雷珠單抗治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫過程中玻璃體的狀態(tài)變化及其對療效影響

王碩，劉暢，賈雯，朱愷，王凱，李曉俊，顧永昊

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（branch retinal vein occlu?sion，BRVO）是一種常見的導致視功能障礙的視網(wǎng)膜血管病變，繼發(fā)的黃斑水腫（macular edema，ME）可持續(xù)存在［1-3］，大多數(shù)病人的視力喪失和生活質(zhì)量的下降都與黃斑水腫有關(guān)［4-5］。研究證明血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在BRVO-ME 中起重要的調(diào)控作用，玻璃體腔注射抗VEGF 藥物已成為臨床治療BRVO-ME 的一線治療方案［6，7］。

玻璃體后脫離（posterior vitreous detachment，PVD）是指后部玻璃體皮質(zhì)與視網(wǎng)膜內(nèi)界膜的脫離，一般可分為：無玻璃體后脫離，部分性玻璃體后脫離，完全性玻璃體后脫離等［8］。而在PVD 的發(fā)展變化過程中，上述分期并非逐級進展，臨床中對PVD規(guī)范化診療及隨訪的重視程度相對有限［9-10］。病人玻璃體狀態(tài)可影響多種眼底疾病的預后，如：年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD），視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO），糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）以及糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular ede?ma，DME）等［11-18］。有研究表明，RVO 患眼出現(xiàn)玻璃體與中心凹處粘連的頻率更高，這種粘連可能促使RVO-ME的發(fā)生，表明玻璃體狀態(tài)（包括無玻璃體后脫離、部分性玻璃體后脫離、完全性玻璃體后脫離等在內(nèi)的不同分類）可能在RVO-ME 的發(fā)病機制中發(fā)揮一定作用［19-20］，但是玻璃體狀態(tài)對BRVO-ME 抗VEGF 治療效果的影響尚未見報道。本研究觀察不同玻璃體狀態(tài)的BRVO-ME 病人對3 次雷珠單抗治療的效果，以及治療過程中玻璃體的動態(tài)變化情況，分析基線玻璃體狀態(tài)在BRVO 病人抗VEGF 治療中的可能影響，為該病的臨床治療和預后提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料通過回顧性研究，連續(xù)收集2021年2—6 月于中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院眼科接受雷珠單抗治療的BRVO-ME 病人68 例68 眼，根據(jù)納入和排除標準，最終35 例35 眼納入本研究，其中男15例，女20例，年齡范圍32~77歲。納入標準：①年齡>18 歲； ②以2019 年歐洲視網(wǎng)膜專家協(xié)會的《視網(wǎng)膜靜脈阻塞診療指南》為診斷標準［21］，通過眼底檢查、FFA 或光學相干斷層掃描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）和光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）檢查，診斷為由BRVO引起的黃斑水腫。排除標準：①屈光間質(zhì)渾濁影響OCT 檢查；②就診前接受過玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF 藥物或激素等治療；③曾行視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)；④其他原因?qū)е碌狞S斑水腫的病人；⑤眼部手術(shù)史、外傷史；⑥存在黃斑前膜的病人；⑦存在嚴重的控制不良的糖尿病、腎臟疾病等全身疾??；⑧未能完成初始至3 針治療或未能完成隨訪病人。所有研究對象均經(jīng)至少2位醫(yī)生篩查后確認入組。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法

1.2.1常規(guī)檢查 受試者均行眼科常規(guī)檢查，包括：最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BC?VA），裂隙燈檢查眼前節(jié)，間接檢眼鏡檢查眼底，非接觸眼壓計測量眼壓等。

1.2.2眼超聲檢查 天津邁達醫(yī)學科技有限公司眼科A/B 型超聲診斷儀（型號ODM-2100S），超聲頻率10 MHz，檢查玻璃體視網(wǎng)膜情況。檢查時囑病人呈仰臥位，眼瞼涂耦合劑后對病人進行多個切面的掃描，在掃描時調(diào)整增益，觀察玻璃體腔內(nèi)出現(xiàn)的高回聲光帶，并囑病人轉(zhuǎn)動眼球，判斷條狀光帶的活動度和后運動情況。

