中藥治療阿霉素腎病模型實驗的研究進展

李欣婷 于梅 宋寧寧

【摘要】 阿霉素腎病（adriamycin nephropathy，AN）模型是經(jīng)典的慢性腎臟病模型，可以模擬人類腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）的臨床表現(xiàn)及病理變化，用于研究NS的病理機制，為開發(fā)NS的治療藥物提供基礎(chǔ)。實驗研究多采用中醫(yī)治療水腫的方法治療AN，大多從肺、脾、腎論治，以補肺，健脾，益腎，活血，利水為治則指導(dǎo)用藥。根據(jù)腎臟的生理功能及慢性腎臟病的病理變化，關(guān)于中藥治療AN的機制的研究主要集中在以下幾個方面：調(diào)節(jié)水通道蛋白（aquaporin，AQP）的表達，改善腎臟對水平衡的調(diào)節(jié)功能；改善炎癥細胞的表達，減輕炎癥反應(yīng)；修復(fù)足細胞，改善腎小球的通透性；以及通過各種信號通路減緩腎臟纖維化進程。各個實驗研究結(jié)果顯示中藥在AN模型治療中有顯著的效果，不同的中藥方劑具有不同的作用機制，有一種或多種作用通路。本文選取了近年來中藥治療AN的實驗研究，做此綜述，希望能為臨床治療NS提供佐證，能為后來的實驗研究提供經(jīng)驗和思路。

【關(guān)鍵詞】 阿霉素腎病模型 中藥方劑 蛋白尿 腎臟纖維化

[Abstract] Adriamycin nephropathy （AN） model is a classical model of chronic kidney disease， which can simulate the clinical manifestations and pathological changes of human nephrotic syndrome （NS）. It is used to study the pathological mechanism of NS and provide the basis for the development of therapeutic drugs for NS. Experimental studies mostly use traditional Chinese medicine to treat edema in the treatment of AN， mostly from the lung， spleen and kidney， with tonifying lung， strengthening spleen， benefiting kidney， activating blood and diuresis as the treatment principles to guide medication. According to the physiological function of kidney and pathological changes of chronic kidney disease， the research on the mechanism of treating AN with traditional Chinese medicine mainly focuses on the following aspects： regulating the expression of aquaporin （AQP）， improve the regulating function of kidney on water balance; improve the expression of inflammatory cells， reduce inflammatory reaction; repair podocytes， improve glomerular permeability; and slow down the process of renal fibrosis through various signal pathways. The results of various experimental studies show that traditional Chinese medicine has a significant effect in the treatment of AN model， and different Chinese medicine prescriptions have different mechanisms， and there is one or more pathways. In this review， the experimental studies on the treatment of AN with traditional Chinese medicine in recent years are selected for this review， hoping to provide evidence for clinical treatment of NS and provide experience and ideas for later experimental research.

[Key words] AN model Traditional Chinese medicine prescription Proteinuria Renal fibrosis

First-author's address： Heilongjiang Academy of Traditional Chinese Medicine， Harbin 150036， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.14.041

阿霉素腎?。╝driamycin nephropathy，AN）模型是一種用于研究慢性腎臟病的嚙齒動物模型，能使人們更好地理解慢性蛋白尿性腎病進展的基礎(chǔ)過程，已被廣泛地研究。AN的主要病理變化包括足細胞損傷，隨后出現(xiàn)腎小球硬化、腎小管間質(zhì)炎癥和纖維化。其臨床表現(xiàn)為：蛋白尿增加、血漿白蛋白降低、血脂異常、血清肌酐升高、肌酐清除率降低等，與腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）表現(xiàn)一致。AN模型產(chǎn)生蛋白尿的病理機制錯綜復(fù)雜，包括氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、足細胞損傷、脂質(zhì)代謝異常、腎臟纖維化、自噬等[1]。

1 中藥治法及方劑

1.1 從肺論治-宣肺利水 越婢湯是《金匱要略》中治療風(fēng)水水腫的經(jīng)典方劑?！督饏T要略》曰：“風(fēng)水惡風(fēng)，一身悉腫，脈浮不渴，續(xù)自汗出，無大熱，越婢湯主之?！彼渭儢|等[2]研究發(fā)現(xiàn)越婢湯組的大鼠與模型組相比，大鼠狀態(tài)好轉(zhuǎn)，24 h尿蛋白定量降低，腎功能、血脂也有所好轉(zhuǎn)，腎組織病變明顯減輕，水通道蛋白1（aquaporin 1，AQP1）、水通道蛋白2（aquaporin 2，AQP2）的表達均升高。水通道是腎臟水重吸收的分子基礎(chǔ)，不同的水通道在腎小管的不同節(jié)段分布，使各節(jié)段對水的通透性不同，有助于腎髓質(zhì)滲透梯度的形成。AQP1分布于近端小管、髓袢降支細段的腎小管上皮細胞管腔側(cè)及基底側(cè)的細胞膜上。AQP2分布于連接管和集合管主細胞，主要位于管腔側(cè)細胞膜及細胞內(nèi)囊泡膜上。AQP1和AQP2在腎臟水重吸收中具有重要作用[3]。

