基于中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)的藥源性帕金森綜合征真實世界研究

任叢叢，賈光偉b，梁良，郭菲，張帆

藥源性帕金森綜合征（drug-induced Parkinson′s syndromeism，DIP）是由于藥物導致紋狀體內(nèi)多巴胺遞質含量減少，乙酰膽堿的興奮作用相對增強而出現(xiàn)的運動障礙、震顫、自主神經(jīng)功能紊亂等臨床表現(xiàn)的綜合征［1］。DIP 是典型抗精神病藥物的常見不良反應，但臨床實踐發(fā)現(xiàn)某些非典型抗精神病藥物、鎮(zhèn)靜催眠藥、鈣通道拮抗劑、抗癲癇藥等引起的DIP 也不容忽視［2］。DIP 與原發(fā)性帕金森綜合征（id?iopathic Parkinson′s syndrome，IPD）的癥狀相似，通過臨床癥狀鑒別難度大，又比IPD 病情進展快，常以月、周為單位加重［3］。有10%的病人會進展為持續(xù)性帕金森綜合征［4］。中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)（Chi?nese hospital pharrnacovigilance system，CHPS）由國家藥品不良反應監(jiān)測中心自2016年開始探索建立，目前全國已建立300 家國家級CHPS 監(jiān)測哨點。本研究利用CHPS 2.0 對聊城市人民醫(yī)院入院病人進行回顧性研究，探索對DIP開展主動監(jiān)測的方法，并分析DIP 的人群特征，以期提高臨床對DIP 的認識，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

1 資料與方法

1.1 資料來源采用回顧性研究方法，利用CHPS收集聊城市人民醫(yī)院2019 年1 月至2020 年12 月收入院病人信息，且既往使用一種或一種以上誘發(fā)DIP 的中、高風險藥物，或有DIP 主要癥狀的病人作為本研究納入病例，匯總分析其人口學信息、病史、診斷、診療信息、安全性信息、結局信息等內(nèi)容。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》的相關要求。原治療方案病人或其近親屬知情同意。

1.2 主動監(jiān)測方案的制定

1.2.1確定研究藥物 本研究根據(jù)文獻調研從病人的病歷、醫(yī)囑、體征等信息中通過關鍵詞初步檢索，關鍵詞為文獻報道的誘發(fā)DIP 的19 種中、高風險藥物［1-2］。通過初步檢索，排除了以上藥物中未檢索到的（齊拉西酮、阿立哌唑、丁苯那嗪、甲基多巴、喹硫平、左乙拉西坦、桂利嗪）并結合聊城市人民醫(yī)院實際用藥情況，最終確定研究藥物為氟桂利嗪、利血平、丙戊酸、曲美他嗪、奧氮平、氟哌啶醇、苯妥英、氯氮平、氯丙嗪、甲氧氯普胺、維拉帕米、地爾硫?12 種。

1.2.2生成監(jiān)測結果 利用CHPS 的藥品評價管理功能，檢索關鍵詞是“1.2.1”項中確定的研究藥物和DIP 主要癥狀（運動遲緩、行走遲緩、抖動、震顫、肌張力增高、肌強直），CHPS 系統(tǒng)自動預警符合條件的病例，對預警病例的臨床癥狀、治療藥物、體征檢查、既往用藥4個方面的資料進行分析判斷后，生成最終的主動監(jiān)測結果。

1.3 陽性病例的判斷CHPS 報警病例由1 名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師與1名臨床藥師，結合病人疾病、既往用藥等情況進行人工復核。兩人意見不一致時，由研究小組所有成員討論決定。DIP的臨床診斷標準［2］：①既往服用過一種或一種以上可疑藥物；②有帕金森病：運動遲緩，并且有靜止性震顫或肌強直中的一項；③服用可疑藥物之前無帕金森病史，出現(xiàn)癥狀在服用可疑藥物之后。對于既往曾診斷為原發(fā)性帕金森病或出現(xiàn)帕金森癥狀在服用可疑藥物之前的則排除DIP。判定為DIP 的，參照我國《藥品不良反應監(jiān)測和管理辦法》中五項判定標準，進行相關性評價，相關性評價為“可能”“很可能”“肯定”的病例確定為陽性病例。

