含貝達(dá)喹啉方案治療耐多藥/廣泛耐藥肺結(jié)核的療效及QTc間期延長影響因素分析

崔 雪 李叢鑫

1 天津市濱海新區(qū)塘沽傳染病醫(yī)院 300545; 2 長春市傳染病醫(yī)院

耐多藥/廣泛耐藥肺結(jié)核(Multidrug-resistant tuberculosis/Extensively drug-resistant tuberculosis,MDR-TB/XDR-TB)治療難度高、藥物不良反應(yīng)多、治療費(fèi)用高,同時治療成功率低[1]。現(xiàn)階段,可選擇的MDR-TB/XDR-TB治療藥物越來越少,逐漸趨向無藥可治的局面。貝達(dá)喹啉(BDQ)是一種新的抗結(jié)核藥,全球范圍內(nèi)已得到廣泛使用。多項(xiàng)研究表明,常規(guī)抗結(jié)核藥聯(lián)合BDQ能顯著提高M(jìn)DR-TB治療成功率[2-3]。但BDQ直至2020年才進(jìn)入我國市場,目前尚缺少大量應(yīng)用經(jīng)驗(yàn),治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)需特別關(guān)注。QTc間期延長是MDR-TB患者中斷BDQ治療原因之一,也是最常見BDQ不良反應(yīng)[4]。本研究通過探討含BDQ方案對MDR-TB/XDR-TB的效果,并分析QTc間期延長發(fā)生的危險因素,旨在為臨床安全使用BDQ提供依據(jù),報告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 采用回顧性研究方法,選擇2020年8月—2022年8月我院收治的68例MDR-TB/XDR-TB患者。納入標(biāo)準(zhǔn):患者均符合表型或分子藥物敏感性試驗(yàn)診斷依據(jù);年齡>18歲;無明確心律失常、呼吸衰竭表現(xiàn)或嚴(yán)重心臟病史,心電圖QTc<450ms。排除標(biāo)準(zhǔn):BDQ過敏史;高風(fēng)險心臟并發(fā)癥史;存在認(rèn)知障礙或精神障礙;嚴(yán)重甲狀腺功能或肝腎功能不全;鈉、鉀、鈣、鎂等電解質(zhì)紊亂。按照不同治療方案分為兩組,各34例。對照組女10例,男24例,病程2～5年,平均病程(3.52±0.63)年,年齡37～65歲,平均年齡(51.28±6.23)歲;觀察組女13例,男21例,病程1～5年,平均病程(3.27±0.74)年,年齡35～67歲,平均年齡(50.82±7.51)歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 對照組:根據(jù)《耐藥肺結(jié)核全口服化學(xué)治療方案中國專家共識》[5]選藥原則,結(jié)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果采用莫西沙星、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、卷曲霉素、阿卡米星等敏感藥物治療。

1.2.2 觀察組:在對照組基礎(chǔ)上加用BDQ(Janssen-Cilag International NV,批準(zhǔn)文號:H20160634),口服,起始劑量:1次/d,400mg/次,2周后調(diào)整劑量:3次/周,200mg/次。兩組均治療24周。

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較兩組痰菌轉(zhuǎn)陰率、空洞閉合率、病灶吸收率。(2)治療前后分別采集兩組2ml空腹靜脈血,離心(10min,3 000r/min),取上清液,酶聯(lián)免疫吸附法檢測白介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平,膠體金免疫層析法檢測降鈣素原(PCT)水平。(3)監(jiān)測治療1、2、4、8、12、16、20、24周兩組心電圖,記錄QTc間期延長發(fā)生率。QTc間期延長判定標(biāo)準(zhǔn)[6]:QTc≥460ms(女)、QTc≥450ms(男)或較基線差值QTc增加≥60ms。(4)含BDQ方案治療MDR-TB/XDR-TB患者QTc間期延長的單因素分析。(5)含BDQ方案治療MDR-TB/XDR-TB出現(xiàn)QTc間期延長的COX回歸模型分析。

