卡格列凈對(duì)2型糖尿病合并糖尿病腎病患者腎功能及不良事件的影響

李恩就 胡菂菂 伍彬彬 李健芬 文婧怡

【摘要】 目的：觀察卡格列凈應(yīng)用于2型糖尿?。═2DM）合并糖尿病腎病（DN）的療效及對(duì)腎功能及不良事件的影響。方法：選取江門市中心醫(yī)院2020年11月-2022年2月收治的T2DM合并DN患者100例，按照電腦數(shù)字表隨機(jī)抽取法，平均分成治療組和對(duì)照組，各50例，兩組接受常規(guī)胰島素強(qiáng)化治療后，對(duì)照組予以西格列汀治療，治療組予以卡格列凈治療，觀察對(duì)比兩組治療前和治療3、6個(gè)月后血糖、胰島素功能、脂代謝、尿常規(guī)及腎功能指標(biāo)的變化。結(jié)果：兩組治療3、6個(gè)月各項(xiàng)血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療組治療3、6個(gè)月各項(xiàng)胰島素功能、脂代謝指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），治療組治療3、6個(gè)月尿常規(guī)、腎功能檢測(cè)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；治療組治療3、6個(gè)月不良事件發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：卡格列凈應(yīng)用于T2DM合并DN治療中，降糖效果與西格列汀相當(dāng)，但在提高胰島素敏感性、降低胰島素抵抗、改善脂代謝、保護(hù)腎功能和減少不良事件等方面，更占據(jù)優(yōu)勢(shì)。

【關(guān)鍵詞】 卡格列凈 2型糖尿病 糖尿病腎病 心血管事件 腎臟結(jié)局

[Abstract] Objective： To observe the efficacy of Canagliflozin in type 2 diabetes （T2DM） with diabetes nephropathy （DN） and and its influence on renal function and adverse events. Method： A total of 100 patients with T2DM and DN admitted in Jiangmen Central Hospital from November 2020 to February 2022 were randomly divided into the treatment group and the control group according to the computer numerical table， with 50 patients in each group. After receiving conventional intensive insulin treatment， the control group was treated with Sitagliptin， and the treatment group was treated with Canagliflozin. Changes of blood glucose， insulin function， lipid metabolism， urine routine and renal function indexes in two groups before treatment and after 3 and 6 months of treatment were compared. Result： There were no significant differences in blood glucose monitoring indexes between the two groups after 3 and 6 months of treatment （P>0.05）. The insulin function and lipid metabolism indexes in the treatment group after 3 and 6 months of treatment were significantly better than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The urine routine and renal function test indexes of the treatment group at 3 and 6 months after treatment were were significantly better than those in the control group （P<0.05）. The incidences of adverse events in the treatment group after 3 and 6 months of treatment were significantly lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The hypoglycemic effect of Canagliflozin in the treatment of T2DM combined with DN is equivalent to that of Sitagliptin. However， it has advantages in improving insulin sensitivity， reducing insulin resistance， improving lipid metabolism， protecting renal function， and reducing adverse events.

[Key words] Canagliflozin Type 2 diabetes Diabetes nephropathy Cardiovascular events Renal outcome

First-author's address： Jiangmen Central Hospital， Guangdong Province， Jiangmen 529000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.14.003