1.2.3光學相干斷層掃描檢查 采用RTVue XR AvantiOCT 機（美國Optovue），使用Raster 檢查模式，囑病人注視視標，將黃斑區(qū)置于中心進行掃描，掃描深度>3 mm，掃描寬度>10 mm。每次掃描時間不少于3 s，同時通過改變圖像對比度和亮度來增強玻璃體后皮質(zhì)的可視化。

1.2.4病人玻璃體狀態(tài)的評估 參照Moon 等［22］和Geck等［23］報道的方法，綜合使用間接眼底鏡，B超及OCT 相結(jié)合的檢查對玻璃體狀態(tài)進行評估，本研究中，病人的基線玻璃體狀態(tài)可分為無PVD，部分PVD，完全PVD。其中部分PVD 可根據(jù)玻璃體黃斑粘連（VMA）的長度分為部分PVD 伴黃斑廣泛粘連和部分PVD伴黃斑局限粘連。見圖1。

圖1 視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫（BRVO-ME）病人玻璃體視網(wǎng)膜B超及OCT檢查圖像：A為無玻璃體后脫離（PVD）組；B為局限玻璃體黃斑粘連（VMA）組；C為廣泛VMA組；D為完全PVD組

首先，使用間接眼底鏡在充分散瞳的情況下對玻璃體視網(wǎng)膜界面進行觀察，若觀察到完全性的玻璃體坍塌或者玻璃體后出現(xiàn)的Weiss 環(huán)則認為該眼存在完全PVD。

在B超的動態(tài)掃描中若在玻璃體內(nèi)觀察到連續(xù)的條帶狀回聲，且不與后極部球壁相連，則認為發(fā)生完全性PVD，若未觀察到帶狀條帶可診斷為無PVD，若玻璃體內(nèi)的連續(xù)條帶狀回聲有一點以上與后極部球壁相連，活動度和后運動試驗均為陽性者診斷為部分PVD［24］。

根據(jù)OCT 檢查結(jié)果［25］，選擇玻璃體黃斑粘連最長的層面進行測量，將部分PVD 病人分為兩組：①局限性VMA：玻璃體黃斑粘連部分≤1 500 μm；②廣泛性VMA：玻璃體黃斑粘連部分>1 500 μm［26］。

每例病人的資料由2名檢查者對PVD狀態(tài)進行評估，若評估結(jié)果不一致時2 名檢查者則對病人圖像重查及重新評估，并達成一致。

1.2.5 治療方法所有病人及近親屬均被告知手術(shù)相關(guān)風險并簽署玻璃體腔注藥術(shù)的手術(shù)知情同意書，按照歐洲視網(wǎng)膜專家協(xié)會對于視網(wǎng)膜靜脈阻塞的治療指南建議進行雷珠單抗玻璃體腔注射（ra?nibizumab）治療，每月1次，連續(xù)3月。治療前1天使用左氧氟沙星滴眼液滴患眼，每2 小時1 次，術(shù)中用安爾碘消毒結(jié)膜囊，并囑病人平躺于手術(shù)臺，行常規(guī)內(nèi)眼手術(shù)消毒鋪巾，用配套注射器抽取藥物，在顳下方距角膜緣3~4 mm 處垂直進針，確認針頭位于玻璃體腔內(nèi)后緩慢推入雷珠單抗約0.5 mg，退針后壓迫進針部片刻，指測眼壓，將典必殊眼膏涂于結(jié)膜囊內(nèi)，無菌紗布包眼，手術(shù)全程在無菌手術(shù)室由同一高年資主治醫(yī)師完成，術(shù)后左氧氟沙星滴眼液每日4次連續(xù)滴眼至少3 d，密切觀察術(shù)眼情況。

1.3 術(shù)后隨訪病人完成初始連續(xù)3 月、每月1 針治療，病人于每次注射后1月復查玻璃體狀態(tài)，復診時行視力，眼壓，裂隙燈，眼底情況，黃斑部OCT和B超檢查，病人隨訪至少4月。

1.4 評價指標觀察在行雷珠單抗治療玻璃體狀態(tài)的改變，并記錄每次注射后的BCVA 和黃斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT），CMT 為OCT 機在Retina Map 模式下自動測量給出的中心凹1 mm2平均厚度，BCVA 采用國際標準化視力表，換算為最小分辨角對數(shù)（logaeithm of the minimum an?gle of resolution，LogMAR）。

