脂肪因子在慢性腎臟病動脈粥樣硬化中作用的研究進(jìn)展

黃石鳳 王潔

［專家介紹］王潔，教授、主任醫(yī)師，博士/碩士研究生導(dǎo)師，廣西知名專家?，F(xiàn)任右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科主任兼腎一病區(qū)主任、腎內(nèi)科黨支部書記、廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)健委優(yōu)秀專業(yè)基地主任、廣西第二屆優(yōu)秀醫(yī)師、廣西臨床重點(diǎn)?？曝?fù)責(zé)人、百色市血液凈化治療質(zhì)量控制中心主任、中國醫(yī)師協(xié)會腎臟病分會委員、中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會腎臟康復(fù)委員會委員、廣西醫(yī)學(xué)會腎臟病分會副主任委員、廣西醫(yī)學(xué)會血液凈化分會副主任委員、廣西中西醫(yī)學(xué)會腎臟病分會副主任委員、廣西中西醫(yī)學(xué)會血液凈化分會副主任委員。擅長腎病綜合征、急性腎損傷、慢性腎衰竭、高血壓腎病、糖尿病腎病、狼瘡性腎病及各種中毒的診治，在血液凈化治療、腹膜透析治療及維持性透析患者血管通路處置方面均有較高的造詣和豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。自治區(qū)級一流本科課程“泌尿系統(tǒng)基礎(chǔ)與臨床”負(fù)責(zé)人，先后主持省廳級科研課題7項(xiàng)，主要參與國家自然科學(xué)基金課題2項(xiàng)，主編參編教材3部，以第一作者或通信作者在SCI、中文核心、科技核心等醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表相關(guān)論文50余篇。獲廣西科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎一等獎1項(xiàng)、廣西醫(yī)藥適宜技術(shù)推廣獎二等獎1項(xiàng)、百色市科技進(jìn)步獎二等獎1項(xiàng)、廣西高等教育自治區(qū)級教學(xué)成果一等獎1項(xiàng)、三等獎1項(xiàng)。獲廣西高校“雙帶頭人”教師黨支部書記工作室、首批新時代廣西高校黨建工作樣板支部、第三批“全國黨建工作樣板支部”。培養(yǎng)碩士研究生22名，已畢業(yè)11名，其中2名在職攻讀博士研究生。

【摘要】 心血管并發(fā)癥是慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）首要死亡原因，動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）對CKD患者心血管事件發(fā)生的早期預(yù)測和干預(yù)起著重要作用。脂肪組織被認(rèn)為是一種活躍的內(nèi)分泌器官，可分泌多種脂肪因子。近年研究發(fā)現(xiàn)，多個脂肪因子成員在AS的發(fā)生機(jī)制中具有重要調(diào)節(jié)作用。腎臟是多個脂肪因子清除的場所，CKD患者腎臟清除能力下降及存在著脂代謝異常、微炎癥狀態(tài)、胰島素抵抗、鈣磷代謝紊亂等一個或多個合并癥可導(dǎo)致體內(nèi)的脂肪因子譜異常。當(dāng)體內(nèi)促鈣脂肪因子和抑鈣脂肪因子失衡時會引起一系列反應(yīng)影響血管壁狀態(tài)，影響AS的發(fā)生發(fā)展。該文旨在討論幾個具有代表性的脂肪因子在CKD患者合并AS中的作用。

【關(guān)鍵詞】 慢性腎臟?。粍用}粥樣硬化；脂肪因子

中圖分類號：R692?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.02.001

Research progress on the role of adipokines in atherosclerosis of chronic kidney disease

HUANG Shifeng1，2， WANG Jie1

（1.Department of Nephrology， Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China; 2. Graduate School，Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China）

【Abstract】 ??Cardiovascular complications are the leading cause of death in chronic kidney disease （CKD）. Atherosclerosis （AS） plays an important role in the early prediction and intervention of cardiovascular events in patients with CKD. Adipose tissue is considered an active endocrine organ that secretes a variety of adipokines. Recent studies have found that multiple adipokines play an important regulatory role in the pathogenesis of AS. Kidney is the site where multiple adipokines are cleared， the decreased clearing ability of kidney in CKD patients and the presence of one or more complications like abnormal lipid metabolism， micro-inflammatory state， insulin resistance， calcium and phosphorus metabolism disorders can lead to the abnormalities in adipokines spectrum. The imbalance of calcium-promoting adipokines and calcium-inhibiting adipokines in the body will cause a series of reactions that affect the state of vascular wall and the occurrence and development of AS. This article aims to discuss the role of several representative adipokines in CKD patients with AS.

