圓錐角膜術(shù)后4周行特應(yīng)性角膜炎交聯(lián)治療1例

吳歡歡 梁登峰 曾慶延

患者，女，37 歲，因發(fā)現(xiàn)“雙眼圓錐角膜20 年、右眼視力下降2 周”于2020 年10 月14 日至武漢愛(ài)爾眼科醫(yī)院漢口醫(yī)院入院治療。患者自幼患特應(yīng)性皮炎及過(guò)敏性哮喘，對(duì)多種水果、海鮮及青霉素過(guò)敏，平日生活在湖北神農(nóng)架地區(qū)，有助于減輕過(guò)敏發(fā)作的程度?；颊咦允鲭p眼診斷圓錐角膜20年，長(zhǎng)期配戴硬性角膜接觸鏡（Rigid gaspermeable lens，RGP），有揉眼習(xí)慣。入院眼科檢查：視力：右眼手動(dòng)/眼前，矯正視力無(wú)提高；左眼0.3，綜合驗(yàn)光矯正視力無(wú)提高，RGP矯正視力0.5。眼壓：右眼T-1，左眼4 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。裂隙燈顯微鏡檢查：右眼角膜中央呈錐形向前突出，中央5 mm范圍基質(zhì)灰白色水腫，隱見(jiàn)后彈力層破裂，前房深（見(jiàn)圖1）；左眼角膜中央明顯前凸、變薄，Vogt線（+），費(fèi)氏環(huán)（+），Muson征（+），前房深（見(jiàn)圖2）。臨床診斷：圓錐角膜，右眼急性水腫期，左眼完成期。

圖1.就診當(dāng)日?qǐng)A錐角膜急性水腫期患者右眼眼前段照相和前節(jié)OCT檢查（2020年10月14日）A：角膜中央基質(zhì)灰白色混濁水腫；B：前節(jié)OCT圖像示角膜基質(zhì)水腫，后彈力層破裂Figure 1.Anterior segment images and optical coherence tomography (OCT) in keratoconus of right eye on the day of treatment (14 Oct,2020)A: Grayish-white opacity and edema in the center of cornea;B:OCT image of the right eye,showed edema of corneal stroma and rupture of Descemet's membrane.

圖2.就診當(dāng)日?qǐng)A錐角膜完成期患者左眼眼前段照相和地形圖檢查（2020年10月14日）A：左眼角膜中央明顯前凸、變?。籅：左眼角膜地形圖檢查示Kmax=71.1 D，角膜最薄點(diǎn)厚度=218 μmFigure 2.Anterior segment images and tomography in completion stage of keratoconus of left eye on the day of treatment (14 Oct,2020)A: Obvious steeping and thinning in the center of the cornea;B: Topography of the left eye: Kmax=71.1 D,thinnest thickness of cornea=218 μm.

患者入院后于2020 年10月15日行左眼“深板層角膜移植術(shù)”，于10月16日行右眼“角膜縫合術(shù)”。右眼術(shù)后第1天角膜水腫明顯消退，予以常規(guī)抗生素預(yù)防感染及人工淚液點(diǎn)眼治療。囑患者于16日起口服強(qiáng)的松片40 mg，1次/d（每周減5 mg），左眼局部配戴治療性角膜繃帶鏡，應(yīng)用50%自體血清配制液1次/2 h，妥布霉素地塞米松眼膏4次/d，但角膜植片上皮生長(zhǎng)緩慢，術(shù)后5 d僅上下方植片邊緣長(zhǎng)入少量上皮，故于10月20日行左眼羊膜覆蓋術(shù)，術(shù)后局部滴用1%醋酸潑尼松龍滴眼液4次/d，他克莫司滴眼液3次/d，0.3%氧氟沙星眼膏4 次/d，50%自體血清配制液4 次/d，術(shù)后第11天拆除左眼羊膜縫線。眼科檢查：視力右眼0.1，左眼0.4，眼壓：右眼7 mmHg，左眼8 mmHg。右眼角膜中央偏顳側(cè)基質(zhì)混濁，無(wú)水腫，縫線在位，前房中深、清（見(jiàn)圖3A）。左眼結(jié)膜睫狀充血（++），植床可見(jiàn)少量新生血管長(zhǎng)入，縫線處輕度浸潤(rùn)，角膜上皮除3-5 點(diǎn)植片植床交界處部分未愈外，余處角膜上皮修復(fù)，角膜植片基本透明，前房中深、清（見(jiàn)圖3B、C）。此時(shí)為角膜移植術(shù)后第16天，因患者過(guò)敏體質(zhì)，已無(wú)法繼續(xù)耐受武漢氣候，要求出院回神農(nóng)架休養(yǎng)。

