破解人類(lèi)感知之謎

楊先碧

細(xì)胞膜上的受體

人們初次見(jiàn)面，有時(shí)會(huì)以握手來(lái)表達(dá)對(duì)彼此的友好。握住對(duì)方的手，我們會(huì)感受到對(duì)方的體溫，同時(shí)也能體驗(yàn)到肌膚的觸感。我們?yōu)槭裁茨芨惺艿綔囟群陀|碰？美國(guó)科學(xué)家戴維·朱利葉斯和阿德姆·帕塔普蒂安的研究成果為人們解答了這個(gè)問(wèn)題，他們因發(fā)現(xiàn)了與溫度和觸覺(jué)相關(guān)的受體而獲得2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。感知溫度與觸碰是人類(lèi)維持生命、減少傷害的重要功能，其受體和相關(guān)運(yùn)行機(jī)制的重要意義不言而喻。

探索感覺(jué)的生理機(jī)制

感覺(jué)是人類(lèi)賴(lài)以生存的基本生理機(jī)能。兩千多年前，古希臘哲學(xué)家亞里士多德總結(jié)人類(lèi)有五種感覺(jué)：視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、嗅覺(jué)、味覺(jué)和觸覺(jué)?，F(xiàn)代科學(xué)家表示，人類(lèi)感覺(jué)不止上述五種，還有痛覺(jué)、溫覺(jué)、冷覺(jué)、運(yùn)動(dòng)覺(jué)、平衡覺(jué)等。從生理機(jī)制上來(lái)講，感覺(jué)是感受器接受刺激所產(chǎn)生的表示身體內(nèi)外經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)沖動(dòng)過(guò)程。感受器就是感覺(jué)神經(jīng)元周?chē)黄鸬哪┥?，它能接受刺激，并把刺激轉(zhuǎn)化為神經(jīng)沖動(dòng)，由感覺(jué)纖維傳入神經(jīng)中樞引起感覺(jué)。每種感受器只能感受某種特定的刺激，所以感受器的構(gòu)造是多種多樣的。

在感受器中，起重要作用的是受體。這些受體是糖蛋白或脂蛋白構(gòu)成的生物大分子，其尺寸只有幾十納米，通過(guò)電子顯微鏡放大數(shù)億倍后才能看到它們的真容。受體分布于各種細(xì)胞中，有的在細(xì)胞膜上，有的在細(xì)胞內(nèi)部。受體能夠同激素、神經(jīng)遞質(zhì)、藥物或者細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子結(jié)合，并能引起細(xì)胞功能變化。如果外來(lái)物質(zhì)或體內(nèi)的代謝廢物對(duì)受體的刺激過(guò)大，身體就會(huì)有所反應(yīng)，這會(huì)讓我們感到不舒服，甚至給我們的身體健康帶來(lái)危害。此時(shí)，我們可以選擇該受體的阻滯劑降低受體與相應(yīng)物質(zhì)的結(jié)合，從而改善健康水平。比如β受體的活性增加，可能會(huì)引起心率加快、血壓升高等，可以選擇β受體阻滯劑進(jìn)行治療。

亞里士多德總結(jié)的人類(lèi)的五種感知元素：視覺(jué)、觸覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、味覺(jué)和嗅覺(jué)

受體是生物大分子

受體還可以誘導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂和死亡，可以調(diào)控膜通道“開(kāi)關(guān)”或調(diào)節(jié)細(xì)胞結(jié)合，在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫治療和免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。因此，受體是生物學(xué)家、化學(xué)家和醫(yī)藥學(xué)家的重要研究對(duì)象。在朱利葉斯和帕塔普蒂安的研究開(kāi)展之前，人們已經(jīng)找到了與視覺(jué)、嗅覺(jué)等感覺(jué)相關(guān)的受體，但對(duì)溫覺(jué)、冷覺(jué)和觸覺(jué)的受體還一無(wú)所知。

揭示冷熱感覺(jué)的本質(zhì)