【Key words】 chronic kidney disease; atherosclerosis（AS）; adipokines

由于發(fā)病率和患病率不斷增加，慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）被認(rèn)為是全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生事件。CKD占世界人口總死亡原因的排名在過去20年里從第17位上升到第12位，其中心血管并發(fā)癥是CKD患者首要的死亡原因，約占總死亡原因的50%［1］。與普通人相比，CKD患者心血管事件的發(fā)生率高20倍以上，心血管事件的高發(fā)病率及病死率很難用傳統(tǒng)的危險因素解釋，部分歸因于非傳統(tǒng)危險因素，如脂代謝異常、微炎癥狀態(tài)、胰島素抵抗、鈣磷代謝紊亂等［2］。而動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是CKD患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的基礎(chǔ)病理變化，對CKD患者心血管事件的發(fā)生進(jìn)行早期預(yù)測和干預(yù)尤為重要。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為脂肪組織是一種惰性的儲能器官，自1994年瘦素被發(fā)現(xiàn)以來，人們通過大量動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織還是一種活躍的內(nèi)分泌器官，可分泌瘦素、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素等眾多脂肪因子。這些脂肪因子可分為有益的和有害的，在局部或者全身以協(xié)同或者拮抗的方式在肥胖、糖尿病、CKD及心血管疾病中發(fā)揮重要作用。CKD患者存在脂代謝異常、胰島素抵抗、微炎癥狀態(tài)、鈣磷代謝紊亂等一個或多個合并癥導(dǎo)致體內(nèi)的脂肪因子譜異常。脂肪因子可通過炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗等影響血管壁狀態(tài)，參與AS的調(diào)控。本文旨在討論幾個具有代表性的脂肪因子在CKD患者合并AS中的作用做一綜述。

1 促進(jìn)AS的脂肪因子

1.1 瘦素

瘦素是首個被描述的脂肪因子，也是目前研究最多的脂肪因子之一，主要由成熟白色脂肪組織分泌的一種由167個氨基酸組成的小分子蛋白質(zhì)，分子量約為16 kD［3］，其經(jīng)典作用是抑制食物攝入并增加能量消耗。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)瘦素不僅在機(jī)體攝食和能量代謝中有不可或缺的地位，而且在AS、生殖發(fā)育、骨代謝、免疫調(diào)劑、炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗中也發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)涉及7個國家，共7580名參與者的大型研究結(jié)果表明血清瘦素水平與頸動脈-股動脈脈波速度（PWV）呈正相關(guān)，瘦素增加1 ng/mL，可使AS風(fēng)險增加4%［4］。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素可對巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞在內(nèi)的多種血管細(xì)胞類型具有強(qiáng)大的促AS作用，這可能與動脈硬化斑塊中大量表達(dá)的瘦素受體介導(dǎo)作用有關(guān)［5］。體內(nèi)瘦素水平的升高還可以通過促血栓形成、胰島素抵抗、激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）等機(jī)制致AS。然而，瘦素缺乏的ob/ob小鼠和人類受試者，失去食欲抑制作用，出現(xiàn)高脂血癥、脂肪肝、糖尿病等心血管危險因素［6］。在生理至亞生理范圍內(nèi)使用瘦素可能通過降低膽固醇水平和肝脂肪變性，以及上調(diào)胰島素敏感性和脂聯(lián)素達(dá)到抗AS作用。HERNANDEZ等人［7］提出了瘦素抵抗理論，即在超生理量水平瘦素情況下，瘦素失去執(zhí)行其生理功能的能力，可導(dǎo)致AS。瘦素缺乏及高瘦素水平都有促AS的作用，主要取決于體內(nèi)瘦素的水平，未來研究有必要進(jìn)一步評估不同瘦素水平在AS發(fā)病機(jī)制中的作用。瘦素的清除主要靠腎小球的濾過及腎小管的代謝，CKD患者體內(nèi)瘦素水平可隨著腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）的下降而增加［8］。除了腎臟清除能力下降外，CKD患者體內(nèi)的高胰島素血癥、慢性炎癥、血脂代謝紊亂可導(dǎo)致脂肪組織產(chǎn)生過多瘦素，超生理水平的瘦素可作為一種尿毒癥毒素，加速CKD患者AS的發(fā)生發(fā)展。在CKD患者體內(nèi)瘦素水平與C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥因子水平顯著相關(guān)，它們可作為瘦素影響CKD患者AS的信號［9］。研究發(fā)現(xiàn)，CKD發(fā)生心血管事件的風(fēng)險與體內(nèi)高瘦素水平引起的HDL/LDL比值降低有關(guān)［10］。高瘦素水平還可通過MTA1-Wnt/β-catenin信號通路引起CKD患者內(nèi)皮功能障礙，從而誘導(dǎo)AS的發(fā)生［11］。綜上，CKD患者體內(nèi)高瘦素水平可加速AS的發(fā)生發(fā)展，高瘦素水平對CKD患者心血管并發(fā)癥具有一定的預(yù)測價值。