賈評評等[4]發(fā)現(xiàn)越婢加術(shù)湯與越婢湯有相似的功效，越婢加術(shù)湯即越婢湯加白術(shù)，有宣肺利水兼健脾之效。研究發(fā)現(xiàn)越婢加術(shù)湯能夠使大鼠腎組織B7-1表達水平降低。B7-1，也稱為CD80，通常在激素敏感型微小病變腎?。∕CD）患者的抗原提呈細胞（APC）上表達。B7-1在APC上激活，與T細胞上的CD28受體結(jié)合，二者的結(jié)合在激活T細胞中起著至關(guān)重要的作用，從而造成免疫紊亂，導(dǎo)致腎臟組織受損[5]。

1.2 從脾論治

1.2.1 益氣健脾利水 參苓白術(shù)散能夠補氣健脾，利水滲濕，用于治療脾氣虛型的水腫，其療效毋庸置疑。任曉敏[6]發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散能夠下調(diào)AN模型腎臟組織AQP1、2、3、4等水通道蛋白的過表達，從而達到利水消腫的治療目的。

芪藤消濁顆粒由黃芪、雷公藤、白花蛇舌草、益母草、薏苡仁、蟬蛻和白茅根組成，可健脾行水，消除水腫。施苗苗等[7]實驗不僅觀察了芪藤消濁顆粒對AN大鼠的腎功能指標(biāo)及腎臟病理改變的影響，還發(fā)現(xiàn)該方能夠抑制腎臟組織對白細胞的招募能力，使大鼠腎組織中C1、C2、C3、C5、C5AR1 mRNA和 C1、C2、C3、C5、C5AR1蛋白表達水平顯著降低，從而減輕大鼠機體的炎癥反應(yīng)，減輕腎臟組織損傷。

1.2.2 健脾滲濕，活血清利 當(dāng)歸芍藥散出自張仲景的《金匱要略》，具有健脾行水，養(yǎng)血活血的功效。張?zhí)煺誟8]發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸芍藥散組和坎地沙坦組、模型組相比，足突融合程度較輕，可見少量完好足細胞，且RANK、RANKL mRNA表達水平下調(diào)。一些關(guān)于腎臟疾病的研究發(fā)現(xiàn)，二者在慢性腎臟病患者中表達水平升高[9]；α-輔肌動蛋白4（α-actinin-4，ACTN4）、突觸極蛋白（synaptopodin） mRNA表達水平上調(diào)，二者均屬于肌動蛋白相關(guān)蛋白（actin related protein，ARP），是參與調(diào)節(jié)肌動蛋白細胞骨架聚合與解離的相關(guān)蛋白質(zhì)成分[10]，所以二者表達上調(diào)能夠延緩足細胞破壞，保護腎小球足細胞結(jié)構(gòu)，從而減少蛋白尿。范勝楠等[11]將大鼠分為NS模型組、福辛普利組、當(dāng)歸芍藥散組、黃芪組、當(dāng)歸芍藥散加味黃芪組，實驗研究發(fā)現(xiàn)，歸芍藥散加味黃芪組比當(dāng)歸芍藥散組和黃芪組療效更為顯著，能顯著降低NS大鼠細胞內(nèi)液含水量，改善水腫，降低尿蛋白，使血清白蛋白顯著升高，改善腎功能及血脂，提升免疫球蛋白M（IgM）和免疫球蛋白G（IgG）水平，改善NS大鼠免疫功能，減輕腎組織病變。當(dāng)歸芍藥散加味黃芪加強了益氣健脾之功。

