50]。

動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展過(guò)程中的慢性炎癥狀態(tài)和氧化損傷通過(guò)調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成改變RDW[36],RDW隨著時(shí)間的推移、壞死核心區(qū)擴(kuò)大及整體膠原蛋白水平降低而增加[34,39]。RDW不是直接導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的病因,在動(dòng)脈粥樣硬化的復(fù)雜病理進(jìn)程中,RDW通過(guò)影響血流模式、紅細(xì)胞膜變化、血紅蛋白及氧化產(chǎn)物等介導(dǎo)的氧化損傷及炎癥反應(yīng)途徑與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)聯(lián),是作為各種因素介導(dǎo)的綜合效應(yīng),基于此,RDW作為動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)測(cè)指標(biāo)值得被認(rèn)可。

5 總結(jié)與展望

動(dòng)脈粥樣硬化可以解釋RDW在心血管疾病發(fā)病率和死亡率之間的關(guān)系[31],動(dòng)脈粥樣硬化也是缺血性卒中的主要原因,明確動(dòng)脈粥樣硬化的病變程度對(duì)于缺血性卒中的預(yù)防和治療有重要價(jià)值?，F(xiàn)有研究認(rèn)為高RDW可反映血流模式紊亂,紅細(xì)胞沉積在血管壁可觸發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞與血細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[37],紅細(xì)胞膜上磷絲氨酸暴露更有利于紅細(xì)胞和血管內(nèi)皮的相互作用,局部炎癥和氧化損傷破壞紅細(xì)胞,裂解的紅細(xì)胞膜為動(dòng)脈粥樣硬化提供豐富脂質(zhì),在促進(jìn)斑塊鈣化方面亦發(fā)揮重要作用,紅細(xì)胞裂解后氧化的血紅蛋白和鐵基血紅蛋白多肽,鐵死亡介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)可加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展和破裂,鐵死亡抑制劑及α1微球蛋白通過(guò)減輕氧化損傷和炎癥反應(yīng)發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化,這已經(jīng)成為新的研究熱點(diǎn)[48,50],在抗動(dòng)脈粥樣硬化應(yīng)用中未來(lái)可期。RDW是血常規(guī)中一項(xiàng)廉價(jià)、簡(jiǎn)單、易獲得的指標(biāo),越來(lái)越多的研究證實(shí)RDW與呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、腸道疾病和腫瘤的相關(guān)性,其臨床意義不應(yīng)僅限于貧血的診斷,在缺血性卒中中,RDW可以作為其發(fā)生、診斷、復(fù)發(fā)、嚴(yán)重程度和死亡的標(biāo)志物[9,19],也可作為動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)因子[31,34],但目前的研究以回顧性為主,而且沒(méi)有闡明RDW與缺血性卒中的相關(guān)機(jī)制,氧化損傷、炎癥細(xì)胞因子、微循環(huán)障礙可能是二者之間的關(guān)聯(lián),筆者也傾向于認(rèn)為RDW對(duì)疾病的作用是由一些其他因素介導(dǎo)的,RDW是這些因素的綜合效應(yīng),且相對(duì)于炎癥因子等其他檢驗(yàn)指標(biāo),RDW具有廉價(jià)、簡(jiǎn)單、安全的特點(diǎn),能夠表觀多個(gè)因子的綜合作用,可通過(guò)這項(xiàng)指標(biāo)輔助判斷哪些患者需進(jìn)行動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)檢查,從而進(jìn)一步評(píng)估腦血管的情況,RDW具有疾病診斷、預(yù)測(cè)和治療決策支持的重要潛在價(jià)值,對(duì)于指導(dǎo)卒中預(yù)防及血管再通治療預(yù)后評(píng)估十分重要。當(dāng)然RDW作為疾病直接診斷依據(jù)還需更大樣本、多中心研究證實(shí),更多關(guān)于RDW在卒中預(yù)防、預(yù)后相關(guān)價(jià)值等值得深入研究以期更好地幫助臨床醫(yī)生對(duì)卒中疾病的預(yù)防、診療和管理,確定最佳治療方案。