早期應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物治療脊髓損傷后骨質(zhì)疏松效果的meta分析

柯涵，劉武博，祖力亞爾·塔力甫，杜華勇，潘韻竹，張春佳，胥鑫，劉嘉義，高峰，楊德剛，李建軍,7

脊髓損傷是一種嚴(yán)重的創(chuàng)傷性疾病，通常由外部機(jī)械損傷引起，導(dǎo)致癱瘓等嚴(yán)重后果[1-3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年新發(fā)約93 萬(wàn)例脊髓損傷；中國(guó)每年新發(fā)9萬(wàn)多例，累計(jì)370 余萬(wàn)例患者[4]。骨質(zhì)疏松是脊髓損傷后的常見并發(fā)癥，脊髓損傷患者通常會(huì)在患病后的一段時(shí)間里出現(xiàn)不同程度的骨質(zhì)疏松，特別是在脊髓損傷后的最初幾個(gè)月或者幾年內(nèi)，在下肢長(zhǎng)骨中出現(xiàn)明顯的骨質(zhì)疏松[5-7]，如若不予處理，可能會(huì)在脊髓損傷后的數(shù)年間持續(xù)存在。

脊髓損傷患者的骨質(zhì)疏松癥在1948 年被首次報(bào)道并闡述[8]，之后各國(guó)學(xué)者紛紛報(bào)道并討論這一現(xiàn)象并分析其可能原因，患者活動(dòng)受限導(dǎo)致的骨質(zhì)流失、植物神經(jīng)系統(tǒng)受損誘導(dǎo)的血管變化、激素缺乏等因素都可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的出現(xiàn)[4,9-11]。患者正常的骨代謝被破壞，破骨細(xì)胞骨吸收顯著增加，成骨細(xì)胞的骨形成顯著減少，從而面臨更大的脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)[12]，進(jìn)而導(dǎo)致更多的并發(fā)癥，如皮膚完整性受損、感染、骨折畸形愈合等，不僅嚴(yán)重影響脊髓損傷患者的生活質(zhì)量，同樣也大幅增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

減輕或者逆轉(zhuǎn)脊髓損傷患者的骨質(zhì)流失是治療骨質(zhì)疏松的關(guān)鍵，通過藥物治療、運(yùn)動(dòng)、物理療法等方式都可以起到一定程度的效果[13-16]。在藥物治療骨質(zhì)疏松領(lǐng)域中，雙膦酸鹽是目前研究最廣泛的藥物，預(yù)防絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松性骨折的有效性已被廣泛證實(shí)[17]，但其在脊髓損傷后骨質(zhì)疏松的治療領(lǐng)域的作用效果還亟待研究。本文旨在圍繞雙膦酸鹽類似物對(duì)脊髓損傷后骨質(zhì)疏松患者的有效性進(jìn)行分析及探討。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：隨機(jī)對(duì)照研究；②研究對(duì)象：在脊髓損傷后3個(gè)月內(nèi)接受雙膦酸鹽藥物治療的成年患者；③研究方法：患者接受雙膦酸鹽類似物治療，對(duì)照組接受安慰劑治療、常規(guī)護(hù)理或鈣劑治療；④研究?jī)?nèi)容：符合主題，包含1年隨訪結(jié)果的中英文文獻(xiàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)對(duì)照研究；②干預(yù)方式為其他抗骨質(zhì)疏松藥物，或雙膦酸鹽不是唯一變量的研究；③研究對(duì)象患有其他全身性疾病或不同類型骨質(zhì)疏松癥的研究；④無(wú)法獲取全文或數(shù)據(jù)提供不完整的文獻(xiàn)；⑤低質(zhì)量的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索

檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括：PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science，英文檢索詞包括以下主題詞及相關(guān)自由詞：“Spinal cord injury”“Diphosphonates”“Osteoporosis”“RCT”。檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括：Sinomed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，中文檢索詞包括：“脊髓損傷”“雙膦酸鹽” “骨質(zhì)疏松”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。檢索時(shí)間從建庫(kù)至2022年6月。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2 名研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，首先閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，符合要求的文獻(xiàn)則進(jìn)一步下載詳細(xì)閱讀，2 名研究者都同意納入的文獻(xiàn)通過篩選，若有分歧意見則請(qǐng)第三方進(jìn)行協(xié)助篩選。對(duì)納入文獻(xiàn)中的標(biāo)題、第一作者、研究類型、樣本量、結(jié)局指標(biāo)等資料進(jìn)行提取，如果文獻(xiàn)沒有直接列出相關(guān)數(shù)據(jù)，則使用GetData Graph 軟件從文獻(xiàn)圖片中提取，連續(xù)型變量數(shù)據(jù)統(tǒng)一整理?yè)Q算為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式。

1.4 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用Cochrane 的協(xié)作工具評(píng)估篩選文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量[18]。由2 名獨(dú)立評(píng)審員對(duì)每項(xiàng)試驗(yàn)的偏倚進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估的偏倚等級(jí)分為低風(fēng)險(xiǎn)、不明確或高風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)估內(nèi)容包括隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚，若評(píng)審結(jié)果出現(xiàn)分歧則由第三方進(jìn)行協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Rev Man 5.4 軟件進(jìn)行meta 分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析治療情況，結(jié)果以森林圖的形式展示，可信區(qū)間（confidence interval,CI）為95%，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，使用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)判斷異質(zhì)性大小。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

中英文數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到文獻(xiàn)854 篇，經(jīng)過逐層篩選，最終納入6篇文獻(xiàn)（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

本研究共納入6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，均發(fā)表于英文期刊，共有170 例患者完成12 個(gè)月隨訪，雙膦酸鹽組87 例，對(duì)照組83 例，用藥時(shí)間均在脊髓損傷后3 個(gè)月內(nèi)（表1）。

表1 納入文獻(xiàn)患者基本信息

對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，具體評(píng)估結(jié)果見圖2。

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.3 雙膦酸鹽效果分析

2.3.1 骨密度變化

腰椎骨密度：共納入3 篇文獻(xiàn)，88 例患者完成隨訪（雙膦酸鹽治療組43 例，對(duì)照組45 例）。I2=0%，Q檢驗(yàn)P=0.51，提示納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較小。治療12 個(gè)月的腰椎骨密度變化率結(jié)果顯示，雙膦酸鹽組較對(duì)照組的腰椎骨密度增加5.12%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI：2.65～7.59，P＜0.05，圖3）。

圖3 雙膦酸鹽組與對(duì)照組的腰椎、髖部、膝部骨密度比較

髖部骨密度：共納入5篇文獻(xiàn)，159例患者完成隨訪（雙膦酸鹽治療組81 例，對(duì)照組78 例）。I2=0%，Q檢驗(yàn)P=0.74，提示納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較小。治療12 個(gè)月的髖部骨密度變化率結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，雙膦酸鹽組患者髖部骨密度增加15.49%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI：13.50～17.49），P＜0.05，圖3）。

膝部骨密度：共納入2 篇文獻(xiàn)，25 例患者完成隨訪（雙膦酸鹽治療組15 例，對(duì)照組10 例）。I2=0%，Q檢驗(yàn)P＞0.10，提示納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較小。治療12 個(gè)月的股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端骨密度變化率提示，雙膦酸鹽組較對(duì)照組的股骨遠(yuǎn)端骨密度增加2.82%（95%CI：-4.21～9.85，P＞0.05），脛骨近端骨密度增加5.25%（95%CI：-7.54～18.04，P＞0.05），但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3）。

2.3.2 骨代謝指標(biāo)

Ⅰ型膠原N-末端肽交聯(lián)（N-terminal peptide of collagen type Ⅰ,NTX）：共納入2 篇文獻(xiàn)，22 例患者完成隨訪（雙膦酸鹽組12 例，對(duì)照組10 例）。I2=0%，Q檢驗(yàn)P=0.75，提示納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較小。隨機(jī)效應(yīng)模型分析治療12個(gè)月的NTX水平，提示兩組NTX水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖4）。