1.2 內(nèi)脂素

內(nèi)脂素最先在小鼠和人類內(nèi)臟組織中發(fā)現(xiàn)，是一種由473個氨基酸殘基組成的分子量為52 kD的炎性脂肪因子，其結(jié)構(gòu)與淋巴細(xì)胞中表達(dá)的前B細(xì)胞集落增強(qiáng)因子相似，也被稱為煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶［12］。調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)是內(nèi)脂素的重要功能之一，據(jù)報(bào)道，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、炎癥性腸病和銀屑病等各種炎癥疾病患者中，循環(huán)中內(nèi)脂素水平較正常人高。而炎癥是AS關(guān)鍵特征，內(nèi)脂素可作為促炎因子參與AS炎癥過程。κB核因子（NF-κB）已被證實(shí)在AS發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮促炎作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素可通過MAPK/ERK信號通路上調(diào)NF-κB的表達(dá)，促進(jìn)IL-6、IL-2、TNF-α、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）等內(nèi)皮損壞因子的釋放，從而促進(jìn)AS的發(fā)生［13］。內(nèi)脂素還可介導(dǎo)血管炎癥反應(yīng)，通過刺激NLRP3炎性小體及IL-1β的分泌誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙［14］。此外，內(nèi)脂素被發(fā)現(xiàn)定位于富含脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞區(qū)域，且在不穩(wěn)定斑塊中顯著增強(qiáng)，對內(nèi)脂素進(jìn)行藥理抑制后，可抑制AS斑塊中的炎癥［15］。內(nèi)脂素的以上生物學(xué)作用可支持其作為促AS脂肪因子的作用。在CKD患者體內(nèi)，腎臟功能的進(jìn)行性喪失可促進(jìn)內(nèi)脂素的累積，其水平隨著CKD進(jìn)展而升高。CKD被認(rèn)為是一種慢性低度炎癥疾病，其血清內(nèi)脂素水平與CRP水平顯著相關(guān)，這可能代表了CKD患者炎癥狀態(tài)與該脂肪因子間的聯(lián)系。在CKD患者體內(nèi)，內(nèi)脂素水平與CRP水平、頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度（intima-media thickness，IMT）呈正相關(guān)，內(nèi)脂素可能參與CKD患者AS的發(fā)病機(jī)制［16］。BESSA等［17］發(fā)現(xiàn)CKD患者體內(nèi)內(nèi)脂素水平與ICAM-1、VCAM-1、IL-6、CRP水平呈正相關(guān)，與血流介導(dǎo)擴(kuò)張（FMD%）呈負(fù)相關(guān)，內(nèi)脂素可能通過增加內(nèi)皮細(xì)胞黏附及上調(diào)炎癥介質(zhì)參與CKD患者AS的發(fā)展。綜上，內(nèi)脂素主要通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)參與CKD患者AS的發(fā)生發(fā)展，阻斷炎癥反應(yīng)可能為預(yù)防或延緩CKD患者心血管并發(fā)癥提供重要方法。