圖3.圓錐角膜患者出院時(shí)雙眼前節(jié)裂隙燈顯微鏡照相（2020年10月31日）A：右眼角膜中央偏顳側(cè)基質(zhì)混濁，無(wú)水腫，縫線在位；B、C：左眼部分植片植床交界處角膜上皮未愈，余處角膜上皮修復(fù)，角膜植片基本透明Figure 3.Anterior segment images when the patient of keratoconus discharged from the hospital (31 Oct,2020)A: Opaque stroma can be seen on the central temporal of the cornea of the right eye,no edema of cornea,and the sutures were in place.B,C: In the left eye,the corneal epithelium at the junction of the recipient bed was not healed,the rest of the corneal epithelium was repaired,and the corneal graft was transparent.

患者于2020年11月11日（左眼角膜移植術(shù)后第28天）至門診復(fù)查，主訴左眼眼紅、眼痛1周。視力：右眼0.3，左眼0.5；眼壓：右眼7 mmHg，左眼16 mmHg。右眼角膜縫線在位，中央偏顳側(cè)瘢痕，余處角膜透明。左眼結(jié)膜混合性充血（+++），上方、下方及鼻側(cè)植床大量新生血管長(zhǎng)入，全部縫線松動(dòng)伴浸潤(rùn)，角膜植片基質(zhì)水腫，中下方為著，中下方植片邊緣浸潤(rùn)溶解凸起（見(jiàn)圖4A）。角膜浸潤(rùn)處刮片見(jiàn)中性粒細(xì)胞，未見(jiàn)細(xì)菌、真菌等病原體。考慮診斷為：左眼特應(yīng)性角膜炎（左眼深板層角膜移植術(shù)后，右眼角膜縫合術(shù)后）。拆除松線，給予抗炎預(yù)防感染治療，與患者及家屬充分溝通知情同意后于2020 年11 月13 日行左眼角膜植片重縫術(shù)聯(lián)合經(jīng)上皮角膜膠原交聯(lián)術(shù)，術(shù)中紫外線照射直徑為11 mm（患者角膜橫徑11.4 mm），總能量為5.4 J/cm2，在照射過(guò)程中用濕棉片覆蓋中央5 mm范圍內(nèi)的角膜區(qū)域，角膜緣合處同樣予以覆蓋，形成環(huán)形照射區(qū)域。術(shù)后給予口服強(qiáng)的松片20 mg，1次/d（每周減5 mg），1%醋酸潑尼松龍滴眼液4次/d，他克莫司滴眼液4次/d，0.3%氧氟沙星眼膏4次/d，夫西地酸滴眼液2 次/d，50%自體血清配制液4 次/d，布林佐胺噻嗎洛爾滴眼液3次/d治療。術(shù)后門診復(fù)查，見(jiàn)結(jié)膜充血逐漸減輕，角膜植床新生血管逐漸消退，2020年11月23日起逐漸拆除松動(dòng)縫線，并減少局部糖皮質(zhì)激素使用（見(jiàn)圖4B）。末次復(fù)查為2021年5月19日（術(shù)后6個(gè)月），右眼裸眼視力0.25，左眼0.5，右眼眼壓11.7 mmHg，左眼11.7 mmHg，右眼角膜縫線全拆，角膜中央偏顳側(cè)瘢痕，余處透明（見(jiàn)圖5A）。左眼結(jié)膜無(wú)充血，角膜植床周邊少量纖細(xì)新生血管，植片透明，上皮光滑，角膜縫線已全部拆除（見(jiàn)圖5B）。角膜曲率檢查：右眼49D/56D×120°，左眼42D/45D×110°。

圖4.圓錐角膜患者左眼角膜移植術(shù)后28 d及行交聯(lián)術(shù)后的眼前段照相A：左眼植床大量新生血管長(zhǎng)入，全部縫線松動(dòng)伴浸潤(rùn)，植片基質(zhì)水腫，中下方植片邊緣浸潤(rùn)溶解凸起（2020年11月11日）；B：左眼植床新生血管逐漸消退，并逐漸拆除縫線（2020年11月30日）Figure 4.Anterior segment images of 28 days after keratoplasty and after cornea cross-linking in the left eye of keratoconus patientA: A large number of corneal new vessels grew into the recipient bed,sutures were loose with infiltration,the graft stroma was edema,and the edge of the middle and lower graft was infiltrated and dissolved (11 Nov,2020).B: The neovascularization of the recipient bed of left eye gradually faded,the sutures were gradually removed (30 Nov,2020).