腎炎口服液Ⅰ由吳門醫(yī)派專家創(chuàng)制，應(yīng)用于臨床20余年，可顯著減少蛋白尿[12]。其以四君子湯為底方，加以活血化瘀、清熱解毒利濕之品，全方健脾滲濕，活血清利。研究發(fā)現(xiàn)，腎炎口服液Ⅰ組的大鼠狀態(tài)良好，尿蛋白、腎功能等指標(biāo)好轉(zhuǎn)，腎組織病變及自噬結(jié)構(gòu)數(shù)量明顯好轉(zhuǎn)，炎癥因子白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-8（IL-8）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）表達明顯降低，自噬相關(guān)蛋白LC3A/B、Beclin-1蛋白和免疫相關(guān)蛋白Toll樣受體4（TLR4）蛋白水平均下降。

腎復(fù)康Ⅵ方在治療難治性腎病方面效果顯著，該方由黃芪30 g，黨參15 g，山藥20 g，石韋25 g，水蛭5 g，丹參15 g，蒼術(shù)10 g，黃柏10 g等組成，可補氣健脾，清熱，活血利水[13-14]。實驗研究表明，該方與激素聯(lián)合使用效果較好，可使大鼠整體狀況好轉(zhuǎn)，尿蛋白減少，腎組織nephrin、podocin、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的表達升高，轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）、Ⅳ型膠原（C Ⅳ）的表達降低。該方對血脂及CD2AP的表達沒有顯著影響。nephrin、podocin、CD2AP蛋白是腎小球足細胞上的裂孔隔膜蛋白分子，裂孔隔膜蛋白能夠控制腎小球的通透性。在足突胞質(zhì)內(nèi)，nephrin和podocin及CD2AP相連，并最終與細胞骨架肌動蛋白相連。TGF-β、MMP、TIMP及C Ⅳ是誘導(dǎo)腎臟纖維化機制重要的炎癥因子。C Ⅳ合成和分泌增多、降解減少是腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化的原因之一。C Ⅳ的主要降解系統(tǒng)是MMPs及TIMPs，TGF-β是該降解系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)因子。

1.3 從腎論治-補腎活血祛風(fēng) 唐建[15]、余海龍等[16]研究發(fā)現(xiàn)補腎活血祛風(fēng)方（黃芪45 g、熟地黃15 g、山茱萸20 g、丹參30 g、僵蠶20 g、地龍15 g、蟬蛻10 g、全蝎10 g）能夠改善AN大鼠血脂紊亂，降低大鼠的尿蛋白。通過進一步的研究發(fā)現(xiàn)，該方能夠下調(diào)NF-κB-p65、IL-18、p38MAPK的mRNA及其蛋白的表達，從而減輕足細胞的融合程度，減輕大鼠腎組織損害[17]。該方和醋酸潑尼松片聯(lián)合療效更好，而且二者聯(lián)合后能夠延長大鼠活化部分凝血活酶時間（APTT），改善血液高凝狀態(tài)。

1.4 其他治法

1.4.1 健脾補腎 禾腎丸由金鎖固精丸和薯蕷丸化裁而來，其由沙苑子，醋炙牡蠣，醋炙龍骨，山藥，蓮子，芡實，大棗，黃柏，糯米等磨粉糊丸而成，全方共奏益腎固精，健脾補氣之效。通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，禾腎丸組AN大鼠與模型組相比，24 h尿蛋白定量、血清血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）顯著降低，血清白蛋白（albumin，ALB）明顯升高，且其腎組織病理改變輕微，足細胞的三種結(jié)構(gòu)蛋白——nephrin蛋白[18]、CD2AP蛋白[19]、α3β1 integrin蛋白[20]表達水平均升高。由此可見，禾腎丸能夠上調(diào)上述三種蛋白的表達，維持腎小球足細胞結(jié)構(gòu)和功能穩(wěn)定，保持腎小球濾過屏障的完整性，從而減輕腎臟組織的病變，減少尿蛋白的產(chǎn)生，減慢腎臟病進展。

1.4.2 活血化瘀 何立群教授認為瘀血是貫穿慢性腎臟病始終的標(biāo)證，針對這一證候，創(chuàng)立了抗纖靈方：丹參15 g，制大黃15 g，黃芪15 g，牛膝15 g，桃仁15 g，淫羊藿15 g，具有活血化瘀，益氣溫陽的功效。朱堯焓等[21]將60只SD大鼠隨機分為假手術(shù)組，模型組，科素亞組，抗纖靈低、中、高劑量組，每組10只，抗纖靈低、中、高劑量組予抗纖靈方成人劑量的10、20、30倍[10、20、30 g/（kg·d）]灌胃。實驗研究發(fā)現(xiàn)，抗纖靈低、中、高劑量組均能減輕大鼠腎臟纖維化程度，中、高劑量組能顯著降低大鼠Scr、BUN、24 h尿蛋白定量，高劑量組能顯著降低Col1α1、Col1α2 mRNA表達，抗纖靈中劑量組能降低Col1α2 mRNA表達，從而使Ⅰ型膠原的產(chǎn)生減少，降低腎組織纖維化。還有研究表明抗纖靈方能夠降低TGF-β1、Smad3 mRNA表達水平，且抗纖靈方劑量越大，TGF-β1、Smad3 mRNA表達水平降低越明顯，推測抗纖靈方可能是通過抑制TGF-β1/Smad3信號通路減慢了阿霉素大鼠的腎臟纖維化進展[22-23]。