1.5 統(tǒng)計學方法采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學分析。本研究中病人按照基線玻璃體狀態(tài)分為四組，無PVD 組、局限VMA 組（即部分PVD 伴局限VMA 組）、廣泛VMA 組（即部分PVD 伴廣泛VMA 組）、完全PVD 組。統(tǒng)計資料符合正態(tài)分布的計量資料采用±s表示，使用單因素方差分析組間差異，兩兩比較使用LSD-t進行分析；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（第25、第75 百分位數(shù)），即M（P25，P75）表示，采用非參數(shù)檢驗的Kruskal-WallisH檢驗分析組間差異，兩兩比較使用Mann-WhitneyU方法和Bonferroni 校正進行分析；同組病人在不同治療時間與未治療時的比較使用Wilcoxon 符號秩檢驗；對照定性資料使用χ2檢驗，不滿足檢驗條件時使用Fisher 確切概率法，比較病人治療前后在隨訪時的差異，P<0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 病人基線情況本組35 只眼中，按基線玻璃體狀態(tài)分為四組，分別為無PVD，局限VMA，廣泛VMA，完全PVD。如表1 所示，除眼軸外，各組病人的各項基線參數(shù)均差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

表1 雷珠單抗治療的視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫（BRVO-ME）病人35例35眼一般資料比較

2.2 各組病人抗VEGF治療前后BCVA及CMT的情況各組病人的BCVA 在治療1次、2次、3次后的BCVA 與治療前相比都有明顯改善（P<0.05），基線玻璃體狀態(tài)不同的各組病人之間在注藥1次后，2次后，3 次后的BCVA 差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

表2 雷珠單抗治療的BRVO-ME病人35例35眼治療前后的BCVA/［LogMar，M（P25，P75）］

各組病人的CMT 在治療1 次后，2 次后，3 次后與治療前相比均有明顯差異（P<0.05）。注藥1 次后，局限VMA 組的CMT［452.00（433.50，591.50）μm］與無PVD 組［336.00（311.00，361.00）μm，P=0.016］、廣泛VMA組［335.00（251.00，357.00）μm，P=0.028］相比較明顯較大。第2 次注藥后，局限VMA組的CMT［358.00（330.50，504.00）μm］與無PVD 組［259.00（235.00，291.00）μm，P=0.021］、廣泛VMA組［237.00（233.00，278.00）μm，P=0.036］相比較仍然明顯較大。而注藥3次后各組間的CMT差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

表3 雷珠單抗治療的BRVO-ME病人35例35眼抗VEGF治療的CMT/［μm，M（P25，P75）］

2.3 抗VEGF治療過程中病人玻璃體狀態(tài)變化在35 只眼中，四組玻璃體狀態(tài)變化差異無統(tǒng)計學意義（P=0.086），第2次治療后，四組玻璃體狀態(tài)變化仍差異無統(tǒng)計學意義（P=0.057），第3次治療后，玻璃體狀態(tài)整體向后脫離方向發(fā)展，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001）。見表4。

表4 雷珠單抗治療的視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫（BRVO-ME）病人35例35眼治療前后玻璃體狀態(tài)變化/例

3 討論

玻璃體狀態(tài)與黃斑裂孔、視網(wǎng)膜脫離等疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)［27-29］，也有研究表明其可能影響AMD、DR、DME 病人玻璃體腔注射抗VEGF 藥物的療效［13-16］。目前關(guān)于基線玻璃體狀態(tài)對RVO-ME 病人抗VEGF 治療的影響尚未見報道，本研究即是對不同玻璃體狀態(tài)BRVO-ME 病人在初始3 針雷珠單抗治療過程中的療效進行觀察，同時也觀察其玻璃體狀態(tài)的改變。

