胃癌病人血小板參數(shù)和凝血指標(biāo)與腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及分期的相關(guān)性分析

吳珊，王冰

胃癌是我國(guó)最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，治療手段以手術(shù)及化療為主。胃癌病人治療方法的選擇及預(yù)后與腫瘤分期密切相關(guān)，準(zhǔn)確的分期對(duì)于臨床實(shí)踐非常重要。近年來(lái)研究顯示，除了影像學(xué)和術(shù)后病理資料之外，血小板參數(shù)和凝血指標(biāo)檢測(cè)對(duì)包括胃癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的疾病診斷、分期預(yù)測(cè)及預(yù)后評(píng)估有指導(dǎo)意義［1-4］。本研究旨在探索血小板參數(shù)和凝血指標(biāo)與胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及TNM分期的相關(guān)性，以期為臨床尋求更加敏感、經(jīng)濟(jì)、便捷的輔助檢測(cè)手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2018 年9 月至2021 年10 月安徽醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院收治的病理確診的原發(fā)性胃癌病人139 例，其中腺癌116 例、低黏附性癌7例、印戒細(xì)胞癌5例、神經(jīng)內(nèi)分泌癌3例、鱗癌2 例、黏膜內(nèi)癌2 例、原位癌1 例和癌（無(wú)進(jìn)一步分類）3 例。按照是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，分為有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組；根據(jù)第八版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）胃癌分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行TNM 分期，分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期［5］。納入標(biāo)準(zhǔn)：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組為初治無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)的Ⅳ期病人或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病人，轉(zhuǎn)移部位有病理證實(shí)，或有CT、MRI、PET-CT 等影像學(xué)證實(shí)，近3個(gè)月內(nèi)未接受任何抗腫瘤治療；無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組為初治并行根治術(shù)病人，術(shù)前未接受任何抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有其他惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、血栓栓塞性疾病及其他影響血小板和凝血功能的疾病病人；使用抗凝、止血類藥物，或影響血小板藥物的病人。滿足條件的病人全部入選。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 資料收集方法收集研究對(duì)象的年齡、性別、吸煙史、飲酒史、病理、轉(zhuǎn)移情況等資料，并從病理結(jié)果中提取病理類型、TNM 分期等數(shù)據(jù)；收集有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組病人治療干預(yù)前和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組病人術(shù)前的血常規(guī)和凝血系列檢查結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)定量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布資料采用中位數(shù)（第25、75 百分位數(shù)）表示，即M（P25，P75），組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例（%）描述，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Spearman 等級(jí)相關(guān)進(jìn)行相關(guān)性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較共選取研究對(duì)象139 例，年齡（65.98±10.21）歲，范圍為35～85 歲，男性116 例，女性23 例。其中無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組病人83 例，年齡（65.27±9.82）歲，范圍為35～84 歲，男性69 例，女性14 例；有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組病人56 例，年齡（67.04±10.76）歲，范圍為36～85歲，男性47例，女性9例。兩組病人年齡、性別、有無(wú)吸煙史和飲酒史均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 原發(fā)性胃癌病人139例一般資料比較/例（%）

2.2 血小板參數(shù)和凝血指標(biāo)與胃癌病人遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的相關(guān)性在血小板參數(shù)分析中，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組病人血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血小板/淋巴細(xì)胞數(shù)（PLR）水平均高于無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組病人平均血小板體積（MPV）、血小板分布寬度（PDW）、大型血小板比率（P-LCR）水平均低于無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組之間血小板壓積（PCT）水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在凝血指標(biāo)分析中，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組病人纖維蛋白原（FBG）、凝血酶原時(shí)間（PT）、部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（PT-INR）水平均高于無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組凝血酶時(shí)間（TT）水平低于無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 原發(fā)性胃癌病人139例血小板參數(shù)和凝血指標(biāo)水平比較

2.3 血小板參數(shù)和凝血指標(biāo)與胃癌病人TNM 分期的相關(guān)性按照TNM 分期，Ⅰ期15 例、Ⅱ期21 例、Ⅲ期47 例、Ⅳ期56 例。進(jìn)一步分析血小板參數(shù)和凝血指標(biāo)與TNM 分期的相關(guān)性，結(jié)果顯示，在血小板參數(shù)中，PLT、PLR 與胃癌TNM 分期呈正相關(guān)，MPV、PDW、P-LCR 與胃癌TNM 分期呈負(fù)相關(guān)，PCT與胃癌TNM 分期無(wú)相關(guān)性；在凝血指標(biāo)中，F(xiàn)BG、PT、APTT、PT-INR 與胃癌腫瘤分期呈正相關(guān)，TT 與胃癌腫瘤分期成負(fù)相關(guān)。見(jiàn)表3。