圖4 雙膦酸鹽組與對(duì)照組骨代謝標(biāo)志物的比較

Ⅰ型原膠原N-端前肽（type Ⅰ procollagen Nterminal propeptide,PINP）：共納入2 篇文獻(xiàn)，22 例患者完成隨訪（雙膦酸鹽組12 例，對(duì)照組10 例）。I2=24%，Q檢驗(yàn)P=0.25，提示納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較小。隨機(jī)效應(yīng)模型分析治療12 個(gè)月的PINP 水平，提示兩組PINP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖4）。

Ⅰ型膠原C-末端肽交聯(lián)（C-terminal peptide of collagen type Ⅰ,CTX）：共納入3篇文獻(xiàn)，88例患者完成隨訪（雙膦酸鹽組43 例，對(duì)照組45 例）。I2=36%，Q檢驗(yàn)P=0.21，提示納入文獻(xiàn)有輕度異質(zhì)性。隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，雙膦酸鹽組治療12 個(gè)月的CTX 水平較對(duì)照組降低0.38 nmol/g（95%CI：-0.57～0.18，P＜0.05，圖4）。

血鈣：共納入2篇文獻(xiàn)，42例患者完成隨訪（雙膦酸鹽組和對(duì)照組各21 例）。I2=0%，Q檢驗(yàn)P＞0.10，提示納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較小。隨機(jī)效應(yīng)模型分析提示兩組治療12 個(gè)月的血鈣水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖4）。

2.3.3 不良反應(yīng)與安全性

4 篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良事件發(fā)生情況，其中流感樣癥狀及發(fā)熱在雙膦酸鹽組較為常見，在Gilchrist 等[22]的報(bào)道中，消化道不良反應(yīng)較多，包括腹痛、便秘、腹瀉、消化不良、惡心、嘔吐，但兩組發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他不良事件還包括膀胱結(jié)石、異位骨化、尿路感染、肌腱攣縮、急性腎損傷等（表2）。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

3.1 骨密度變化

目前認(rèn)為脊髓損傷后骨質(zhì)疏松是由多因素介導(dǎo)的，主要機(jī)制包括機(jī)械功能障礙、激素水平變化、神經(jīng)和循環(huán)功能障礙等，可導(dǎo)致骨骼系統(tǒng)的礦物質(zhì)代謝異常，使得體內(nèi)正常的骨吸收與骨形成被破壞，骨吸收大于骨形成，加速骨流失，從而導(dǎo)致脊髓損傷患者的骨質(zhì)疏松，這一情況通常出現(xiàn)在傷后1～2 年內(nèi)，之后便達(dá)到一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)[25-28]。

雙膦酸鹽屬于一類“抗吸收”的藥物，能有效抑制破骨細(xì)胞的骨吸收過程[29]，抑制骨組織中鈣鹽流失[30]。這種抗代謝性的藥物，尤其是對(duì)于骨量減少或骨結(jié)構(gòu)破壞為特征導(dǎo)致的骨脆性及骨折率增加的骨質(zhì)疏松患者有著較好的治療效果[19]。

本研究中涉及的雙膦酸鹽藥物包括：帕米膦酸、唑來膦酸和阿侖膦酸。Meta 分析結(jié)果證明，脊髓損傷后早期使用雙膦酸鹽治療12 個(gè)月時(shí)，腰椎骨密度明顯高于對(duì)照組，提示雙膦酸鹽能夠減少脊髓損傷后腰椎骨質(zhì)流失。本研究中雙膦酸鹽組髖部骨密度平均變化率較對(duì)照組增加15.49%，而兩組間膝部的數(shù)據(jù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示雙膦酸鹽對(duì)于膝部骨密度的影響較小，且本研究中膝部骨密度的相關(guān)數(shù)據(jù)較少，未來需要進(jìn)行更多的相關(guān)研究。