科學(xué)家對(duì)溫覺(jué)受體的發(fā)現(xiàn)具有一定的偶然性。我們知道，我國(guó)四川、江西、湖南等地的居民尤喜食辣，這股飲食風(fēng)潮逐漸向世界各地蔓延，但是許多人受不了吃完辣椒后那種灼熱的火辣感覺(jué)。早先，一些科學(xué)研究表明，在辣椒素和高溫的刺激下，一部分感覺(jué)神經(jīng)細(xì)胞會(huì)變得活躍。然而，科學(xué)家沒(méi)有找到這種現(xiàn)象的生物化學(xué)機(jī)制。于是，朱利葉斯著手研究人們吃辣椒后引發(fā)的身體反應(yīng)，試圖揭示火辣感覺(jué)的本質(zhì)。

從大學(xué)開(kāi)始，朱利葉斯就對(duì)生物化學(xué)產(chǎn)生了濃厚的興趣，他對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的生物化學(xué)機(jī)制更是著迷。1989年，他來(lái)到加州大學(xué)舊金山分校，在這里，他有了自己的實(shí)驗(yàn)室，并帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)展開(kāi)神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究。但是，他感覺(jué)自己當(dāng)時(shí)手頭的課題并不太吸引人。有一天，當(dāng)他和妻子兼同事霍莉·英格拉姆教授一起逛超市時(shí)，霍莉發(fā)現(xiàn)他盯著香料貨架陷入了沉思，于是鼓勵(lì)他試試研究人們感受香料的神經(jīng)機(jī)制。由此，他確定了自己此后幾十年的研究方向：大腦如何感知天然刺激性物質(zhì)，比如辣椒。

朱利葉斯和同事一起創(chuàng)建了一個(gè)包含數(shù)百萬(wàn)個(gè)基因的數(shù)據(jù)庫(kù)，這些基因可以對(duì)疼痛、溫度和觸覺(jué)做出反應(yīng)。最終，他確定了能夠使細(xì)胞對(duì)辣椒素敏感的基因，由這個(gè)基因編碼的蛋白質(zhì)，就是人體感受辣椒素的受體，后來(lái)被命名為T(mén)RPV1。這種受體位于細(xì)胞膜上，是一種離子通道型受體，主要存在于可興奮的細(xì)胞中。在生理學(xué)中，興奮性是指具有對(duì)刺激產(chǎn)生興奮的能力或特性，可興奮細(xì)胞包括神經(jīng)細(xì)胞、肌肉細(xì)胞和腺體細(xì)胞。TRPV1受體可運(yùn)輸特定的離子（如鈉離子、鈣離子），從而產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)可接收的電信號(hào)。正是TRPV1這個(gè)受體，讓人們接觸辣椒素后會(huì)產(chǎn)生辣辣的感覺(jué)。

進(jìn)一步的研究表明，TRPV1受體除了對(duì)辣椒素有所反應(yīng)外，還可以對(duì)其他溫?zé)岣杏X(jué)做出反應(yīng)。因此，TRPV1受體也被科學(xué)家稱(chēng)為溫覺(jué)受體。這項(xiàng)研究證實(shí)了科學(xué)家之前的發(fā)現(xiàn)是對(duì)的——熱感和辣感的確都是相同的受體在起作用。人們把“火”和“辣”聯(lián)系在一起，也是對(duì)相關(guān)生理作用的正確表達(dá)。因此，人們發(fā)現(xiàn)冷感可以消除辣感，如果我們?cè)诔酝昀苯泛蟾械诫y受，再喝點(diǎn)水或吃點(diǎn)冰淇淋，感覺(jué)就好多了。這并非是因?yàn)樗虮苛芸梢韵蛳♂尷苯匪兀且驗(yàn)槔涞氖澄锟梢砸种迫梭w內(nèi)TRPV1受體的興奮度，從而減弱辣椒素帶來(lái)的火辣刺激。

溫覺(jué)受體的發(fā)現(xiàn)源于對(duì)辣椒素的研究

冰淇淋和薄荷給我們冰涼的感覺(jué)

