血小板活化及血小板聚集率對(duì)2型糖尿病共病抑郁的診斷價(jià)值*

孫 莉,闞李梅,張 瑩,馬群偉,應(yīng)長(zhǎng)江,周曉燕

1.徐州醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,江蘇徐州 221000;2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,江蘇徐州 221000;3.徐州醫(yī)科大學(xué)遺傳學(xué)教研室,江蘇徐州 221000

抑郁癥是糖尿病患者最常見(jiàn)的精神疾病,2型糖尿病(T2DM)患者的抑郁癥發(fā)生率高于普通人群[1-2]。2型糖尿病共病抑郁(T2DD)將導(dǎo)致患者自我管理能力下降,治療依從性變差,進(jìn)一步引起或加重抑郁發(fā)作,致使醫(yī)療費(fèi)用增加,給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[3]。目前T2DD的診斷主要取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)和量表,但客觀指標(biāo)的缺乏,患者主觀意識(shí)較強(qiáng),患者對(duì)疾病認(rèn)識(shí)不足可導(dǎo)致患者對(duì)某些癥狀的回避或否認(rèn),影響了量表得分的準(zhǔn)確性及疾病的正確診斷[4],因此探索T2DD診斷的客觀指標(biāo),尋找有效的生物標(biāo)志物輔助T2DD的診斷就顯得尤為重要。

研究表明,血小板除了在原發(fā)性止血和凝血中的作用外,也是精神、免疫和炎癥相關(guān)疾病的橋梁[5]。研究發(fā)現(xiàn),高度活化、聚集的血小板參與抑郁癥的發(fā)生演變,而T2DM患者體內(nèi)血小板呈高度活化狀態(tài),高度活化后的血小板聚集增加[5-6]。所以,檢測(cè)血小板活化及其聚集(有助于表征血小板功能)可能是血小板參與T2DD發(fā)生發(fā)展的有用生物標(biāo)志物,但是現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外對(duì)于此方面的相關(guān)研究甚少。臨床用于衡量血小板活化的指標(biāo)包括血小板計(jì)數(shù)(PLT)、平均血小板體積(MPV)、血小板壓積(PCT)、血小板分布寬度(PDW),其中MPV為主要指標(biāo)。評(píng)估血小板聚集有不同的方法,包括使用富含血小板的血漿進(jìn)行血小板聚集率(PAR)的測(cè)定[7-8],PAR是指活化的血小板與血小板間相互黏附的能力。因此本研究主要探討血小板活化及PAR對(duì)T2DD診斷的意義,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2021年12月至2022年4月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的80例T2DM患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡25～80歲;(2)均符合糖尿病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9];(3)自愿且能配合。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)1型或其他特殊類型糖尿病患者;(2)近1個(gè)月內(nèi)合并各種嚴(yán)重感染、消化道出血、急性心血管疾病、外科手術(shù)者;(3)合并自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者;(4)過(guò)去1個(gè)月服用影響血小板活性及免疫系統(tǒng)藥物者;(5)合并任何已知的神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如腦卒中或帕金森病)、精神疾病、有藥物或酒精依賴史者;(6)嚴(yán)重失語(yǔ)、失明、病情危重不能配合完成問(wèn)卷者;(7)先天性智力障礙者;(8)過(guò)去3個(gè)月內(nèi)獻(xiàn)血、輸血或失血者。本研究經(jīng)過(guò)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),取得患者同意,所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2方法

1.2.1分組 采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分對(duì)T2DM患者進(jìn)行評(píng)估,依據(jù)HAMD評(píng)分≥20分為抑郁組(43例),HAMD評(píng)分<20分為非抑郁組(37例)。

1.2.2一般資料收集 收集患者性別、年齡、身高、體重、糖尿病病程,并根據(jù)身高體重計(jì)算患者體重指數(shù)(BMI)。

1.2.3基本實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查 所有患者均于入院24 h內(nèi)在空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血,于院內(nèi)檢驗(yàn)科檢測(cè)各項(xiàng)生化指標(biāo)。采用德國(guó)羅氏cobas8000全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑檢測(cè)空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血尿酸(UA)、血肌酐(SCR)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹C肽(FcP)水平,采用HCL-723G8分析儀應(yīng)用高效液相交換色譜法檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)水平,檢測(cè)試劑為東曹(上海)生物科技有限公司試劑,采用放射免疫法檢測(cè)空腹胰島素(FINS)水平,試劑由上海生物制品研究所提供。

