2010—2021年糖尿病潰瘍發(fā)病機制的研究熱點與趨勢分析

張筱杉，程志新，王冠，季博

糖尿病潰瘍（diabetic ulcer，DU）是極具代表性的慢性難愈性潰瘍，其高致殘和致死率嚴重威脅人類的健康安全，是國內(nèi)外研究者關注的熱點疾病。目前，DU 的發(fā)病機制尚不明確，可能與晚期糖基化終末產(chǎn)物增加、角質(zhì)形成細胞的增殖、分化、遷移，血管疾病、免疫抑制等有關［1］。因此，深入開展DU發(fā)病機制的研究，對預防、診治DU具有重要意義。

近年來，研究者已從基因、蛋白質(zhì)等角度進行多層次探索，對DU 發(fā)病機制的研究不斷深入。但文獻成果較為分散，迄今缺乏系統(tǒng)地歸納和整理。本研究擬借助CiteSpace 可視化數(shù)據(jù)分析平臺，對近10 年發(fā)表的有關DU 發(fā)病機制的文獻進行總結(jié)，挖掘不同研究間的相關性，探討DU 的研究現(xiàn)狀、熱點及發(fā)展趨勢，旨在頭腦風暴中為研究者精準篩選研究目標，減少科研時間，為該領域的進一步探索提供新思路。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源數(shù)據(jù)均來源于Web of Science 核心合集數(shù)據(jù)庫，以TS=（“diabetic ulcer”）AND TS= （“pathogenesis” OR“mechanism”），引文索引=SCIEXPANDED，時間范圍為2010 至2021 年，檢索時間為2022 年1 月12 日，納入文獻類型為“Article”“Re?view”，語種為“English”。共檢索到815篇文獻。

1.2 方法將Web of Science 數(shù)據(jù)庫檢索到的文獻以純文本格式導出，導入Citespace軟件去重，最終納入706篇文獻。將Citespace軟件時間設置為2010年1月至2021年12月，時間切片為1年，根據(jù)不同節(jié)點選取合適閾值，圖譜裁剪方式設置為Pathfinder，Pruning sliced networks，Pruning the merged network，對文獻的作者、國家、機構、期刊、文獻、關鍵詞進行分析，探討DU發(fā)病機制的研究現(xiàn)狀、熱點及趨勢。

2 結(jié)果

2.1 年度發(fā)文量分析2010—2021 年DU 發(fā)病機制的研究總體呈現(xiàn)增長趨勢。2011—2013 年發(fā)文量平穩(wěn)增長，2013—2014 年有小幅度的下降，但此后至2021 年逐年增長；2018—2020 年為快速增長期，平均每年增長率約28.8%，可見研究者對DU 發(fā)病機制的關注熱度逐漸提升。見圖1。

圖1 2010—2021年DU發(fā)病機制的研究SCI發(fā)文量趨勢圖

2.2 國家、機構發(fā)文量及被引用量分析2010—2021年共70個國家參與了DU發(fā)病機制的研究，SCI發(fā)文量及被引次數(shù)前2 名的國家均為美國、中國，遠超其他國家，其中美國以SCI 發(fā)文量201 篇，被引次數(shù)6 364 次位居榜首。中心性前2 名的國家為英格蘭、美國，其中英格蘭為0.80，與多國建立了良好的合作關系；中國雖在該領域的研究較為領先，但中心性為0.00，僅與澳大利亞一國合作，合作度較低。見圖2。

圖2 DU發(fā)病機制研究國家合作網(wǎng)絡圖

2010—2021 年共323 個機構參與了DU 發(fā)病機制的研究，以美國、中國的機構占比最高，排名前3位的為邁阿密大學、中山大學、哈佛大學，其中邁阿密大學SCI發(fā)文量為14篇，中心性為0.01，被引次數(shù)為524 次位居榜首。從整體看，各機構集中發(fā)文量少，多數(shù)機構僅有1篇文章納入，且機構中心性均在0.00~0.02波動，機構間合作較少。

2.3 作者發(fā)文量及共被引分析2010—2021 年共370 位作者參與了DU 發(fā)病機制的研究，SCI 發(fā)文量最多的為Aristidis V，共9 篇，累計被引次數(shù)617 次，其發(fā)表的糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcers，DFU）愈合的病理生理機制，血管炎性細胞因子等在DFU 愈合中的作用，被引次數(shù)達393次，得到了研究者的認可。此外，以上作者發(fā)文的中心性均為0.00，合作度較低，未形成合作群。

對發(fā)文作者進行共被引分析，結(jié)果顯示，共被引文章量前兩位的作者為Falanga V、Brem H，被引數(shù)分別為125、113 篇，說明其研究在國內(nèi)外同行中的關注度較高，對DU 發(fā)病機制的探索和發(fā)展具有重要意義；但兩者中心性較低，僅為0.00、0.03。Loots MAM 的中心性為0.28，遠高于其他作者，可能處于研究中的核心位置或關鍵轉(zhuǎn)折點。見圖3。