冷覺(jué)受體的發(fā)現(xiàn)源于對(duì)薄荷醇刺激的研究

既然有感受溫?zé)岬氖荏w，那么是不是也有感受涼爽的受體呢？辣椒可以給我們火辣的感覺(jué)，而薄荷則可以給我們冰涼的感覺(jué)。因此，在辣椒素受體研究的基礎(chǔ)上，朱利葉斯利用從薄荷中提取的薄荷醇作為刺激源，從基因庫(kù)中找出相應(yīng)的基因，識(shí)別出能對(duì)薄荷醇做出反應(yīng)的TRPM8受體。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，TRPM8受體在低溫的刺激下會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的電信號(hào)。因此，朱利葉斯確認(rèn)它就是感知涼爽的受體，并將其稱(chēng)為冷覺(jué)受體。

尋找敏感的觸覺(jué)受體

相對(duì)于冷熱變化來(lái)說(shuō)，人類(lèi)對(duì)觸碰更為敏感。然而，當(dāng)人體感知溫度的機(jī)制被不斷揭開(kāi)時(shí)，科學(xué)界仍不清楚人體將機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化為觸覺(jué)的受體是什么，帕塔普蒂安慢慢揭開(kāi)了這個(gè)謎團(tuán)。

帕塔普蒂安曾經(jīng)在加州大學(xué)舊金山分校從事博士后研究，在那里他結(jié)識(shí)了朱利葉斯。他們的研究對(duì)象都是受體，因此兩人最初是稍稍有點(diǎn)緊張的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系。后來(lái)，兩人發(fā)現(xiàn)彼此志趣相投，他們便成了好朋友。朱利葉斯專(zhuān)攻溫覺(jué)受體，而帕塔普蒂安則專(zhuān)攻觸覺(jué)受體。兩人經(jīng)常在一起交流研究心得，從競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系轉(zhuǎn)變?yōu)榛ブP(guān)系。

帕塔普蒂安在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)了一種膠質(zhì)瘤細(xì)胞，這種細(xì)胞在感受到觸碰帶來(lái)的壓力后會(huì)產(chǎn)生電信號(hào)。接下來(lái)，他按照朱利葉斯的研究方法，去篩選控制觸覺(jué)的基因。他篩查出72個(gè)候選基因，然后將這些基因逐一滅活。每滅活一個(gè)基因，就檢測(cè)一下細(xì)胞是否還會(huì)在觸碰后產(chǎn)生電信號(hào)。如果某次滅活后檢測(cè)不到電信號(hào)，那么那次被滅活的基因就是對(duì)壓力敏感的基因。

最終帕塔普蒂安找到了那個(gè)基因，并在膠質(zhì)瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)了這個(gè)基因編碼的受體。他將所發(fā)現(xiàn)的觸覺(jué)受體命名為PIEZO，這個(gè)詞在希臘語(yǔ)中的意思是“壓力”。他還發(fā)現(xiàn)這類(lèi)受體有兩種，并用數(shù)字1和2來(lái)進(jìn)行區(qū)分，即PIEZO1和PIEZO2。當(dāng)然，這兩種受體不只存在于膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，它們還存在于其他多種細(xì)胞中。和溫覺(jué)受體一樣，觸覺(jué)受體也是離子通道型受體，在細(xì)胞膜受到壓力后被激活。

觸覺(jué)受體PIEZO1 結(jié)構(gòu)圖

PIEZO2 可以控制皮膚對(duì)傷害的反應(yīng)

帕塔博蒂安表示，他的研究生涯中也曾經(jīng)歷過(guò)很長(zhǎng)一段時(shí)間進(jìn)展緩慢的階段，他甚至曾經(jīng)想過(guò)轉(zhuǎn)行，但最終還是堅(jiān)持了下來(lái)。在研究有所收獲時(shí)，他才發(fā)現(xiàn)那是一段非常迷人的旅程。目前，他對(duì)觸覺(jué)受體的研究已經(jīng)從生理學(xué)領(lǐng)域跨越到了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，希望能用自己的研究成果減緩或消除患者的“壓力”。