1.2.4血小板活化指標(biāo)及PAR檢測(cè) 于檢查前一晚禁食、禁水,晨起空腹抽取靜脈血,采用日本希森美康株式會(huì)社XE-5000全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)PLT、MPV、PCT、PDW,檢測(cè)試劑為配套試劑。 PAR:以二磷酸腺苷、花生四烯酸、腎上腺素、膠原為誘導(dǎo)劑活化的全血標(biāo)本5 μL,加入10 μL CD61 PerCP,輕輕混勻,室溫避光染色15 min,加入1 mL冷的(2～8 ℃)固定液,充分混勻;置4 ℃固定30 min后,采用流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定PAR。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料比較 本研究共納入80例T2DM患者,其中男47例,女33例;抑郁組45例,男23例,女22例;非抑郁組35例,男24例,女11例。兩組患者年齡、性別、身高、體重、BMI及糖尿病病程等比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與非抑郁組比較,抑郁組患者FcP水平降低,LDL-C、PDW、PLT、MPV水平升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);以膠原、花生四烯酸、腎上腺素誘導(dǎo)的PAR中位數(shù)分別為57.40%、76.00%、20.00%,均高于非抑郁組的4.10%、2.70%、4.60%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較或n(%)或M(IQR)]

2.2T2DD的多因素Logistic回歸分析 以是否合并抑郁為因變量,FcP、LDL-C、PDW、PLT、MPV及以膠原、花生四烯酸和腎上腺素誘導(dǎo)的PAR為自變量,進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,高M(jìn)PV(OR=2.619,95%CI1.022～6.713)、PDW(OR=1.709,95%CI1.011～2.890)及以花生四烯酸誘導(dǎo)的PAR(OR=1.070,95%CI1.021～1.121)是T2DD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 T2DD的多因素 Logistic回歸分析

2.3MPV、PDW、以花生四烯酸誘導(dǎo)的PAR診斷T2DD的ROC曲線結(jié)果 根據(jù)多因素Logistic回歸模型分析結(jié)果構(gòu)建ROC曲線,發(fā)現(xiàn)MPV、PDW、以花生四烯酸誘導(dǎo)的PAR對(duì)T2DD診斷的曲線下面積(AUC)分別為0.793、0.833、0.951;約登指數(shù)分別為0.502、0.771、0.819;最佳臨界值分別為10.75 fL、16.55%、45.80%;靈敏度分別為84.44%、80.00%、93.33%,特異度分別為65.71%,88.57%,97.14%。三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)T2DD診斷效能最高。見(jiàn)表3。

表3 MPV、PDW、以花生四烯酸誘導(dǎo)的PAR診斷T2DD的ROC曲線結(jié)果

3 討 論

抑郁癥是T2DM患者常見(jiàn)的合并癥,T2DD發(fā)生率與T2DM患者較高的發(fā)病率和病死率,較低的治療依從性,較差的機(jī)體功能和血糖控制及更多的醫(yī)療費(fèi)用支出有關(guān),嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及生命安全[4]。然而,國(guó)外研究表明尚不存在診斷T2DD的生物標(biāo)志物,T2DD的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未形成統(tǒng)一共識(shí)[1],這為T(mén)2DD在臨床上的診斷帶來(lái)了阻礙。研究證明血小板活化、聚集既參與了T2DM,也參與了抑郁的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[5-6],但是現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外對(duì)于血小板活化、聚集在T2DD方面的研究甚少,本研究旨在探討血小板活化及PAR對(duì)T2DD診斷的臨床意義,提高T2DD患者檢出率,為臨床醫(yī)生進(jìn)行干預(yù)治療提供參考。