近年來(lái)，糖尿病患病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，其中2型糖尿?。═2DM）占糖尿病比例為90%～95%[1]。長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)會(huì)大大增加糖尿病患者大血管和微血管病變的風(fēng)險(xiǎn)，糖尿病腎?。―N）是微血管并發(fā)癥中最為常見(jiàn)的一種，也是目前我國(guó)終末期腎臟病的主要成因之一，T2DM合并DN的發(fā)生率可達(dá)30%[2]。相關(guān)研究指出，肥胖、高血壓、脂代謝異常、高血糖、胰島素抵抗、高鹽高蛋白飲食、急性腎損傷、腎毒性物質(zhì)等皆為DN的風(fēng)險(xiǎn)因素[3]，因此，臨床認(rèn)為對(duì)于DN的治療，除積極控制和降低血糖水平外，還應(yīng)對(duì)癥降血壓、改善血脂代謝和胰島素抵抗、減少蛋白尿、保護(hù)腎功能等，以減少T2DM合并DN的不良結(jié)局，改善其預(yù)后，提高生命質(zhì)量。本研究通過(guò)觀察探討卡格列凈應(yīng)用于T2DM合并DN的效果及對(duì)不良事件的影響，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取江門市中心醫(yī)院2020年11月-2022年2月收治的T2DM合并DN患者100例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：T2DM符合文獻(xiàn)[4]《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7%，靜脈血漿空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖（2 h PG）≥11.1 mmol/L；DN符合文獻(xiàn)[5]《中國(guó)成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識(shí)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，尿白蛋白排泄率（UAER）在30～300 mg/24 h，或尿白蛋白肌酐比值（UACR）在30～300 mg/g范圍內(nèi)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥36歲；（2）符合T2DM合并DN診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）入組時(shí)體重指數(shù)（BMI）<28 kg/m2；（4）T2DM合并DN病程≥2年。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并急性感染、酮癥酸中毒等；（2）大血管并發(fā)癥；（3）近3個(gè)月內(nèi)曾使用過(guò)對(duì)尿蛋白排泄影響的藥物；（4）本次研究藥物有過(guò)敏史或使用禁忌證；（5）哺乳期、孕期婦女；（6）意識(shí)、認(rèn)知、精神障礙無(wú)法依從。脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性腎功能損傷；（2）糖尿病足有截肢風(fēng)險(xiǎn)或并發(fā)嚴(yán)重感染；（3）藥物相關(guān)的高鉀血癥；（4）心腦血管意外；（5）死亡。按照電腦數(shù)字表隨機(jī)抽取法，平均分成治療組和對(duì)照組，各50例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊吆炇鹬橥鈺?。

1.2 方法 兩組均接受常規(guī)胰島素強(qiáng)化治療，并在醫(yī)師指導(dǎo)下無(wú)糖、高纖維、少鹽、控油、少食多餐、清淡飲食。

對(duì)照組予以西格列汀片（生產(chǎn)廠家：杭州默沙東制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20140095，規(guī)格：100 mg/片）治療，初始劑量給予100 mg/次，首餐餐前服用，1次/d。

治療組予以卡格列凈片（生產(chǎn)廠家：Janssen-Cilag S.p.A.，注冊(cè)證號(hào)：H20170375，規(guī)格：100 mg/片）治療，初始劑量給予100 mg/次，首餐餐前服用，1次/d。

兩組均以4周為1個(gè)療程，連續(xù)用藥6個(gè)月，期間每個(gè)月回院復(fù)診一次，可根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整用藥劑量，維持HbA1c在7.0%以內(nèi)。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 血糖指標(biāo) 所有受試者在治療前及治療3、6個(gè)月，采集抗凝靜脈血2 mL，使用日本奧林巴斯AU400全自動(dòng)生化分析儀，以葡萄糖糖化酶法檢測(cè)FPG、2 h PG；以Bayer公司的乳膠免疫凝集試劑盒，檢測(cè)HbA1c；江蘇博深生物科技的ELISA試劑盒，檢測(cè)空腹胰島素（FINS）。

1.3.2 胰島素功能指標(biāo) 按公式計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=（FPG×FINS）/22.5，胰島素敏感指數(shù)（ISI）=1/（FPG×FINS），胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）=20×FINS/（FPG-3.5）。

1.3.3 脂代謝指標(biāo) 所有受試者在治療前及治療3、6個(gè)月統(tǒng)計(jì)BMI；留取空腹靜脈血樣本3 mL，經(jīng)3 000 r/min離心后，分離出上層血清，使用默克Sigma-Aldrich的試劑盒，以比色法檢測(cè)總膽固醇（TC）和甘油三酯（TG），以直接法檢測(cè)LDL-C和HDL-C。

1.3.4 腎功能監(jiān)測(cè) 所有受試者在治療前及治療、6個(gè)月，留取30 min內(nèi)尿液樣本，使用日立7080全自動(dòng)生化分析儀，深圳邁瑞生物醫(yī)療的試劑盒，以免疫比濁法測(cè)定尿β2-微球蛋白（β2-MG），上海酶聯(lián)生物的試劑盒，檢測(cè)24 h尿微量白蛋白（24 h UAE）；留取空腹靜脈血樣本5 mL，經(jīng)3 000 r/min離心后，分離出上層血清，使用OLMPUS AU2700全自動(dòng)化學(xué)分析儀，寧波美康生物科技的試劑盒，以苦味酸法檢測(cè)血肌酐（Scr），上海通蔚實(shí)業(yè)的試劑盒，以ELISA法檢測(cè)尿素氮（BUN）；計(jì)算出男性腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）=（140-年齡）×體重/血肌酐×1.23，女性eGFR=（140-年齡）×體重/血肌酐×1.04。