1.4 分析方法通過CHPS 提取陽性病例所在科室、病歷號、姓名、性別、年齡、臨床診斷、懷疑藥物、用法用量、實驗室檢查、影像學檢查、既往史、家族史等相關信息。

2 結果

2.1 病例篩查結果2019 年1 月至2020 年12 月，聊城市人民醫(yī)院共有入院病例244 406 例，本研究共納入病例36 369 例，其中男性18 906 例（51.98%），女性17 463 例（48.02%）；病人年齡（62.64±13.53）歲，年齡范圍為0～6 歲有1 例，>6～17 歲213 例，>17～40 歲1 813 例，>40～65 歲16 866例，>65 歲17 476 例。CHPS 預警病例2 488 例，納入病例的性別及年齡分布情況。

2.2 病例再評價結果在納入研究的36 369 例病人中，實際使用研究藥物的為12 021 例，在CHPS 預警病例2 488 例中，經(jīng)人工復核后確定陽性病例52例。CHPS 陽性預警率為2.1%（52/2 488），DIP 實際發(fā)生率為0.43%（52/12 021）。52 例陽性病例中，關聯(lián)性評價為可能的10 例，占19.23%（10/52），很可能42例，占80.77%（42/52），肯定0例，占0.00%（0/52）。

2.3 DIP 人群特征分析52 例陽性病例中男性18例，女性34 例，年齡（68.36±12.98）歲。52 例陽性病例性別、年齡、既往史、臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)、帕金森家族史分析結果見表1。

表1 DIP人群特征分析

2.4 引起DIP 的藥物本研究方案中的12 種可能引起DIP 的藥物，共有8種藥物發(fā)生了DIP。未出現(xiàn)由氯丙嗪、甲氧氯普胺、維拉帕米、地爾硫?引起的陽性病例。有2例陽性病例是由研究方案之外的藥物引起的，分別是阿普唑侖、多奈哌齊各1 例。有7例是由聯(lián)合使用兩種研究藥物引起的，DIP 陽性病例的用藥時長從1 周至20 年不等，其中，≤1 年 9 例，占17.31%，>1～5 年24 例，占46.15%，>5～10 年 13例，占25.00%，>10 年6 例，占11.54%。DIP 在用藥1～5年發(fā)生率高，見表2。

表2 DIP陽性病例用藥時長和發(fā)生率

2.5 DIP 陽性病例臨床轉歸52 例陽性病例中癥狀未緩解或加重14 例，占26.92%（14/52），癥狀消失20 例，占38.46%（20/52），癥狀部分緩解但遺留后遺癥18 例，占34.62%（18/52）。52 例陽性病例具體臨床轉歸見表3。

表3 DIP陽性病例臨床轉歸

3 討論

3.1 CHPS 在ADR 監(jiān)測方面的優(yōu)勢CHPS 不僅可以全面整合醫(yī)囑、病歷、檢驗、檢查等診療信息，還具有主動監(jiān)測功能，能輔助監(jiān)測哨點發(fā)現(xiàn)、報告、評價藥品不良反應或事件，克服了原有被動監(jiān)測模式存在的低報、漏報、無法統(tǒng)計發(fā)生率、報告偏倚、信號發(fā)現(xiàn)遲滯等局限性，可以及時發(fā)現(xiàn)罕見、隱匿的不良反應。同時還為以后開展多中心研究、重點監(jiān)測、藥品綜合評價創(chuàng)造了條件［5］。以本研究為例，CHPS 回顧性監(jiān)測244 406 例病人僅用時2 分50 秒，共發(fā)現(xiàn)陽性病例52例，而同期聊城市人民醫(yī)院相關ADR報告數(shù)為0。

