德谷門冬雙胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的效果及對氧化-抗氧化平衡的影響

孫鐸 張秀珍 鄧曉君

【摘要】 目的：探討德谷門冬雙胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的效果及對氧化-抗氧化平衡的影響。方法：選取2019年8月-2022年1月佳木斯市中心醫(yī)院收治的90例2型糖尿病患者，使用隨機數(shù)字表法將其分為聯(lián)合用藥組（n=45）及單一用藥組（n=45）。單一用藥組患者接受二甲雙胍治療，聯(lián)合用藥組患者接受德谷門冬雙胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療。對比兩組的血糖指標(biāo)、胰島功能指標(biāo)、氧化產(chǎn)物、抗氧化指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：治療前，兩組空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）及糖化血紅蛋白（HbA1c）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組FPG、2 h PG及HbA1c均降低，聯(lián)合用藥組均低于單一用藥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組胰島β細胞功能指數(shù)（HOMA-β）、空腹胰島素（FINS）及穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組HOMA-β均升高，聯(lián)合用藥組高于單一用藥組；兩組FINS及HOMA-IR均降低，聯(lián)合用藥組均低于單一用藥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組丙二醛（MDA）、晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）、超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）、總抗氧化能力（T-AOC）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組SOD、CAT及T-AOC均升高，聯(lián)合用藥組均高于單一用藥組；兩組MDA及AOPP均降低，聯(lián)合用藥組均低于單一用藥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合用藥組的不良反應(yīng)發(fā)生率（4.44%）低于單一用藥組（17.78%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：德谷門冬雙胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病可顯著降低血糖水平，強化胰島功能，改善氧化-抗氧化平衡，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，安全有效。

【關(guān)鍵詞】 2型糖尿病 德谷門冬雙胰島素 二甲雙胍 血糖 胰島功能 氧化-抗氧化平衡

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Insulin Degludec and Insulin Aspart combined with Metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus and its effect on oxidation-antioxidation balance. Method： Ninety patients with type 2 diabetes mellitus admitted to the Jiamusi Central Hospital from August 2019 to January 2022 were selected and divided into the combined drug group （n=45） and the single drug group （n=45） by the random number table method. Patients in the single drug group was treated with Metformin and patients in the combined drug group were treated with Insulin Degludec and Insulin Aspart combined with Metformin. Blood glucose indexes， pancreatic function indexes， oxidation products， antioxidant indexes and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： Before treatment， the differences in fasting plasma glucose （FPG），?2 h postprandial plasma glucose （2 h PG） and glycosylated hemoglobin （HbA1c） between the two groups were not statistically significant （P>0.05）; after treatment， FPG， 2 h PG and HbA1c were decreased in both groups， and the combined drug group were lower than those of the single drug group， with statistical significances （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in homeostasis model assessment-β （HOMA-β）， fasting insulin （FINS） and homeostasis model assessment-insulin resistance （HOMA-IR） index between the two groups （P>0.05）; after treatment， HOMA-β increased in both groups， and the combined drug group was higher than that of the single drug group; FINS and HOMA-IR decreased， and the combined drug group were lower than those the single drug group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， the levels of malondialdehyde （MDA）， advanced oxidation protein product （AOPP）， superoxide dismutase （SOD）， catalase （CAT）， and total antioxidant capacity （T-AOC） in the two groups were not statistically significant （P>0.05）; after treatment， the SOD， CAT， and T-AOC in the two groups were increased， the combined drug group were higher than those of the single drug group; the MDA and AOPP were lower in the combined drug group than those in the single drug group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the combined drug group （4.44%） was lower than that in the single drug group （17.78%）， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Insulin Degludec and Insulin Aspart combined with Metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus can significantly reduce blood glucose level， strengthen pancreatic islet function， improve oxidation-antioxidation balance， reduce the occurrence of adverse reactions， and is safe and effective.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus Insulin Degludec and Insulin Aspart Metformin Plasma glucose Islet function Oxidation-antioxidation balance

First-author's address： Jiamusi Central Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.14.004