圖3 DU發(fā)病機制研究作者共被引關系網(wǎng)絡圖

2.4 期刊共被引分析2010—2021 年共566 個期刊刊登了有關DU 發(fā)病機制的研究性文獻，其中共被引數(shù)前2位的期刊為《傷口修復和再生》（391篇）、《糖尿病護理》（370 篇）；影響因子前2 位的期刊為《新英格蘭醫(yī)學雜志》（91.245）、《柳葉刀》（79.321）；中心性前2 位的期刊為《血管外科學年報》（0.28）、《英國藥理學雜志》（0.25）。期刊中涉及較多國際頂級雜志，可見DU 發(fā)病機制的相關研究是學者關注的熱點領域，并具有較高的影響力，提示研究者在查閱文獻時，可針對以上期刊了解最新研究進展，并進行期刊的跟蹤和投稿。見表1。

表1 DU發(fā)病機制研究共被引數(shù)前10位的期刊

2.5 文獻共被引分析2010—2021年共589篇有關DU發(fā)病機制的參考文獻，其中共被引數(shù)在首位的參考文獻為Armstrong DG 在2017 年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》的《糖尿病足潰瘍及其復發(fā)》，共被引頻數(shù)為50，其以綜述的形式探討了DFU 的發(fā)病機制、治療、管理、預防和復發(fā)，對DFU有較好的指導意義。

DU 發(fā)病機制研究的文獻通過聚類形成了14個聚類模塊，聚類模塊指數(shù)Q=0.844，聚類輪廓性指數(shù) S=0.919，提示聚類是合理的。結(jié)果顯示：①聚類模塊中涵蓋文獻數(shù)量前2 位的模塊名稱為糖尿病傷口治療（103 篇），負壓傷口治療（101 篇）；②干細胞、脂肪干細胞、高壓氧聚類模塊內(nèi)文獻生成時間較早，為2005 年，但近5 年內(nèi)較少被引用；③負壓傷口治療、糖尿病傷口治療、細胞機制聚類模塊內(nèi)文獻生成時間大多在2015—2020 年間；④共被引數(shù)前3位的模塊為糖尿病傷口治療（214次）、負壓傷口治療（207 次）、機械科學方法（170 次），大多集中在2013—2017年間。見表2。

表2 DU發(fā)病機制研究文獻最大的6個集群情況

2.6 關鍵詞共被引分析2010—2021 年共391 個有關DU 發(fā)病機制的關鍵詞。除糖尿病足潰瘍、機制外，傷口愈合、表達、生長因子、血管生成等為DU發(fā)病機制研究的熱點，這些研究大多集中在2010年，見表3。

表3 DU發(fā)病機制研究共被引數(shù)前10位的關鍵詞

DU 發(fā)病機制研究的關鍵詞通過聚類形成了18個聚類模塊，聚類模塊指數(shù)Q=0.743，聚類輪廓性指數(shù)S=0.852，提示聚類是合理的。結(jié)果顯示：①聚類模塊中涵蓋文獻數(shù)量前2位的模塊名稱為糖尿病足潰瘍（396 篇）、抗氧化溶膠-凝膠（276 篇）；②抗氧化溶膠-凝膠、人脂肪細胞、糖尿病足潰瘍等多數(shù)模塊中的文獻生成時間在2015 年之前，近5 年內(nèi)研究較少。見表4。

表4 DU發(fā)病機制研究關鍵詞最大的7個集群情況

突現(xiàn)詞是指在短時間使用頻次突然增加的術語，根據(jù)突現(xiàn)詞的變化可判斷其研究領域的前沿與趨勢［2］。本研究通過突現(xiàn)分析得到16 個突現(xiàn)詞，按突現(xiàn)詞出現(xiàn)的起止時間可分為3 類：①2010—2013年為糖尿病、壓力、潰瘍、一氧化氮合酶；②2011—2016 年為鼠、內(nèi)皮祖細胞、矩陣、模型、基質(zhì)細胞、上皮細胞、細胞外基質(zhì)、傷口修復；③2018—2021 年為金黃色葡萄球菌、組織修復、細胞凋亡、炎癥。

3 討論

3.1 研究現(xiàn)狀2010—2021 年DU 發(fā)病機制的研究總體呈現(xiàn)增長趨勢，提示研究者對DU 發(fā)病機制的關注熱度逐漸提升。其中，美國與中國兩國SCI發(fā)文量和被引次數(shù)遠高于其他國家，但國際合作較少，英格蘭影響力較高，并與多國間呈現(xiàn)良好的合作態(tài)勢。從國際機構角度分析，邁阿密大學、哈佛大學、多倫多大學等高校研究較為集中，我國的中山大學、上海交通大學、南方科技大學亦對DU 發(fā)病機制的關注度較高，但國際及國內(nèi)機構普遍存在合作少的現(xiàn)狀，未來在合作度方面有很大的提升空間。