為相關(guān)疾病治療提供線索

每年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的相關(guān)成果，往往能讓我們更好地了解人體的一些奧秘，為保障人體健康提供幫助。2021年的獲獎(jiǎng)成果也是如此。諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)評(píng)獎(jiǎng)委員會(huì)表示，兩位科學(xué)家揭示了人類(lèi)感知溫度、壓力和疼痛的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了那些隱藏在疼痛過(guò)敏現(xiàn)象背后的機(jī)理，為與觸覺(jué)相關(guān)的生理疾病研究提供了重要依據(jù)。

溫覺(jué)受體、觸覺(jué)受體和人體生理機(jī)能的關(guān)系

朱利葉斯的研究發(fā)現(xiàn)，溫覺(jué)受體還與痛覺(jué)相關(guān)，尤其是與炎癥相關(guān)的疼痛。在我們患有疾病的時(shí)候，醫(yī)生會(huì)叮囑要忌辛辣食物，不管是感冒發(fā)燒、鼻炎哮喘還是腸胃不適、發(fā)炎生痘都要忌辛辣。這就是因?yàn)闇赜X(jué)受體在受到辣椒素刺激后，會(huì)讓人體釋放炎癥遞質(zhì)，導(dǎo)致組織發(fā)炎、紅腫、哮喘、流鼻涕等。因此，如果能找到抑制溫覺(jué)受體發(fā)揮作用的藥物，就能降低人體對(duì)疼痛的感知，達(dá)到緩解疼痛的效果，有效治療折磨不少患者的慢性疼痛，也能為抑制癌癥等疾病引發(fā)的疼痛提供新方法。

利用朱利葉斯的研究方法，其他科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了更多的TRP類(lèi)受體，比如會(huì)被芥末激活的TRPA1受體、會(huì)被百里香激活的TRPA3受體。相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，在一些癌癥患者體內(nèi)，多種TRP受體出現(xiàn)了一定程度的變化。這個(gè)研究成果表明，對(duì)TRP受體的監(jiān)測(cè)可以用于診斷癌癥，對(duì)TRP受體的調(diào)控可以治療癌癥。

帕塔普蒂安的研究表明，觸覺(jué)受體不但讓我們有效地感知周?chē)呐鲇|，而且還能在感知自身位置和運(yùn)動(dòng)感知方面起到關(guān)鍵作用。與觸覺(jué)受體相關(guān)的基因突變會(huì)導(dǎo)致多種遺傳病，這些疾病表現(xiàn)為觸覺(jué)和本體感覺(jué)的改變，這會(huì)導(dǎo)致患者辨距困難、步態(tài)異常、肌肉無(wú)力和萎縮、脊柱側(cè)彎等。他還發(fā)現(xiàn)，觸覺(jué)受體參與了對(duì)肺泡、血管、膀胱、大腸等人體內(nèi)部器官或組織的壓力調(diào)控，間接影響了呼吸、血壓、排泄等一系列生理過(guò)程。因此，觸覺(jué)受體成為許多治療性藥物的潛在靶點(diǎn)。醫(yī)藥專(zhuān)家正在研發(fā)調(diào)節(jié)觸覺(jué)受體的藥物，以緩解高血壓、哮喘、大小便失禁等疾病給人類(lèi)帶來(lái)的痛苦。

我國(guó)有句古詩(shī)：“沾衣欲濕杏花雨，吹面不寒楊柳風(fēng)?！边@是我國(guó)古代詩(shī)人對(duì)溫覺(jué)的宏觀認(rèn)知。到了科學(xué)高度發(fā)展的今天，人們對(duì)感覺(jué)的認(rèn)知已經(jīng)到了微觀的分子層面，這種巨大的進(jìn)步正是人類(lèi)健康的強(qiáng)力保障。

獲獎(jiǎng)?wù)吆?jiǎn)介

戴維·朱利葉斯（David Julius），1955年出生于美國(guó)，1984年從美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校獲得博士學(xué)位，目前是加州大學(xué)舊金山分校教授。

阿德姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian），1967年出生于黎巴嫩，1996年從美國(guó)加州理工學(xué)院獲得博士學(xué)位，同年到加州大學(xué)舊金山分校從事博士后研究，目前為美國(guó)斯克里普斯研究中心教授，兼任霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員。