2型糖尿病是糖尿病的主要類型，患病初期癥狀不明顯，隨著病情進展可出現(xiàn)“三多一少”的典型癥狀，若不加以及時有效的治療，則會誘發(fā)微血管并發(fā)癥[1-2]。二甲雙胍是治療2型糖尿病的首選藥物，但單獨用藥可導(dǎo)致消化道不良反應(yīng)，患者長期用藥的依從性較低，整體效果不佳[3]。德谷門冬雙胰島素是新一代超長效胰島素，可對胰島素分泌進行生理性的模仿，從而顯著降低血糖[4]。目前對于德谷門冬雙胰島素與二甲雙胍聯(lián)合用藥治療2型糖尿病的研究較少。基于此，本研究使用平行對照法，探究德谷門冬雙胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的效果，并著重分析對氧化-抗氧化平衡的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年8月-2022年1月佳木斯市中心醫(yī)院收治的90例2型糖尿病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）研究開始前1個月內(nèi)未接受過二甲雙胍及胰島素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心腦血管及肝腎合并癥；（2）合并酮癥酸中毒或處于高滲狀態(tài)；（3）合并感染性疾?。唬?）正在服用皮質(zhì)類固醇激素、甲狀腺素類藥物等影響血糖的藥物；（5）合并惡性腫瘤；（6）合并精神意識障礙。使用隨機數(shù)字表法將患者分為聯(lián)合用藥組（n=45）及單一用藥組（n=45）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 單一用藥組接受二甲雙胍治療。鹽酸二甲雙胍緩釋片[生產(chǎn)廠家：默克制藥（江蘇）有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20171052，規(guī)格：0.5 g×30片]隨餐口服，0.5 g/次，3次/d。聯(lián)合用藥組接受德谷門冬雙胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療。二甲雙胍的使用方法同單一用藥組。德谷門冬雙胰島素注射液（生產(chǎn)廠家：丹麥Novo Nordisk A/S，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20190017，規(guī)格：3 mL︰300 U）每日早晚餐前皮下注射，起始劑量為0.6 U/（kg·d），后根據(jù)患者情況調(diào)整劑量。兩組患者均連續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo)與評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 血糖指標(biāo) 于治療前及治療3個月后，采集患者空腹靜脈血3 mL，離心處理后取上清液，使用邁瑞B(yǎng)S-330型全自動生化分析儀檢測空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）及糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。

1.3.2 胰島功能指標(biāo) 于治療前及治療3個月后，采集患者空腹靜脈血3 mL，離心處理后取上清液，使用雅培C8000全自動生化分析儀檢測空腹胰島素（FINS），并計算胰島β細胞功能指數(shù)（HOMA-β）=20×FINS/（FPG-3.5），胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=（FINS×FPG）/22.5。

1.3.3 氧化產(chǎn)物及抗氧化指標(biāo) 于治療前及治療3個月后，采集患者空腹靜脈血3 mL，離心處理后取上清液，使用放射免疫沉淀分析法檢測丙二醛（MDA）、晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）兩項氧化產(chǎn)物指標(biāo)及超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）、總抗氧化能力（T-AOC）三項抗氧化指標(biāo)水平。

1.3.4 不良反應(yīng) 記錄兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況，計算發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 23.0版本的統(tǒng)計學(xué)軟件對本次研究所得的數(shù)據(jù)結(jié)果予以分析。以率（%）表示計數(shù)資料，采用字2檢驗；以（x±s）表示計量資料，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 單一用藥組男25例，女20例；年齡33～68歲，平均（51.23±3.29）歲；病程2～10年，平均（5.98±1.21）年；體重指數(shù)19.98～28.91 kg/m2，平均（24.38±1.89）kg/m2。聯(lián)合用藥組男24例，女21例；年齡34～69歲，平均（51.32±3.21）歲；病程2～10年，平均（5.87±1.34）年；體重指數(shù)20.12～28.94 kg/m2，平均（24.41±1.87）kg/m2。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組血糖指標(biāo)比較 治療前，兩組FPG、2 h PG及HbA1c比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療3個月后，兩組FPG、2 h PG及HbA1c均降低，聯(lián)合用藥組均低于單一用藥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組胰島功能指標(biāo)比較 治療前，兩組HOMA-β、FINS及HOMA-IR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組HOMA-β均升高，聯(lián)合用藥組高于單一用藥組；兩組FINS及HOMA-IR均降低，聯(lián)合用藥組均低于單一用藥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組氧化產(chǎn)物及抗氧化指標(biāo)比較 治療前，兩組MDA、AOPP、SOD、CAT、T-AOC水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組SOD、CAT及T-AOC均升高，聯(lián)合用藥組均高于單一用藥組；兩組MDA及AOPP水平均降低，聯(lián)合用藥組均低于單一用藥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 聯(lián)合用藥組的不良反應(yīng)發(fā)生率（4.44%）低于單一用藥組（17.78%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=4.050，P=0.044），見表4。