1.4.3 辛?xí)惩ńj(luò) 臨床研究表明，辛?xí)惩ńj(luò)法能夠有效緩解FSGS大鼠的病情進展，保護腎臟功能，且能明顯降低FSGS大鼠血清BUN和Scr，減少腎小球硬化指數(shù)，減輕足細胞凋亡。尚懿純等[24]、支勇等[25-26]將大鼠分為對照組、模型組、中藥組和西藥組，西藥組采用鹽酸貝那普利灌胃，中藥組采用腎絡(luò)寧方灌胃，其藥物組成為：柴胡12 g，黃芩10 g，生黃芪30 g，當(dāng)歸10 g，女貞子15 g，澤蘭15 g，水蛭10 g，細辛3 g。研究發(fā)現(xiàn)腎絡(luò)寧方能夠降低血漿血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和血漿內(nèi)皮素1（ET-1）的表達，提高腎組織AngⅡ 1型受體（AT1R） mRNA表達，增加血清一氧化氮（NO）的表達，增加腎小球毛細血管袢橫截面積，提高腎小球毛細血管腔開放程度，減輕腎小球系膜基質(zhì)增生，且腎絡(luò)寧組干預(yù)效果優(yōu)于貝那普利組。腎絡(luò)寧還可以通過調(diào)控Notch-P53通路，減輕足細胞凋亡，改善腎小球硬化，延緩腎間質(zhì)纖維化進程。

腎絡(luò)寧方經(jīng)過改良形成了腎蘇Ⅲ方，藥用：柴胡12 g，黃芩10 g，粉防己10 g，白花蛇舌草20 g，生黃芪30 g，當(dāng)歸10 g，杜仲15 g，鬼箭羽15 g，水蛭10 g，細辛3 g。李潔等[27]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，藥物試驗共鑒定出53種化學(xué)成分，相關(guān)作用通路76條，其中與血管內(nèi)皮通透性相關(guān)的通路共4條，分別是RAS、VEGF、粘著連接（adherens junction）、緊密連接（tight junction）。網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果顯示有41種成分可能作用于以上血管通路，腎蘇Ⅲ方可能通過調(diào)控VEGF通路和RAS通路，促進成熟毛細血管重構(gòu)及新生毛細血管生成，保護腎小球內(nèi)皮細胞、維持腎小球毛細血管叢，促進腎小球修復(fù)，降低基底膜的通透性，改善腎小球硬化指數(shù)，減少FSGS大鼠尿微量白蛋白，穩(wěn)定腎臟功能。

2 結(jié)語與展望

中醫(yī)藥文化在我國傳承數(shù)千年，形成了完整的治療方法與體系。在臨床中，中藥治療腎性水腫，多從肺、脾、腎三臟論治，遵循《黃帝內(nèi)經(jīng)》中提出的“去菀陳莝，開鬼門，潔凈府”治療水腫的三原則。從肺論治，則發(fā)汗解表，利水消腫；從脾論治，則益氣健脾，或利水消腫，或清熱利濕；從腎論治，則補腎固精，瀉下逐水。NS多病程較長，病情纏綿，遷延難愈，“久病入絡(luò)”，腎絡(luò)瘀阻，則水液運行障礙，發(fā)為水腫。所以多在方藥中加活血化瘀，通經(jīng)活絡(luò)之藥，以活血利水。中藥治療AN模型的方劑，均出自臨床，探究其作用于大鼠機體的作用機制。AN模型的病理機制錯綜復(fù)雜，大致包括：氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、足細胞損傷、脂質(zhì)代謝異常、腎臟纖維化、自噬等。希望本文能夠為臨床中醫(yī)藥治療慢性腎臟病提供依據(jù)，幫助完善治療方案，為之后的科研實驗提供研究思路。

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（收稿日期：2022-11-09） （本文編輯：陳韻）