2 抑制AS的脂肪因子

2.1 vaspin

內(nèi)臟脂肪型絲氨酸蛋白酶抑制劑（vaspin）最先由HIDA等［18］在OLETF（患有2型糖尿病的肥胖動物模型）大鼠的內(nèi)臟白色脂肪組織中分離出來的，是一種具有胰島素增敏作用的新型抗炎脂肪因子。越來越多研究表明，vaspin在抗AS發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。巨噬細(xì)胞凋亡是AS發(fā)展的重要特征。在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，vaspin可通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞凋亡，阻止apoE-/-小鼠AS斑塊的進(jìn)展。M1和M2分別是人類AS發(fā)生過程中具有促炎和抗炎作用的兩個巨噬細(xì)胞表型，vaspin在巨噬細(xì)胞的分化過程中還具有調(diào)節(jié)作用。SATO等［19］研究表明，vaspin可減弱NF-κB活性，促使巨噬細(xì)胞向抗炎M2表型分化而非M1。vaspin通過PI3K/Akt/eNOS通路刺激eNOS磷酸化，增加NO表達(dá)，減輕內(nèi)皮功能障礙［20］。同時，vaspin通過抑制活性氧（ROS）激活、MAPK、PI3K/Akt和NF-kB信號通路，抑制血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）增殖和趨化作用，有助于延緩AS進(jìn)展［21］。此外，體外研究發(fā)現(xiàn)，vaspin通過IRS/PI3K/Akt/Glut和IκBα/NF-κB信號通路起到抗胰島素抵抗和抗炎作用［22］?？偟膩碚f，vaspin的抗AS作用似乎可通過Akt、NF-κB和MAPK細(xì)胞信號通路介導(dǎo)。在糖尿病腎病中，vaspin可通過改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、自噬損傷和溶酶體功能障礙來保護(hù)腎小管細(xì)胞，對腎臟產(chǎn)生有益作用［23］。還可通過抑制炎癥因子的釋放、減輕胰島素抵抗來發(fā)揮腎臟保護(hù)作用［24］。目前關(guān)于vaspin在CKD合并AS中作為保護(hù)因子作用的數(shù)據(jù)有限并且有時相互矛盾。有研究發(fā)現(xiàn)，血液透析患者vaspin水平降低，與肌酐水平呈負(fù)相關(guān)［25］。頸動脈IMT是檢測早期AS的非侵入性方法。AKYOL等［26］首次證實(shí)CKD患者血清vaspin水平與IMT呈負(fù)相關(guān)，與GFR呈正相關(guān)，這與DEMIR等［27］的研究結(jié)果相矛盾。這可能與CKD患者體內(nèi)存在慢性炎癥、胰島素抵抗、尿毒癥毒素等多個心血管危險因素相互影響有關(guān)，vaspin是否有預(yù)測CKD患者AS風(fēng)險作用，目前尚無定論。未來需對CKD患者合并AS發(fā)生過程中vaspin濃度的變化及作用機(jī)制做進(jìn)一步研究。

2.2 SFRP5

分泌型卷曲相關(guān)蛋白（secreted frizzled-related proteins，SFRPs）是一類Wnt信號通路抑制蛋白，現(xiàn)有SFRP1～SFRP5 5個亞型。SFRP5是Wnt抑制劑中最大的一類，可在經(jīng)典（β-catenin依賴）及非經(jīng)典（非β-catenin依賴）的Wnt信號通路中發(fā)揮阻斷作用。Wnt1、Wnt3a、Wnt10b屬于經(jīng)典信號通路上的蛋白，而Wnt5a、Wnt11主要通過激活非經(jīng)典信號通路起作用。Wnt5a屬于非經(jīng)典信號通路上的促炎癥因子，SFRP5可通過阻斷Wnt5a/JNK信號通路產(chǎn)生抗炎、抗AS作用。SFRP5在細(xì)胞外與Wnt5a結(jié)合抑制其與Frz受體的相互作用，減輕Wnt5a引起的炎癥反應(yīng)［28］。SFRP5還可以通過抑制Wnt5a/JNK信號通路，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO，發(fā)揮舒張血管作用［29］。SFRP5在經(jīng)典信號通路同樣具有抗AS作用，其通過抑制β-catenin激活和下調(diào)Bax來拮抗氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，改善內(nèi)皮細(xì)胞的損傷［30］。此外，SFRP5還通過Wnt/β-catenin和p38/MAPK 信號通路抑制VSMC的增殖、遷移和炎癥反應(yīng)起到抗AS作用［31］。以上結(jié)果表明，SFRP5可能是AS的保護(hù)因素。在CKD患者中，合并有AS患者體內(nèi)SFRP5水平明顯低于無合并AS患者。SFRP5水平的減少可能通過Wnt3a介導(dǎo)的Rho/ROCK/JNK非典型信號通路驅(qū)動AS的發(fā)生［32］。在CKD患者中，Wnt/β-catenin是成骨分化的關(guān)鍵信號通路，可在CKD患者AS過程中被激活。CKD患者體內(nèi)高磷水平可激活β-catenin信號通路，刺激鈣化和成骨細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)，SFRP5可阻斷這一過程起到抗AS作用［33］。由上可知，SFRP5可通過經(jīng)典和非經(jīng)典Wnt信號通路發(fā)揮抗AS作用，這可能是CKD患者預(yù)防或治療AS的潛在靶點(diǎn)。

3 結(jié)語和展望

綜上所述，脂肪因子以協(xié)同或拮抗的方式在AS發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，但在CKD合并AS中的研究仍較少，促鈣脂肪因子與抑鈣脂肪因子在CKD患者體內(nèi)表達(dá)水平及作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。盡管近年研究對CKD患者AS發(fā)生的各種機(jī)制不斷深入，但目前臨床上仍缺乏有效的干預(yù)措施。深入探討脂肪因子在CKD患者AS中的作用機(jī)制，或許可為CKD患者心血管并發(fā)癥的防治提供新思路。

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（收稿日期：2022-05-11 修回日期：2022-09-23）

（編輯：王琳葵 梁明佩）