1.3.5 不良反應(yīng) 治療期間觀察記錄感染、急性腎功損害、心肌梗死、心力衰竭、高鉀血癥、腦血管意外等情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（x±s）表示，符合正常分布的數(shù)列，組內(nèi)不同時(shí)段比較，采用單因素方差分析，組間同時(shí)段比較，用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間同時(shí)段比較，用字2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 治療組男28例，女22例，年齡38～80歲，平均（56.16±1.24）歲，T2DM病程5～14年，平均（8.23±1.93）年，DN病程2～6年，平均（3.54±1.02）年，有吸煙史21例，無(wú)吸煙史29例；對(duì)照組男29例，女21例，年齡36～78歲，平均（54.68±1.30）歲，T2DM病程6～15年，平均（8.17±1.86）年，DN病程2～7年，平均（3.61±1.03）年，有吸煙史22例，無(wú)吸煙史28例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組血糖監(jiān)測(cè)情況比較 兩組各項(xiàng)血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)均隨著治療時(shí)間增長(zhǎng)而逐漸下降，經(jīng)組內(nèi)單因素方差分析，兩組2 h PG組內(nèi)變化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其余項(xiàng)組內(nèi)變化差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療3、6個(gè)月各項(xiàng)血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組胰島素功能指標(biāo)比較 兩組HOMA-IR隨著治療時(shí)間增長(zhǎng)而逐漸下降，HOMA-β、HOMA-ISI隨著治療時(shí)間增長(zhǎng)而逐漸升高，經(jīng)組內(nèi)單因素方差分析，兩組HOMA-β組內(nèi)變化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其余項(xiàng)組內(nèi)變化差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療組治療3、6個(gè)月各項(xiàng)胰島素功能指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組脂代謝指標(biāo)比較 兩組BMI、LDL-C、TC、TG均隨著治療時(shí)間增長(zhǎng)而逐漸下降，HDL-C隨著治療時(shí)間增長(zhǎng)而逐漸上升，經(jīng)組內(nèi)單因素方差分析，治療組BMI、LDL-C、HDL-C組內(nèi)變化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其余項(xiàng)組內(nèi)變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；對(duì)照組脂代謝指標(biāo)組內(nèi)變化差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療組治療3、6個(gè)月各項(xiàng)脂代謝指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組尿常規(guī)、腎功能檢測(cè)指標(biāo)比較 兩組尿常規(guī)、腎功能檢測(cè)指標(biāo)均隨著治療時(shí)間增長(zhǎng)而逐漸下降，經(jīng)組內(nèi)單因素方差分析，治療組24 h UAE、β2-MG、Scr、BUN組內(nèi)變化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），組內(nèi)eGFR變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；對(duì)照組eGFR組內(nèi)變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其余各項(xiàng)組內(nèi)變化差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療組治療3、6個(gè)月尿常規(guī)、腎功能檢測(cè)指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.6 兩組不良事件比較 治療組治療3、6個(gè)月不良事件發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.89、5.01，P=0.027、0.025），見(jiàn)表5、6。

3 討論

T2DM的病因是胰島素分泌不足、胰島功能障礙，引起機(jī)體代謝紊亂[6]。T2DM容易隨著病情進(jìn)展，出現(xiàn)多種并發(fā)癥，以周圍神經(jīng)病變、大血管和微血管病變等常見(jiàn)，如白內(nèi)障、下肢破潰感染、心血管事件、腎功能損害等[7]。雖然，目前臨床上對(duì)于糖尿病的治療，都會(huì)常規(guī)地對(duì)血糖、血脂、血壓進(jìn)行綜合性的干預(yù)，而不僅僅是降血糖，即便如此，相關(guān)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，仍有約1/3的1型糖尿病和1/2的T2DM患者會(huì)進(jìn)展為DN，而并發(fā)DN后，病死率會(huì)對(duì)比無(wú)DN的單純糖尿病明顯增高3～12倍[8]。目前DN已取代腎小球腎炎，成為我國(guó)主要的慢性腎病成因，DN的發(fā)生是由于長(zhǎng)時(shí)間的慢性高血糖，不斷增高腎臟血管的壓力，逐步損害腎臟結(jié)構(gòu)及其功能[9-10]。T2DM是最為常見(jiàn)的糖尿病類型，其并發(fā)DN的發(fā)生率較高，因此，對(duì)于T2DM合并DN患者，如何早期有效干預(yù)，保護(hù)腎臟功能，阻礙病情進(jìn)展至終末期腎病，一直是臨床高度關(guān)注的課題。