3 討論

糖尿病是對人類健康具有重大影響的慢性、非傳染性疾病，其中2型糖尿病為主要類型，占糖尿病總體發(fā)病率的95%左右，其病理基礎(chǔ)為糖脂代謝紊亂[6-7]；且2型糖尿病的病程較長，在病情進展過程中極易誘發(fā)糖尿病周圍血管病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變等，嚴(yán)重損害患者健康。二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線用藥，在其作用下，胃腸道對葡萄糖的攝取速度會減緩，外周組織對胰島素的敏感性得以提升，抑制肝腎糖異生，但部分患者尤其是老年患者單獨使用二甲雙胍降糖效果不佳，需聯(lián)合其他藥物進行治療[8-9]。德谷門冬雙胰島素是由門冬和德谷胰島素組成的，對血糖的控制效果優(yōu)異，皮下注射次數(shù)少、劑量低，且作用時間持久，作用曲線平穩(wěn)，降糖效果變異性較低，低血糖的發(fā)生風(fēng)險較低，安全性更高[10-11]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組FPG、2 h PG及HbA1c水平均低于單一用藥組，且聯(lián)合用藥組不良反應(yīng)發(fā)生率低于單一用藥組（P<0.05），提示德谷門冬雙胰島素聯(lián)合二甲雙胍血糖控制效果更佳，且誘發(fā)的不良反應(yīng)較少，安全性高。

2型糖尿病的重要病理基礎(chǔ)是胰島β細胞功能受損及胰島素抵抗，HOMA-β水平降低，HOMA-IR水平升高[12-13]。因此2型糖尿病的治療以改善胰島素抵抗及胰島β細胞功能為主要方向。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組HOMA-β升高，F(xiàn)INS及HOMA-IR均降低，均優(yōu)于單一用藥組（P<0.05），提示德谷門冬雙胰島素聯(lián)合二甲雙胍可顯著修復(fù)受損的胰島β細胞功能，緩解胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。

有研究顯示，2型糖尿病的發(fā)病與機體氧化應(yīng)激反應(yīng)被過度激活、氧化-抗氧化處于非平衡狀態(tài)有關(guān)[14]。當(dāng)機體處于高糖狀態(tài)下時會釋放出更多的氧化自由基，機體無法清除過量的氧化物，導(dǎo)致氧化-抗氧化處于非平衡狀態(tài)；自由基會導(dǎo)致MDA、AOPP等氧化產(chǎn)物的產(chǎn)生，介導(dǎo)相關(guān)靶器官的損傷，促進2型糖尿病的病情發(fā)展[15-17]。CAT、SOD、T-AOC屬酶類抗氧化物，CAT及SOD可促使局部組織保持還原狀態(tài)，對氧自由基的損傷產(chǎn)生抑制作用，從而保護細胞膜[18-19]；T-AOC反映出機體的總抗氧化能力[20]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組SOD、CAT及T-AOC均升高，MDA及AOPP水平均降低，優(yōu)于單一用藥組（P<0.05），提示德谷門冬雙胰島素聯(lián)合二甲雙胍可顯著改善患者機體糖代謝紊亂狀態(tài)，調(diào)控氧化-抗氧化平衡。

綜上所述，德谷門冬雙胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病可顯著降低血糖水平，強化胰島功能，改善氧化-抗氧化平衡，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，安全有效。

參考文獻

[1]李慧瓊，馬圣軍，楊曉莉.沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病臨床觀察[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2018，30（1）：74-77.

[2] GRIFFIN S J，BORCHJOHNSEN K，DAVIES M J，et al.Effect of early intensive multifactorial therapy on 5-year cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes detected by screening （addition-Europe）： a cluster-randomised trial[J].Lancet，2011，378（9786）：156-167.