表3 原發(fā)性胃癌病人139例血小板參數(shù)和凝血指標(biāo)與胃癌病人TNM分期的相關(guān)性分析

3 討論

腫瘤與止凝血關(guān)系密切，癌細(xì)胞產(chǎn)生和釋放促凝蛋白和纖溶蛋白，以及炎癥細(xì)胞因子［6］，有研究推測(cè)，癌細(xì)胞可能與止凝血過(guò)程中的任何步驟相互作用［7］。在臨床工作中，我們常?？梢杂^察到部分胃癌病人伴有血小板計(jì)數(shù)升高和止凝血指標(biāo)異常，提示存在高凝狀態(tài)，而且這部分病人預(yù)后不佳，我們的研究正是對(duì)相關(guān)指標(biāo)與胃癌轉(zhuǎn)移及分期的關(guān)系進(jìn)行探索。

血小板是止凝血過(guò)程的關(guān)鍵因素，本研究發(fā)現(xiàn)伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃癌病人血小板計(jì)數(shù)和PLR明顯升高，且血小板計(jì)數(shù)和PLR與胃癌TNM分期呈正相關(guān)。有研究顯示，癌癥病人的血小板計(jì)數(shù)與轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后相關(guān)［8］，血小板增多和PLR升高與癌癥病人更差的生存［8-9］相關(guān)。現(xiàn)有的研究表明，血小板與腫瘤間存在復(fù)雜的相互作用：一方面，血小板可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），獲得侵襲性表型，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在血液循環(huán)中存活，在內(nèi)皮阻滯、外滲，從而激活腫瘤的侵襲，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移；血小板可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受人體免疫系統(tǒng)清除，并且通過(guò)維持增殖信號(hào)，抵抗細(xì)胞死亡，誘導(dǎo)腫瘤血管生成，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。另一方面，腫瘤可以改變血小板行為，包括：直接誘導(dǎo)腫瘤-血小板聚集，觸發(fā)血小板顆粒和胞外囊泡的釋放，改變血小板RNA譜和血小板表型，以及促進(jìn)血小板生成［10］。有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用阿司匹林等低劑量抗血小板藥物可以抑制癌癥轉(zhuǎn)移［11］。

血小板參數(shù)結(jié)果各研究之間差異較大，甚至得到完全不同的結(jié)論。MPV 評(píng)估血小板的平均體積，而PDW 描述血小板體積的異質(zhì)性，反映了血小板形態(tài)和活化。本研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移與非轉(zhuǎn)移胃癌病人體內(nèi)的血小板除了數(shù)量存在差異，其形態(tài)也發(fā)生變化；PDW、MPV 和P-LCR 與胃癌TNM 分期呈負(fù)相關(guān)。Zhang等［12］研究結(jié)果顯示，PDW下降可能提示更差預(yù)后。但關(guān)于PDW 與實(shí)體腫瘤的關(guān)系，目前尚不明確［13］。MPV在癌癥預(yù)后中的作用也存在爭(zhēng)議。有研究報(bào)道，MPV升高是早期結(jié)腸癌的不良預(yù)后因素［14］；而另一項(xiàng)研究認(rèn)為MPV降低是食管癌總生存期的不良預(yù)后因素［15］。關(guān)于MPV和PDW的診斷價(jià)值，也有不同觀點(diǎn)，有研究者認(rèn)為，相較MPV，PDW 可能是一個(gè)更為有價(jià)值的血小板參數(shù)［1］。這些不同的結(jié)論提示了血小板在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中變化的復(fù)雜性。

有學(xué)者推測(cè)，腫瘤產(chǎn)生多種因子導(dǎo)致高凝狀態(tài)，刺激血管內(nèi)皮血栓的形成，在這一過(guò)程中血小板尤其是體積較大者發(fā)生消耗與破壞，可能這是導(dǎo)致MPV 的下降的原因之一［16］。而腫瘤導(dǎo)致的血小板活化與體積較大血小板的釋放又使得MPV 水平上升。血小板在體內(nèi)的半衰期短，僅有7~9 d，快速的代謝周期可能使得這一動(dòng)態(tài)變化過(guò)程更為復(fù)雜。而對(duì)于腫瘤病人而言，化、放療過(guò)程對(duì)骨髓功能的抑制使得血小板的生成進(jìn)一步受到不同程度的影響，使得這一過(guò)程更加復(fù)雜。