在發(fā)文作者中，Aristidis V 為SCI 發(fā)文量和被引次數(shù)最高的作者，其以成纖維細胞、肥大細胞為研究靶點，構建了慢性傷口愈合的三維模型，從細胞學角度闡明了慢性傷口難愈的相關機制，為DFU 的治療和預防策略奠定基礎［3-4］。在發(fā)文期刊中，《傷口修復和再生》《糖尿病護理》《公共科學圖書館》共被引頻數(shù)較高，一些國際頂級雜志如《柳葉刀》《新英格蘭醫(yī)學雜志》對DU 發(fā)病機制的研究均有涉及，可見該領域在目前研究中熱度較高。

通過文獻的共被引及聚類分析，可了解DU 發(fā)病機制領域研究的知識基礎［5］。在參考文獻中，Armstrong DG 發(fā)表的《糖尿病足潰瘍及其復發(fā)》一文探討了DFU 的發(fā)病機制、治療、管理、預防和復發(fā)，共被引頻數(shù)最高，在研究中地位突出［6］。文獻經(jīng)聚類得到了目前值得關注的三個模塊，即干細胞、負壓傷口治療、脂肪干細胞。其中，干細胞療法可增強傷口的愈合機制，如加快血管生成、改善神經(jīng)缺血和炎癥、促進膠原蛋白沉積等，在DFU 領域具有廣闊的前景，干細胞的修復特性在降低DFU 的截肢率中有重要意義［7］。負壓傷口治療（negative pres?sure wound therapy，NPWT）通過施加低于大氣壓的壓力，進一步控制創(chuàng)面感染、改善局部組織灌注、促進肉芽生長和組織修復，已成為DFU 的輔助治療手段［8］。

3.2 研究熱點與趨勢關鍵詞是對文獻的高度概括和凝練，分析文獻關鍵詞可挖掘該領域的研究熱點及核心內(nèi)容［9］。DU 發(fā)病機制研究的關鍵詞以“DFU”“機制”為核心，并涉及“傷口愈合”“表達”“生長因子”“血管生成”“氧化應激”等，可見基于分子生物學、細胞生物學角度探討DU 發(fā)病機制是研究的熱點。相關研究證實，傷口愈合受糖尿病中多種指標的影響，如生長因子失調(diào)，巨噬細胞、成纖維細胞、角質(zhì)形成細胞的增殖和遷移，膠原蛋白沉積，表皮屏障功能等［10-11］。重組表皮生長因子為DFU 病人的傷口愈合提供安全有效的條件［12］。成纖維細胞生長因子通過其特異性受體介導血管生成、傷口愈合、代謝調(diào)節(jié)和胚胎發(fā)育等多種過程，能刺激成纖維細胞的血管生成和增殖，在DFU 治療中有良好療效［13］。除此以外，Qian 等［14］通過生物信息學分析發(fā)現(xiàn)了與DFU 相關的關鍵中樞基因，包括MYL3、ACTN2、DMD、PDLIM3、LDB3、MYH1、MYOM2、MYOT、CASQ2、CAPN3，這些基因富含分子功能，如心肌細胞、擴張型心肌病和緊密連接通路中的腎上腺素能信號，可能在DFU 炎癥反應的激活中發(fā)揮作用。在此基礎上，Saik 等［15］認為JAK-STAT、MAPK和蛋白激酶B信號通路與糖尿病并發(fā)癥和缺氧反應密切相關。Pichu 等［16］發(fā)現(xiàn)miR-210 參與DFU 的分子反應，并通過直接靶向HIF -1α 和抑制HIF-1α 下游通路來抑制缺氧誘導的細胞凋亡，影響DFU 傷口愈合。

關鍵詞突現(xiàn)可判斷研究領域的前沿與趨勢。本研究中最值得關注的為2019—2021 年的組織修復、細胞凋亡、炎癥等突現(xiàn)詞，可預測DU 發(fā)病機制研究的未來趨勢。細胞凋亡也稱為程序性細胞死亡，它將導致特征性細胞變化，如細胞收縮、核碎裂、染色質(zhì)濃縮和染色體DNA 碎裂［17］。在傷口愈合過程中，細胞凋亡負責清除炎癥細胞和肉芽組織演變成瘢痕組織，而DM 病人的血糖水平升高影響細胞凋亡，使傷口愈合受損或其他靶器官受累［18］。炎癥是先天免疫系統(tǒng)抵抗入侵者的一種防御機制。DFU 的特點是持續(xù)發(fā)生的炎癥，中性粒細胞和巨噬細胞等免疫細胞通過細胞外陷阱和失調(diào)的巨噬細胞極化參與 DFU 的炎癥階段，從而延遲傷口愈合［19］。因此，隨著研究的不斷深入，細胞凋亡、炎癥、修復等是DU發(fā)病機制研究的重要方向。

綜上所述，本研究基于CiteSpace 軟件對2010—2021 年Web of Science 核心合集數(shù)據(jù)庫中有關DU發(fā)病機制的研究進行可視化分析，探討了其研究現(xiàn)狀、熱點及前沿趨勢，為該領域的進一步研究拓展新方向。在未來研究中，可將數(shù)據(jù)庫擴展至中國知網(wǎng)、萬方等，深入挖掘國內(nèi)研究的現(xiàn)狀，加速推動DU發(fā)病機制研究的發(fā)展。