圖5.圓錐角膜患者末次復(fù)查時(shí)雙眼眼前段照相（2021年5月19日）A：右眼角膜縫線全拆，角膜中央偏顳側(cè)瘢痕，余處透明；B：左眼植片透明，上皮光滑，角膜縫線已全部拆除Figure 5.Anterior segment images of both eyes of this keratoconus patient at the last visit (19 May,2021)A: Sutures of the right eye was completely removed,the scar can be seen and the rest of cornea was transparent;B: Graft of the left eye was transparent,the epithelium was smooth,and the corneal sutures had been removed completely.

討論

圓錐角膜是一種角膜中央前凸、變薄的擴(kuò)張性疾病，其發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括種族、年齡、性別、眼部因素（如過(guò)敏性結(jié)膜炎、長(zhǎng)期揉眼等）[1]。既往研究發(fā)現(xiàn)圓錐角膜患者特應(yīng)性疾病發(fā)病率較高，且這些患者發(fā)生圓錐角膜的年齡更小[2]。特應(yīng)性皮炎是一種慢性、炎癥性皮膚病，常合并過(guò)敏性哮喘、過(guò)敏性鼻結(jié)膜炎等特應(yīng)性疾病，該疾病具有長(zhǎng)期、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)多樣，多從嬰兒期即發(fā)病，基本特征是皮膚干燥、瘙癢，伴慢性濕疹樣皮損外觀[3]。該病例患者自幼患特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性哮喘，有長(zhǎng)期揉眼習(xí)慣，圓錐角膜的發(fā)生與全身及局部長(zhǎng)期慢性特應(yīng)性炎癥明顯相關(guān)。

角膜移植手術(shù)適用于圓錐角膜完成期或瘢痕期，患者左眼已為完成期，角膜厚度僅218 μm，故施行深板層角膜移植，但術(shù)后上皮愈合緩慢，分析原因可能有以下方面：①圓錐角膜植床曲率較高，周邊上皮爬行困難，易發(fā)生折角，難以覆蓋全角膜植片；②圓錐角膜淚液中的金屬蛋白酶、炎癥因子等升高，可能對(duì)上皮生長(zhǎng)也有一定影響；③患者自身特殊病情和過(guò)敏性體質(zhì)，免疫系統(tǒng)的異常也不利于術(shù)后恢復(fù)。作為胎盤最內(nèi)層的組織，羊膜無(wú)神經(jīng)、無(wú)血管、無(wú)抗原性，并含有豐富的生長(zhǎng)因子，可促進(jìn)角膜上皮生長(zhǎng)，并有抑制血管新生和炎癥反應(yīng)的作用。因此給患者行羊膜移植術(shù)以促進(jìn)上皮愈合，效果良好。