2 結(jié)果

2.1 痰菌轉(zhuǎn)陰率、空洞閉合率、病灶吸收率 觀察組痰菌轉(zhuǎn)陰率、空洞閉合率、病灶吸收率高于對照組(P<0.05),見表1。

表1 兩組痰菌轉(zhuǎn)陰率、空洞閉合率、病灶吸收率比較[n(%)]

2.2 血清PCT、CRP、IL-6水平 治療前兩組血清PCT、CRP、IL-6水平無明顯差異(P>0.05);治療后兩組血清PCT、CRP、IL-6水平下降,且觀察組水平更低(P<0.05),見表2。

表2 兩組血清PCT、CRP、IL-6水平比較

2.3 QTc間期延長 治療24周共25例患者發(fā)生QTc間期延長,其中觀察組16例,對照組9例。觀察組QTc間期延長發(fā)生率47.06%(16/34)高于對照組26.47%(9/34),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 單因素分析 單因素分析發(fā)現(xiàn),聯(lián)合QTc延長藥物、年齡、血鈣與含BDQ方案治療MDR-TB/XDR-TB患者QTc間期延長有關(guān)(P<0.05),性別、病程、體質(zhì)量指數(shù)、合并糖尿病、耐藥類型、血鉀、血鎂與含BDQ方案治療MDR-TB/XDR-TB患者QTc間期延長無關(guān)(P>0.05),見表3。

表3 含BDQ方案治療患者QTc間期延長的單因素分析

2.5 COX回歸模型分析 以含BDQ方案治療MDR-TB/XDR-TB患者QTc間期延長發(fā)生率(實(shí)際值)為因變量,表3中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目為自變量(聯(lián)合QTc延長藥物是=1,否=0;年齡35～45歲=1,>45歲=2;血鈣<2.3mmol/L=1,≥2.3mmol/L=2),納入COX回歸模型,結(jié)果顯示,聯(lián)合QTc延長藥物、年齡>45歲、血鈣<2.3mmol/L是含BDQ方案治療MDR-TB/XDR-TB患者QTc間期延長的獨(dú)立危險因素(P<0.05),見表4。

表4 COX回歸模型分析

3 討論

據(jù)WHO數(shù)據(jù)顯示,我國2019年MDR-TB新增病例預(yù)估為6.6萬,居世界第二,僅低于印度[7]。目前MDR-TB全球治愈率為56%,而XDR-TB治療成功率只有39%[8]。因此積極探索新型抗結(jié)核藥十分關(guān)鍵。

目前臨床多主張根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果采用敏感抗結(jié)核藥對MDR-TB/XDR-TB患者進(jìn)行個體化治療,如卷曲霉素、莫西沙星、阿卡米星等,雖能一定程度促進(jìn)病灶吸收,控制病情,然而仍有部分患者難以獲得理想效果。有研究顯示,既往方案對MDR-TB治療成功率只有50%左右[9]。BDQ是經(jīng)FDA批準(zhǔn)的抗結(jié)核新藥,全球多中心開放性Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明,含BDQ方案治療MDR-TB痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率可達(dá)78.80%[10]。本研究表明,觀察組痰菌轉(zhuǎn)陰率、空洞閉合率、病灶吸收率較對照組高,治療后血清PCT、CRP、IL-6水平較對照組低,與上述研究相符。分析認(rèn)為,BDQ作用機(jī)制不同于其他抗結(jié)核藥,能結(jié)合ATP合成酶低聚物、脂蛋白亞基c,抑制ATP合成酶質(zhì)子泵活性,減少結(jié)核分枝桿菌ATP酶生成,促使其凋亡;另BDQ對多數(shù)結(jié)核分枝桿菌敏感性高,即使ATP合成酶基因表達(dá)下調(diào),其仍是BDQ敏感作用靶點(diǎn)[11]。因此BDQ聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核藥,能實(shí)現(xiàn)藥物協(xié)同,達(dá)到增效目的。