[3]孫露陽，張歡妍，于雪冰，等.參苓白術(shù)散聯(lián)合二甲雙胍治療對2型糖尿病肥胖患者miR-221、MCP-1、TNF-α的影響[J].臨床檢驗雜志，2020，38（9）：710-713.

[4]尹東，杜麗坤.德谷門冬雙胰島素治療2型糖尿病合并腎上腺腺瘤導(dǎo)致庫欣綜合征一例的臨床體會[J].中華糖尿病雜志，2021，13（Z1）：20-22.

[5]中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2014，30（8）：893-942.

[6] MARRE M.Effects of low dose ramipril on cardiovascular and renal outcomes in patients with type 2 diabetes and raised excretion of urinary albumin： randomised， double blind，placebo controlled trial （the diabhycar study）[J].BMJ，2018，328（7438）：495.

[7] ALESSANDRO D，JOANNA W，RUI X，et al.Interaction between poor glycemic control and 9p21 locus on risk of coronary artery disease in type 2 diabetes[J].JAMA，2018，300（20）：2389-2397.

[8]陳潤都，孟凡鵬，史超凡，等.SGLT-2抑制劑聯(lián)合二甲雙胍對糖尿病患者心血管疾病危險因素影響的Meta分析[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2021，13（8）：920-925，931.

[9]潘英，李雙慶.二甲雙胍治療糖尿病結(jié)直腸癌患者總體生存率的Meta分析[J].中國臨床研究，2020，33（2）：167-170.

[10]徐趙釹，余玉慧.德谷門冬雙胰島素治療血糖控制不佳的2型糖尿病一例[J].中華糖尿病雜志，2021，13（Z1）：46-48.

[11]王昕，楊文英，馬建華，等.2型糖尿病患者每日兩次德谷門冬雙胰島素或雙時相門冬胰島素30治療的糖化血紅蛋白達標(biāo)預(yù)測因子—德谷門冬雙胰島素中國Ⅲ期臨床注冊研究事后分析[J].中國糖尿病雜志，2021，29（10）：742-748.

[12] BUDOHOSKI L，CHALLISS R A，COONEY G J，et al.Reversal of dietary-induced insulin resistance in muscle of the rat by adenosine deaminase and an adenosine-receptor antagonist[J].The Biochemical Journal，1984，224（1）：327-330.

[13] FAN R，CUI J，REN F，et al.Overexpression of NRK1 ameliorates diet-and age-induced hepatic steatosis and insulin resistance[J].Biochemical and Biophysical Research Communications，2018，500（2）：476-483.

[14]賀菲菲，宋民喜，徐琳，等.利拉魯肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素對初診2型糖尿病合并肥胖患者血糖控制、血脂代謝及氧化應(yīng)激的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2018，24（2）：173-176，180.

[15]樓時先，劉心雨，鄭偉英.胰島素強化治療對初診2型糖尿病患者血清炎癥因子、氧化應(yīng)激的影響觀察[J].藥物流行病學(xué)雜志，2019，28（12）：792-795.

[16] RANDLE P J，KERBEY A L，ESPINAL J.Mechanisms decreasing glucose oxidation in diabetes and starvation：role of lipid fuels and hormones[J].Diabetes Metab Reviews，1988，4（7）：623-638.

[17] GUEVARA-CRUZ M，GODINEZ-SALAS E T，SANCHEZ-TAPIA M，et al.Genistein stimulates insulin sensitivity through gut microbiota reshaping and skeletal muscle AMPK activation in obese subjects[J/OL].BMJ Open Diabetes Res Care，2020，8（1）：e000948.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32152146/.

[18]張嫻，劉莉.白藜蘆醇粉對2型糖尿病患者血糖及超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶及丙二醛的影響[J].河北中醫(yī)，2017，39（1）：19-22，75.

[19]趙明明，劉麗梅，陳虹，等.錳超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶-1和過氧化氫酶變異促進中國人2型糖尿病或糖尿病心血管病患者甘油三脂水平的提高[C].中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會第十六次全國學(xué)術(shù)會議論文集，2012：105.

[20]黃楚燕，楊棣華，梁宏宇.補氣通絡(luò)膠囊輔助治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效及對血清中MDA、T-AOC、SOD水平的影響[J].中藥新藥與臨床藥理，2021，32（5）：722-726.

（收稿日期：2022-11-29） （本文編輯：張爽）