3.2 骨代謝標(biāo)志物變化

CTX 是目前使用廣泛的膠原降解標(biāo)志物，其水平反映了破骨細(xì)胞的骨吸收活性。NTX 是骨膠原在肝臟中降解后，尿中出現(xiàn)的一種穩(wěn)定的最終產(chǎn)物，是反映骨吸收的特異和敏感的指標(biāo)[31]。本研究發(fā)現(xiàn)NTX 水平與CTX 水平變化不完全相同，雙膦酸鹽組與對(duì)照組相比，NTX水平?jīng)]有明顯差異，但是CTX水平降低0.38 nmol/g，提示雙膦酸鹽減少了破骨細(xì)胞的骨吸收活性。

PINP 在血清中的含量反映成骨細(xì)胞合成膠原的能力，是新骨形成的特異性敏感指標(biāo)[31]。本研究發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽組較對(duì)照組的PINP 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明雙膦酸鹽維持骨密度的作用不是通過促進(jìn)成骨實(shí)現(xiàn)的。

3.3 不良反應(yīng)

雖然雙膦酸鹽在骨質(zhì)疏松的治療中應(yīng)用效果顯著，但像其他藥物一樣，也存在一定的不良反應(yīng)。既往文獻(xiàn)報(bào)道雙膦酸鹽藥物治療可出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括急性期反應(yīng)（流感樣癥狀）、消化道不良反應(yīng)、腎毒性、頜骨骨壞死、非典型骨折、心房顫動(dòng)等[32]。在脊髓損傷患者的骨質(zhì)疏松治療中，雙膦酸鹽類藥物的使用也存在上述一般骨質(zhì)疏松患者中的不良反應(yīng)，本研究納入的文獻(xiàn)中4篇報(bào)道了不良反應(yīng)，包括靜脈輸注藥物后出現(xiàn)的一過性流感樣癥狀[24]（發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、惡心、嘔吐、食欲不振）或骨、關(guān)節(jié)、肌肉疼痛等癥狀[33]，其中靜脈輸注雙膦酸鹽后的發(fā)熱及流感樣癥狀較為多見，雖然出現(xiàn)這類癥狀的患者能短時(shí)間恢復(fù)，但在對(duì)脊髓損傷后骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行雙膦酸鹽注射時(shí)，應(yīng)注意該情況的發(fā)生。此外有少數(shù)患者出現(xiàn)腹痛、腹瀉、便秘的癥狀[22]，一過性胸痛[34]和結(jié)膜發(fā)紅[35]。各項(xiàng)研究報(bào)道的不良反應(yīng)及其發(fā)生率差異較大，報(bào)道數(shù)量不多，但極少發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此總體來說早期應(yīng)用雙膦酸鹽藥物對(duì)脊髓損傷患者的安全性較高。

3.4 本研究的局限性

首先，本研究納入的文獻(xiàn)較少，且文獻(xiàn)報(bào)道的骨密度和骨代謝標(biāo)志物數(shù)據(jù)不夠全面，僅能對(duì)部分檢測(cè)項(xiàng)目進(jìn)行分析，且不良反應(yīng)數(shù)據(jù)較少，沒有進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；其次，部分納入文獻(xiàn)沒有嚴(yán)格實(shí)施盲法，可能導(dǎo)致實(shí)施偏倚；再次，文獻(xiàn)納入的脊髓損傷節(jié)段、程度不完全相同，給予的雙膦酸鹽種類、劑量、頻次及給藥方式不完全一致，可能導(dǎo)致療效的差異。Meta 分析結(jié)果表明異質(zhì)性較小，認(rèn)為以上因素沒有造成嚴(yán)重偏倚，本研究結(jié)論具有一定臨床參考價(jià)值，未來需要更多的高質(zhì)量研究為此提供更為有力的支持。

4 結(jié)論

早期使用雙膦酸鹽類藥物能夠減少脊髓損傷患者腰椎、髖部骨吸收，改善部分骨代謝指標(biāo)，安全性較高。

【利益沖突】所有作者均聲明不存在利益沖突