本研究的多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,高水平的MPV、PDW、以花生四烯酸誘導(dǎo)的PAR是T2DD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)研究結(jié)果可知,在T2DM患者中,MPV、PDW、以花生四烯酸誘導(dǎo)的PAR水平升高,T2DM的患者共病抑郁的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加。研究發(fā)現(xiàn),T2DM患者因高血糖、氧化應(yīng)激、系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)、血脂異常等原因,體內(nèi)普遍存在高活化血小板[6],抑郁癥的嚴(yán)重程度與血小板活化水平呈正相關(guān)[10],因此MPV、PDW水平升高可以導(dǎo)致T2DD患病風(fēng)險(xiǎn)的增加。除此以外,MPV、PDW、PAR水平升高導(dǎo)致T2DM患者共病抑郁風(fēng)險(xiǎn)增加還可以通過(guò)免疫炎癥改變實(shí)現(xiàn),炎癥是機(jī)體對(duì)抗外來(lái)病原體和自身組織損傷的一種防御反應(yīng),是脈管系統(tǒng)、免疫細(xì)胞和分子介質(zhì)共同參與的一種保護(hù)性應(yīng)答[11]。研究表明,炎癥途徑可能在抑郁的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用[7],T2DM慢性激活免疫炎癥系統(tǒng),進(jìn)一步導(dǎo)致P-選擇素、血小板微粒、血小板活化因子的釋放,這些活性物質(zhì)能夠進(jìn)一步促進(jìn)血小板的活化和聚集,從而加大共病抑郁的風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。另外國(guó)外一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn),持續(xù)抑郁癥狀與PDW呈正相關(guān),此小組對(duì)社會(huì)人口學(xué)、健康和生活方式等協(xié)變量進(jìn)行保守調(diào)整后,這種相關(guān)性仍然存在[14]。

本研究構(gòu)建ROC曲線來(lái)評(píng)價(jià)各臨床指標(biāo)對(duì)T2DD的診斷價(jià)值,結(jié)果顯示,MPV、PDW及以花生四烯酸誘導(dǎo)的PAR對(duì)T2DD診斷的AUC分別為0.793、0.833、0.951,3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)T2DD的診斷效能最高,其AUC為0.972,靈敏度為93.33%,特異度為97.14%。當(dāng)T2DM患者聯(lián)合出現(xiàn)MPV、PDW、以花生四烯酸誘導(dǎo)的PAR水平較高的情況下,應(yīng)高度懷疑T2DD的可能。

本研究結(jié)果顯示,FcP、LDL-C與T2DD有關(guān),與非抑郁組比較,抑郁組FcP水平降低,LDL-C水平升高。有研究結(jié)果表明,FcP在體內(nèi)的半衰期長(zhǎng)于胰島素,FcP檢測(cè)結(jié)果顯示其比胰島素更穩(wěn)定[15]。目前,FcP評(píng)估胰島功能已被廣泛應(yīng)用于β細(xì)胞的功能評(píng)估中[16]。糖尿病患者胰島功能不斷下降,FcP釋放延遲,血糖控制困難均會(huì)對(duì)患者造成心理應(yīng)激,使患者產(chǎn)生抑郁、焦慮的負(fù)面情緒,進(jìn)而引起T2DD[17]。抑郁與血脂水平的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜,脂蛋白和膽固醇被認(rèn)為與抑郁有關(guān)[18]。本研究結(jié)果提示,抑郁組LDL-C水平低于非抑郁組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,腦脂質(zhì)代謝是否正常與抑郁行為有關(guān)[19]。臨床研究探討了血脂水平與抑郁之間的關(guān)系,表明高LDL-C水平與抑郁癥有關(guān)[20]。此外,LDL-C被認(rèn)為是老年男性抑郁癥狀的風(fēng)險(xiǎn)因素[21]。有研究表明,抑郁、T2DM、血脂異常和胰島素抵抗可能具有共同的免疫炎癥改變[22]。因此,免疫過(guò)程可能介導(dǎo)了這幾者的關(guān)系,脂質(zhì)代謝也可能在T2DD的治療抵抗中發(fā)揮重要作用[23]。

本研究仍存在一定的局限性,因本研究為前瞻性研究,研究的樣本量相對(duì)較小,研究手段單一,缺乏對(duì)T2DD的系統(tǒng)性研究。因此,在未來(lái)的研究中應(yīng)當(dāng)對(duì)T2DD進(jìn)行系統(tǒng)性分析,將有助于進(jìn)一步探明其發(fā)病機(jī)制。綜上所述,PDW、MPV及以花生四烯酸誘導(dǎo)的PAR水平升高是T2DD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,對(duì)T2DD具有診斷價(jià)值,三者聯(lián)合診斷意義較大,可為臨床醫(yī)生評(píng)估T2DM患者是否共病抑郁提供參考。