有研究報(bào)道，腫瘤誘導(dǎo)的凝血可促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)纖維蛋白原和血小板形成較大的聚集物，它們被血小板和纖維蛋白原包裹，以逃避人體免疫系統(tǒng)的殺傷作用［17］。研究指出：纖維蛋白原和PLT水平對(duì)預(yù)測(cè)胃癌病人的生存有重要價(jià)值，術(shù)前伴有高纖維蛋白原血癥的病人可能提示預(yù)后較差［17］。本研究發(fā)現(xiàn)相似結(jié)論，伴有轉(zhuǎn)移的胃癌病人體內(nèi)FBG 水平高于非轉(zhuǎn)移胃癌病人，F(xiàn)BG水平與胃癌TNM分期呈正相關(guān)。而在另一項(xiàng)食管鱗癌研究中，基于PLT、MPV和FBG三項(xiàng)指標(biāo)的凝血指數(shù)是獨(dú)立于TNM分期之外的預(yù)測(cè)3年總生存率的重要因素［2］。因此，F(xiàn)BG可能在腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要作用，其他機(jī)制尚不完全清楚，有研究指出，F(xiàn)BG 可通過(guò)p-AKT/p-mTOR通路促進(jìn)EMT發(fā)生［18］。

APTT試驗(yàn)和PT試驗(yàn)用于監(jiān)測(cè)內(nèi)源性和外源性凝血系統(tǒng)，PT-INR 是校正的PT 值，可比性更強(qiáng)。在癌癥中，PT 和APTT 可以縮短或延長(zhǎng)［19］。我們的研究發(fā)現(xiàn)，伴有轉(zhuǎn)移的胃癌病人體內(nèi)PT、INR 和APTT均延長(zhǎng)，與TNM 分期呈正相關(guān)。有類似的臨床研究發(fā)現(xiàn)，PT 和INR 的延長(zhǎng)與肺癌不良預(yù)后相關(guān)，APTT時(shí)間延長(zhǎng)的肺癌病人也有生存率下降的趨勢(shì)［20］；術(shù)前PT和APTT水平升高是結(jié)直腸癌病人不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因素［3］。我們的研究發(fā)現(xiàn)，TT 在轉(zhuǎn)移胃癌病人體內(nèi)呈縮短趨勢(shì)，與TNM 分期呈負(fù)相關(guān)。據(jù)報(bào)道，食管鱗癌病人治療前TT 的縮短與較短的生存［21］相關(guān)，提示了TT縮短對(duì)于預(yù)測(cè)胃癌預(yù)后的可能價(jià)值。

凝血和纖溶系統(tǒng)在癌癥中的功能是十分復(fù)雜的，目前尚不清楚，血小板在這一過(guò)程中的作用也是近年研究的熱點(diǎn)，需要更多更深入的研究。

近年來(lái)，雖然胃癌在免疫治療方面有一定突破，但總體來(lái)說(shuō)，治療效果仍有限，分析胃癌病人不良預(yù)后因素和尋找干預(yù)對(duì)策，進(jìn)而改善預(yù)后一直是臨床和科研工作者的目標(biāo)。TNM分期是目前臨床判斷預(yù)后的主要參照依據(jù)之一，胃癌的TNM 分期依賴病理結(jié)果與影像學(xué)檢查，對(duì)于有亞臨床病灶的病人無(wú)法準(zhǔn)確分期，而目前液體活檢技術(shù)臨床尚不易普及，因此，尋找有效、方便的指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)胃癌分期、轉(zhuǎn)移及預(yù)后具有重要意義。血小板參數(shù)及凝血指標(biāo)臨床容易獲得，我們的研究提示血小板參數(shù)與凝血指標(biāo)可能成為推測(cè)胃癌預(yù)后的重要輔助檢測(cè)手段。另外，我們的研究提示血小板或凝血指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果尚在正常范圍不能排除亞臨床水平的凝血激活。提示臨床工作中需警惕無(wú)其他病因的血小板明顯升高和凝血指標(biāo)異常，可能是腫瘤進(jìn)展與不良預(yù)后的信號(hào)；臨床使用升血小板藥物也需更加謹(jǐn)慎。與此同時(shí)，我們的研究也存在一定的局限性，樣本量偏小及為單一機(jī)構(gòu)的回顧性研究，需要開(kāi)展更大規(guī)模的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步闡明血小板參數(shù)及止凝血指標(biāo)與胃癌預(yù)后的關(guān)系，及開(kāi)展更多對(duì)機(jī)制層面的研究。