患者為高敏體質(zhì)，在術(shù)后一直應(yīng)用激素及免疫抑制劑，但角膜移植術(shù)后僅28 d出現(xiàn)角膜植床大量新生血管，角膜植片邊緣嚴(yán)重浸潤(rùn)、伴有溶解，縫線松動(dòng)，分析原因：微生物感染，已通過(guò)檢查排除；縫線反應(yīng)，以縫線松動(dòng)、浸潤(rùn)為主，伴新生血管長(zhǎng)入縫線，可伴有植片翹起[4]。而患者下方植床大量新生血管長(zhǎng)入伴植片植床交界處溶解，與縫線分布并無(wú)一致性；術(shù)后免疫排斥反應(yīng)，板層角膜移植術(shù)后發(fā)生率較低，且表現(xiàn)以植片血管長(zhǎng)入、植片水腫等為主，而患者以植床及植片植床交界處病變?yōu)橹鳌Ｗ屑?xì)分析并查閱相關(guān)文獻(xiàn)，考慮為角膜移植術(shù)后特應(yīng)性角膜炎，而非單純縫線及異體角膜植片所導(dǎo)致的過(guò)敏及排斥反應(yīng)。該診斷基于以往文獻(xiàn)中所報(bào)道的角膜移植術(shù)后特應(yīng)性角膜鞏膜炎（Post-keratoplasty atopic sclerokeratitis，PKAS）[5]。PKAS是發(fā)生在特應(yīng)性皮炎患者角膜移植術(shù)后的一種較嚴(yán)重的角膜鞏膜炎，常發(fā)生于角膜移植術(shù)后1～4周，可蔓延至前鞏膜，臨床表現(xiàn)包括縫線早期松動(dòng)，持續(xù)性上皮缺損，植片溶解、穿孔，前房滲漏、嚴(yán)重角膜鞏膜炎等，隨后細(xì)菌性角膜炎、植片排斥反應(yīng)也可能相繼發(fā)生[5-6]。但不同文獻(xiàn)報(bào)道PKAS有不同輕重程度及范圍的表現(xiàn)，板層角膜移植手術(shù)發(fā)生PKAS較穿透性角膜移植輕。本例自幼患特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性哮喘，深板層角膜移植術(shù)后病變主要集中在角膜植片與植床區(qū)域，鞏膜沒(méi)有明顯累及，因此借鑒文獻(xiàn)，我們更改該病例診斷名稱為角膜移植術(shù)后特應(yīng)性角膜炎。PKAS需要激素、環(huán)孢素等系統(tǒng)免疫治療，另外通過(guò)去除松動(dòng)的縫線，重新縫合角膜植片、羊膜移植、角膜繃帶鏡等防止角膜繼發(fā)感染和進(jìn)一步損害[5-6]。該患者由于高敏體質(zhì)，之前已接受羊膜覆蓋、繃帶鏡等治療，且一直在使用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物，仍出現(xiàn)特應(yīng)性角膜炎,若僅拆除縫線和重縫植片，可能仍出現(xiàn)類似的情況，導(dǎo)致角膜愈合不佳，植床變薄、植片前突等。這從患者植片重縫術(shù)后17 d（11月30日）縫線已拆除大半且殘留縫線均已松動(dòng)可以證實(shí)。角膜膠原交聯(lián)術(shù)可增加角膜膠原纖維之間的化學(xué)鏈接，提升角膜基質(zhì)的穩(wěn)固性，控制或延緩角膜進(jìn)一步擴(kuò)張、變薄[7]，因此廣泛用于圓錐角膜的治療；同時(shí)角膜膠原交聯(lián)可提高角膜抗酶溶解的能力[7-8]，減少角膜溶解穿孔風(fēng)險(xiǎn)；角膜膠原交聯(lián)還可減輕和調(diào)節(jié)炎癥，使成熟的角膜新生血管和淋巴管退化，并減少CD45+炎癥細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的釋放，減輕多形核白細(xì)胞等炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)[9]；核黃素本身也有一定的抗炎作用，有助于上皮重建[10]。因此角膜膠原交聯(lián)術(shù)也被用于治療細(xì)菌等感染性角膜潰瘍以及多種原因?qū)е碌慕悄と芙?。本例在出現(xiàn)角膜周邊血管化、溶解后選擇植片重縫聯(lián)合交聯(lián)治療也是基于上述機(jī)制。另外有研究發(fā)現(xiàn)，晚期圓錐角膜患者應(yīng)用角膜膠原交聯(lián)術(shù)預(yù)處理過(guò)的角膜植片行穿透性角膜移植，術(shù)后的裸眼視力及矯正視力的提高均明顯優(yōu)于應(yīng)用普通角膜植片行相同手術(shù)的圓錐角膜患者，球鏡、柱鏡度數(shù)以及術(shù)后3年的Kmax、角膜散光等也低于對(duì)照組[11]。該患者盡管在術(shù)后2個(gè)月就拆除全部縫線，但患者角膜曲率穩(wěn)定在42D/45D，說(shuō)明角膜膠原交聯(lián)術(shù)治療有效提升了角膜生物力學(xué)及形態(tài)的穩(wěn)定性。

綜上所述，圓錐角膜合并嚴(yán)重特應(yīng)性皮炎是一種較為少見(jiàn)且治療復(fù)雜的病例，應(yīng)盡量避免穿透性角膜移植，患者行深板層角膜移植術(shù)后易出現(xiàn)上皮愈合延遲及特應(yīng)性角膜炎等問(wèn)題。醫(yī)師、患者及其家屬都應(yīng)做好充分思想準(zhǔn)備，密切配合，加強(qiáng)隨訪。角膜膠原交聯(lián)術(shù)有望成為治療角膜移植術(shù)后特應(yīng)性角膜炎的有效手段之一。

利益沖突申明本研究無(wú)任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明吳歡歡：收集病例資料，撰寫論文，參與討論分析和解釋，對(duì)編輯部的修改意見(jiàn)進(jìn)行修改。梁登峰：收集病例資料。曾慶延：參與討論分析和解釋，修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論，對(duì)編輯部的修改意見(jiàn)進(jìn)行核修