本研究通過CHPS 計算的DIP 的發(fā)生率為0.43%。雖然目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一、權威的相關數(shù)據(jù)，Han等［6］研究發(fā)現(xiàn)在韓國DIP的發(fā)病率為3.3/10 0000人，Savica等［7］一項為期30年的研究顯示在美國DIP年平均發(fā)病率為3.3/10 0000 人年，女性發(fā)病率較高，且隨著年齡的增長而增加。本研究所得發(fā)生率明顯高于上述資料提供的數(shù)據(jù)，是因為研究人群為暴露于具有高、中DIP風險藥物的病人，但也部分反映出我國醫(yī)務人員對DIP 的認知度較低，同時說明CHPS具有評估、改進醫(yī)療機構醫(yī)療水平的功能。

除研究方案中的12種藥物之外，本研究發(fā)現(xiàn)了由阿普唑侖、多奈哌齊引起的DIP 各1 例，篩查其藥品說明書發(fā)現(xiàn)均未標識可能發(fā)生DIP，阿普唑侖說明書標識可致靜坐不能、異常不自主運動，多奈哌齊說明書標識可致震顫，文獻曾報道1 例腦外傷病人同時使用多奈哌齊和利培酮引起的DIP。尚未有阿普唑侖引起DIP 的報道?？梢奀HPS 具有輔助發(fā)現(xiàn)風險信號的作用。

3.2 DIP 相關危險因素、臨床表現(xiàn)、轉歸本研究顯示，年齡>65 歲、女性、缺血性腦病史是DIP 的危險因素。有研究證實，年齡是DIP 的一個持續(xù)風險因素［8］，而年齡≥65歲是其危險因素之一。本研究顯示性別是DIP 的危險因素，多項研究也顯示DIP 發(fā)病率女性高于男性，這可能與雌激素會抑制多巴胺受體的表達有關［9］。

52 例陽性病例均無IPD 病史/家族史，其DIP 的主要臨床表現(xiàn)為肢體或下頜不自主抖動，其次為肌張力增高、行動遲緩、步態(tài)不穩(wěn)、震顫，以雙側肢體陽性癥狀為主，也有少數(shù)病人單側肢體癥狀明顯，其結果與相關研究一致［10-11］。本研究顯示，DIP病人的顱腦CT/MRI 檢查結果與未發(fā)生相關ADR 的病人存在明顯差異，這說明CT/MRI 檢查在DIP 與IPD 的鑒別上具有一定意義，這可能有助于DIP 的早期診斷和鑒別，Sung等［12］在3T MRI上采用多巴胺轉運體顯像鑒別DIP 和IPD，IPD 病人和DIP 病人間的敏感度為100%、特異度為85.0%、準確度為93.9%，這說明3T MRI上采用多巴胺轉運體顯像對IPD和DIP鑒別有較高準確性，可幫助篩選懷疑有DIP 并需要多巴胺轉運體顯像的病人。

DIP 一般是急性或亞急性起病，其癥狀體征一般是可逆性過程，及時停用可疑藥物并給予適當對癥治療，4～22 個月內(nèi)帕金森病癥狀可完全消失，少數(shù)病人可遺留一些輕度帕金森病癥狀或持續(xù)、進展性發(fā)展，有的甚至可能持續(xù)27個月［13］。本回顧性研究的研究時間至病人出院，最長僅21 d，帕金森癥狀消失病例為38.46%，部分緩解病例34.62%，尚有10例因病情需要不能停用可疑藥物，隨訪時間短以及因病情需要不能停藥可能是導致本研究DIP癥狀消失率低的主要原因。