近年來(lái)，新型降糖藥物鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）抑制劑，包括卡格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈等，陸續(xù)在國(guó)內(nèi)上市，研究中表明，SGLT-2抑制劑同時(shí)具備顯著的降糖和保護(hù)腎臟的作用[11]。本院自2020年12月起對(duì)部分T2DM患者使用卡格列凈，列入治療組，與使用傳統(tǒng)西格列汀的對(duì)照組進(jìn)行多方面療效對(duì)比，結(jié)果顯示，兩組治療3、6個(gè)月各項(xiàng)血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組治療3、6個(gè)月各項(xiàng)胰島素功能、脂代謝指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組；治療組治療3、6個(gè)月尿常規(guī)、腎功能檢測(cè)指標(biāo)組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組治療3、6個(gè)月不良事件發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。提示卡格列凈與西格列汀的血糖控制效果相當(dāng)，都可獲得較為滿意的隨訪期降糖效果；但在降低胰島素抵抗，改善胰島素功能參數(shù)，調(diào)節(jié)脂代謝，尤其在保護(hù)腎臟功能方面，卡格列凈效果非常明顯，而西格列汀在降低胰島素抵抗、改善胰島素功能參數(shù)方面稍遜色于卡格列凈，在脂代謝和腎功指標(biāo)的改善方面沒(méi)有明顯作用；提示卡格列凈可能通過(guò)改善胰島素功能、糖脂代謝指標(biāo)和保護(hù)腎功能，從而降低發(fā)生心腦血管意外事件、急性腎功能損害等不良事件。

T2DM患者體內(nèi)會(huì)呈現(xiàn)SGLT-2高表達(dá)，加快腎臟近曲小管對(duì)90%左右葡萄糖的重吸收，迅速升高血糖水平[12]；卡格列凈作為SGLT-2抑制劑，可強(qiáng)效抑制SGLT-2的表達(dá)，阻礙腎臟近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收，使尿糖排泄量加快，起到穩(wěn)定和降低血糖的作用，尤其是餐后血糖水平，同時(shí)其降糖機(jī)制非依賴胰島細(xì)胞功能起作用，因此，不容易出現(xiàn)低血糖事件，安全性較好[13]。T2DM患者長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)，導(dǎo)致機(jī)體胰島素敏感性明顯降低，損害胰島β細(xì)胞功能，加重機(jī)體的代謝紊亂，形成惡性循環(huán)；卡格列凈的非依賴胰島功能的降糖機(jī)制，可以有效阻斷這種惡性循環(huán)，為糖尿病治療開辟了一條新方向[14-15]。T2DM患者長(zhǎng)時(shí)間的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，會(huì)增加異位脂肪的堆積，卡格列凈以其非基于胰島細(xì)胞功能的作用機(jī)制，可使促脂肪合成因子的表達(dá)受到抑制，同時(shí)增加脂肪分解因子的表達(dá)，能顯著減少內(nèi)臟脂肪分布，減輕肥胖相關(guān)的機(jī)體微炎癥狀態(tài)，抑制SGLT-2高表達(dá)所介導(dǎo)的將攝入的能量由葡萄糖向脂肪轉(zhuǎn)化的通路，及時(shí)有效地排泄過(guò)多的攝入能量，減少體內(nèi)對(duì)葡萄糖的吸收利用率，從而實(shí)現(xiàn)控制體重、改善脂代謝的效果。大量研究均表明，高血壓、高血脂、肥胖、高血糖等均為心腦血管意外的高危因素，積極糾正脂代謝紊亂，對(duì)預(yù)防和阻礙此類事件發(fā)生有重要的意義[16-18]。關(guān)于SGLT-2抑制劑保護(hù)腎臟的作用機(jī)制，目前尚未完全明確，考慮與其較強(qiáng)的降糖效果和改善脂代謝等作用有關(guān)，還有研究指出，卡格列凈可能還具有減輕氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)，改善腎臟缺氧，阻礙腎纖維化的作用，與其可使腎內(nèi)血管緊張素原生成減少，減少巨噬＼單核細(xì)胞浸潤(rùn)等作用有關(guān)[19-20]。

綜上所述，卡格列凈應(yīng)用于T2DM合并DN治療中，降糖效果與西格列汀相當(dāng)，但在提高胰島素敏感性、降低胰島素抵抗、改善脂代謝、保護(hù)腎功能和減少不良事件等方面，更占據(jù)優(yōu)勢(shì)。

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（收稿日期：2022-11-24） （本文編輯：何玉勤）