QTc間期延長為MDR-TB含BDQ方案治療中備受關(guān)注的不良反應(yīng),嚴(yán)重可能誘發(fā)室性心動過速,甚至猝死[12]。數(shù)據(jù)表明,QTc間期延長發(fā)生率可達(dá)10.6%～34.4%[13-14]。本研究發(fā)現(xiàn),觀察組QTc間期延長發(fā)生率為47.06%,高于對照組的26.47%。提示含BDQ方案治療MDR-TB/XDR-TB可能升高QTc間期延長發(fā)生率。推測原因可能為BDQ是一種特異性結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶抑制劑,能減少細(xì)胞ATP合成,阻斷ATP依賴性鉀通道,從而使K+外流時程延長,增加QTc間期[15]。另本研究單因素、多因素分析表明,聯(lián)合QTc延長藥物、年齡>45歲是含BDQ方案治療MDR-TB/XDR-TB患者QTc間期延長的獨(dú)立危險因素。分析原因:(1)抗結(jié)核方案中若采用延長QTc的藥品,如大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、氯法齊明等,可與BDQ產(chǎn)生疊加效應(yīng),增加QTc延長風(fēng)險,更易誘發(fā)室性心動過速,甚至猝死。(2)隨年齡增長,人體肝腎功能衰退,更易伴隨多種疾病,MDR-TB/XDR-TB治療中多種藥物聯(lián)合可能改變藥效學(xué)與藥動學(xué),增加BDQ敏感性,從而延長QTc間期。因此聯(lián)合QTc延長藥物、年齡>45歲的MDR-TB/XDR-TB患者采用含BDQ方案治療更易發(fā)生QTc間期延長。另已知低鈣、低鎂、低鉀血癥等電解質(zhì)紊亂能直接作用于離子門控通道,增加QTc延長風(fēng)險[16]。本研究發(fā)現(xiàn),血鈣濃度與含BDQ方案治療MDR-TB/XDR-TB患者QTc間期延長有關(guān),血鈣<2.3mmol/L者QTc延長風(fēng)險是≥2.3mmol/L者的1.876倍。然而本研究中血鉀、血鎂水平與QTc延長無關(guān),可能與納入樣本量較少有關(guān),因此仍需進(jìn)一步大樣本量驗(yàn)證。另除QTc間期延長外,BDQ治療還可能引起肝損害、外周神經(jīng)炎、血液系統(tǒng)損傷等不良反應(yīng)。有報道顯示,MDR-TB患者采用含BDQ方案治療肝損害發(fā)生率可達(dá)48.1%[17],嚴(yán)重甚至可導(dǎo)致肝衰竭死亡。因此BDQ治療中需監(jiān)測患者肝功能,尤其是伴隨肝臟疾病或聯(lián)用含肝毒性藥物及酗酒者,若發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高,大于正常上限5倍時需立即停用BDQ。利奈唑胺聯(lián)合BDQ的耐藥方案雖效果顯著,但據(jù)數(shù)據(jù)顯示,利奈唑胺治療MDR-TB外周神經(jīng)炎發(fā)生率可達(dá)29.9%,而骨髓抑制率可高達(dá)32.93%[18]。故采用含BDQ方案治療MDR-TB/XDR-TBMDR-TB/XDR-TB一旦出現(xiàn)外周神經(jīng)炎或血液系統(tǒng)損傷需縮短利奈唑胺使用療程或降低使用劑量,從而減少不良反應(yīng)發(fā)生,保證抗結(jié)核效果。

綜上所述,MDR-TB/XDR-TB患者采用含BDQ方案治療能顯著減輕炎癥,改善結(jié)核病灶,促進(jìn)痰菌轉(zhuǎn)陰、肺部空洞閉合,但同時可升高QTc間期延長發(fā)生率,聯(lián)合QTc延長藥物、年齡>45歲、血鈣<2.3mmol/L的患者是QTc間期延長高危人群。