本研究結(jié)果表明，所有入組病人經(jīng)過初始3 針治療后BCVA 均有顯著改善，且不同基線玻璃體狀態(tài)的四組病人間BCVA 無顯著性差異，說明基線時BRVO-ME 病人玻璃體狀態(tài)對治療后視力無明顯影響。Singh 等［12］對52 例不同玻璃體黃斑黏附狀態(tài)的RVO-ME病人進行抗VEGF治療，隨訪6個月的結(jié)果表明RVO 病人玻璃體黃斑黏附狀態(tài)與抗VEGF 治療結(jié)果之間無聯(lián)系，這與我們的研究結(jié)果一致。說明基線玻璃體狀態(tài)對該類病人抗VEGF 治療的預后無明顯影響。

本研究中，基線不同玻璃體狀態(tài)的RVO-ME 病人經(jīng)過初始3 針的雷珠單抗治療，CMT 都獲得明顯下降；而局限VMA 的病人與無PVD 組及廣泛VMA組病人相比，在治療1 次及2 次后CMT 均明顯較大，而在治療3 次后則差異無統(tǒng)計學意義，說明存在局限VMA 病人的黃斑水腫在早期更加難以消退。李石磊等［30］研究表明BRVO 病人行抗VEGF 治療觀察6 月后，沒有VMA 的病人比存在VMA 病人的CMT降低更多。我們認為存在局限VMA 病人會由于玻璃體機械牽拉減少視網(wǎng)膜內(nèi)的組織壓力，使得血管和組織之間的壓力差增加，從而促進水腫形成，此外玻璃體后皮質(zhì)作為支架，可能使VEGF 等細胞因子更難消除，這也不利于早期黃斑水腫的消退［31］，在經(jīng)過3針治療后病人玻璃體整體向后脫離方向發(fā)展后，對CMT即無影響。

本研究中，各組病人在第1 次治療及第2 次后玻璃體狀態(tài)無顯著變化，但第3 次治療后玻璃體狀態(tài)發(fā)生明顯改變，基線為無PVD 的17 眼中有9 眼變?yōu)閺V泛VMA（53%），基線為廣泛VMA 的7 眼中有3眼變?yōu)榫窒轛MA，4 眼變?yōu)橥耆玃VD，基線為局限VMA 的5 眼中有4 眼變?yōu)橥耆玃VD（80%），這表明持續(xù)的抗VEGF 治療會使玻璃體狀態(tài)向著后脫離方向發(fā)展。Stalmans 等［32］在一項VMA 病人的多中心隨機雙盲研究顯示，接受安慰劑注射（0.10 mL）的病人中，也發(fā)現(xiàn)有10.1%的眼在手術(shù)后28 d VMA 消失，提示除注射藥物本身外，玻璃體腔注射的機械作用可能也可能通過改變玻璃體內(nèi)的牽張力，誘發(fā)玻璃體狀態(tài)改變。

未治療時，完全PVD 病人在基線水平的眼軸較其余各組更長，與眼軸增長對玻璃體生化結(jié)構(gòu)的影響有關(guān)，即長眼軸病人更易出現(xiàn)PVD［33-35］，但是本研究中這些并不影響病人的預后。

本研究也存在一些不足：首先，樣本量有限，可能對結(jié)果造成一定的偏倚，對視盤邊緣持續(xù)性玻璃體粘連（vitreopapillary adhesion，VPA）等其他類型的病人由于病例數(shù)太少未能納入；其次，未納入黃斑前膜和黃斑玻璃體牽拉病人，已有研究表明這些病人由于炎性因子更易在黃斑區(qū)積聚，同時由于玻璃體后皮質(zhì)的持續(xù)牽拉作用以及前膜在切線方向的收縮，會導致黃斑水腫加重［36-38］，影響抗VEGF 治療的效果［39］；第三，不同藥物和不同注射量可能對PVD 有影響，受條件所限，我們未能觀察到其他藥物的影響；最后，受研究時間所限，本組病人隨訪時間為4個月，未能觀察更長時間的影響。

綜上所述，本研究結(jié)果表明不同玻璃體狀態(tài)的BRVO-ME 病人，在經(jīng)過初始三針雷珠單抗治療之后均能獲得明顯的視力獲益和水腫消退。局限VMA 可能在治療初期影響水腫消退，但在經(jīng)過3 針后即無明顯差異。同時，經(jīng)過3針后，病人玻璃體狀態(tài)整體向后脫離方向發(fā)展。