3.3 引起DIP 的藥物根據(jù)藥物引起DIP 的風險高低和我院臨床實際用藥情況，本研究方案納入12種藥物，其中DIP 發(fā)生率最高的是復方利血平和丙戊酸鹽，前者因其耗竭紋狀體內(nèi)多巴胺的作用，被認為是DIP 高風險藥物，但關于復方利血平誘發(fā)DIP 的文獻報道卻很少，本研究復方利血平DIP 發(fā)生率2.51%，均發(fā)生在服藥6 個月以上。相關研究顯示丙戊酸鹽發(fā)生DIP 的風險是5.04%，高于其他抗癲癇藥，陽性病人服丙戊酸鹽超過3年，研究是在癲癇治療中心開展的，丙戊酸鹽使用率和聯(lián)合用藥率高，這可能是DIP 發(fā)生率高于本研究的原因之一［14-15］。DIP是典型抗精神病藥物的常見不良反應，發(fā)生率高達25%，非典型抗精神病藥因為對紋狀體的多巴胺受體阻斷作用不明顯，致錐體外系反應的風險氯氮平<喹硫平<奧氮平［1］，本研究中DIP 發(fā)生率為奧氮平0.68%、氟哌啶醇0.52%，發(fā)現(xiàn)氯氮平風險信號1 例，與文獻報道基本一致。鈣通道阻滯劑曲美他嗪和氟桂利嗪分子結構中含有哌嗪環(huán)，易透過血腦屏障，是致DIP 中度風險藥物［16］，導致的DIP多為震顫型［17］，可能是通過與紋狀體內(nèi)多巴胺D2受體結合誘發(fā)或加重帕金森癥狀［18-19］。因本研究納入的住院病例均是臨時單次使用氯丙嗪注射液或甲氧氯普胺注射液，使用維拉帕米僅23 例，未發(fā)現(xiàn)由這3種藥物引起的DIP。

本研究中發(fā)現(xiàn)了7例因服用兩種研究藥物導致的DIP，聯(lián)合用藥導致DIP 發(fā)生率較使用單一藥物明顯增加。由于該研究為回顧性的真實世界研究，病史資料中對研究藥物的劑量沒有具體記錄，所以未考察藥物劑量對DIP 的影響，這是本研究的不足之處。

本研究中約2/3的陽性病例，其中包括7例因服用兩種研究藥物導致的DIP，其發(fā)生時間均在用藥五年之內(nèi)。有近1/2 陽性病例是發(fā)生在用藥的1～5年，在此期間DIP發(fā)生率較高，據(jù)此提示臨床醫(yī)生和藥師當病人服用誘發(fā)DIP的中、高風險藥物時，在初始用藥的5 年內(nèi)需注意監(jiān)測DIP 的發(fā)生，尤其是聯(lián)合使用兩種或以上藥物時。

4 結果

本研究中DIP的實際發(fā)生率遠高于相關文獻報道，隨著越來越多的藥物引起DIP的病例被報道，需要有一種陽性預警率高、標準統(tǒng)一、及時高效可普及的監(jiān)測方法來代替被動監(jiān)測，CHPS 能夠滿足以上要求。

臨床對DIP 認知度低。年齡>65 歲、女性、既往缺血性腦病史是發(fā)生DIP的危險因素。無IPD病史/家族史、雙側肢體陽性癥狀、顱腦CT/MRI 檢查顯示異常有助于DIP 的早期診斷和鑒別，多巴胺活性轉運蛋白掃描成像檢查，對IPD 和DIP 鑒別有較高準確性。DIP 的發(fā)病機制目前尚不明確，可能是黑質紋狀體多巴胺D2受體被阻斷或遞質減少，多巴胺和乙酰膽堿作用失衡而誘導或加重帕金森病的作用［18］。詳細詢問病史及用藥史，嚴格、仔細的體格檢查，對初始使用中、高風險藥物病人，尤其是聯(lián)合使用兩種或以上藥物病人的藥學監(jiān)護，有助于早期發(fā)現(xiàn)DIP。