重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子凝膠對(duì)宮腔鏡下宮腔粘連切除術(shù)患者的效果研究

戶月 金立娟 王麗 杜杰 楊彥粉 王宏衛(wèi)

Asherman于1948 年首次描述并報(bào)道宮腔粘連(intrauterine adhesions)又稱Asherman 綜合征,系指子宮腔、子宮峽部、宮頸管,因?qū)m腔手術(shù)操作或因放射線、感染等造成的腔壁相互粘連,臨床表現(xiàn)為閉經(jīng)或月經(jīng)過(guò)少、周期性腹痛、繼發(fā)不孕、習(xí)慣性流產(chǎn)等[1,2]。據(jù)報(bào)道,約1.7%的繼發(fā)性閉經(jīng)和40%的不孕癥患者有不同程度的宮腔粘連[2],故應(yīng)予以高度重視。手術(shù)為治療首選,而為預(yù)防術(shù)后宮腔粘連,目前多采用術(shù)后放置避孕環(huán)和應(yīng)用大劑量雌激素周期治療來(lái)防止術(shù)后新的粘連形成并促進(jìn)內(nèi)膜的覆蓋,但是避孕環(huán)對(duì)有妊娠要求的患者無(wú)法使用,而大量雌激素的治療對(duì)患者激素水平也有較大的影響,并發(fā)其他不良反應(yīng)[3]。隨著臨床藥學(xué)的發(fā)展,術(shù)中應(yīng)用透明質(zhì)酸鈉治療可以降低術(shù)后粘連的發(fā)生。而新型藥物重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子凝膠(商品名:貝復(fù)新),在臨床應(yīng)用于促進(jìn)創(chuàng)面愈合取得優(yōu)于透明質(zhì)酸鈉的效果[4]。而目前對(duì)預(yù)防宮腔鏡下宮腔粘連切除術(shù)(TCRA)術(shù)后宮腔粘連(IUA)臨床尚未見(jiàn)報(bào)道,且除常規(guī)術(shù)后指標(biāo)外,最新研究表明微血管密度(MVD)水平和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)與宮腔術(shù)后粘連有著密切的關(guān)系?；诖?本研究以貝復(fù)新預(yù)防宮腔粘連切除術(shù)后宮腔粘連,并比較MVD水平和VEGF表達(dá)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將我院2016年1月至2019年1月收治120例擇期超聲監(jiān)測(cè)下行宮腔鏡下宮腔粘連切除術(shù)患者,以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組,每組60例。對(duì)照組,年齡22～39歲,平均(27.2±1.9)歲;粘連嚴(yán)重程度:中度49例,重度11例。試驗(yàn)組,年齡21～41歲,平均(26.8±2.0)歲;粘連嚴(yán)重程度:中度47例,重度13例。2組一般資料具有可比性。

1.2 診斷與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]:按照1978年March提出的宮腔粘連分類法,將其判定標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)用于本研究中,根據(jù)粘連部位分為周圍型粘連、中央型粘連和混合型粘連。嚴(yán)重程度分類如下:①輕度:粘連菲薄或纖細(xì),累及宮腔<1/4,輸卵管開(kāi)口和宮腔上段病變很輕或清晰可見(jiàn);②中度:無(wú)宮壁粘著,累及1/4～3/4 宮腔,輸卵管開(kāi)口和宮腔上段部分閉鎖;③重度:宮壁粘著或粘連帶肥厚,累及宮腔>3/4,輸卵管和宮腔上段閉鎖。納入標(biāo)準(zhǔn):宮腔粘連診斷明確;符合切除術(shù)指征;可配合治療與隨訪工作。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)[5]:手術(shù)、麻醉禁忌癥;本組所用研究藥物過(guò)敏;無(wú)法配合隨訪工作者。

1.3 方法 患者均于月經(jīng)干凈后3～7 d內(nèi)(卵泡期)施行手術(shù),術(shù)前1 d下午常規(guī)宮腔插入16號(hào)導(dǎo)尿管擴(kuò)張宮頸。次日在全身麻醉下完成超聲監(jiān)測(cè)下行宮腔鏡下宮腔粘連切除術(shù)。(1)對(duì)照組術(shù)后將10 mg/ml透明質(zhì)酸鈉[商品名:欣可聆,國(guó)食藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2012第3221219號(hào)(更)]5 ml勻速注入宮腔內(nèi)。試驗(yàn)組則以牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(商品名:貝復(fù)新,珠海億勝生物制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20040001)。2組患者術(shù)后均予預(yù)防感染2 d治療,患者均定期復(fù)診。

1.4 觀察指標(biāo) 比較2組患者術(shù)后情況(術(shù)后不同時(shí)間內(nèi)出血量、出血停止時(shí)間、腹痛消失時(shí)間),月經(jīng)復(fù)潮情況(復(fù)潮時(shí)間、復(fù)潮月經(jīng)量、腹痛率),術(shù)前、術(shù)后7 d MVD水平和VEGF表達(dá),隨訪期間再次粘連的發(fā)生率[6]。(1)血量采用容積法及稱重法計(jì)算,分別稱重衛(wèi)生巾、敷料包、手術(shù)包等后相減得到重量的結(jié)果,換算為毫升數(shù)(根據(jù)血液1.05的比重?fù)Q算),失血量約為有血敷料與干敷料重量差/1.05,時(shí)間以產(chǎn)后0～h,6～h,12～h計(jì)算。(2)記錄2組患者出血停止時(shí)間與腹痛消失時(shí)間、月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間。(3)MVD計(jì)算CD 105 陽(yáng)性反應(yīng)為分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞的棕褐色顆粒。在光學(xué)顯微鏡高倍鏡(OLYMPUS公司生產(chǎn),型號(hào)2BX41)(10×40),隨機(jī)選取5 個(gè)視野(依據(jù)Weidener研究方法),應(yīng)用全自動(dòng)彩色圖像分析系統(tǒng)(HMIA公司生產(chǎn),型號(hào)為S22000)對(duì)圖像進(jìn)行收集、儲(chǔ)存,對(duì)CD 105 標(biāo)記的陽(yáng)性血管計(jì)數(shù),求平均值為MVD[7]。(4)VEGF蛋白表達(dá)測(cè)定按照陽(yáng)性細(xì)胞百分比得分和染色強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)估:①染色強(qiáng)度:陰性計(jì)0分、弱陽(yáng)性計(jì)1分、陽(yáng)性計(jì)2分、強(qiáng)陽(yáng)性依次為計(jì)3分; ②陽(yáng)性細(xì)胞百分比:無(wú)陽(yáng)性細(xì)胞為0分,≤25%為1分,26%～50%計(jì)2分,>50%計(jì)3分; ③以總分相比較,0～2分為陰性,3～6分為陽(yáng)性。

2 結(jié)果

2.1 2組患者術(shù)后情況比較 試驗(yàn)組患者術(shù)后不同時(shí)間內(nèi)出血量明顯少于對(duì)照組,而試驗(yàn)組患者出血停止時(shí)間、腹痛消失時(shí)間均短于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者術(shù)后情況比較 n=60,

2.2 術(shù)前、術(shù)后7 d MVD水平和VEGF表達(dá)比較 2組患者術(shù)前、術(shù)后7 d MVD水平和VEGF表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后MVD水平和VEGF表達(dá)較術(shù)前明顯下降,其中試驗(yàn)組均低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 術(shù)前、術(shù)后7 d MVD水平和VEGF表達(dá)比較 n=60

2.3 2組患者月經(jīng)復(fù)潮情況比較 試驗(yàn)組患者月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間明顯短于對(duì)照組,復(fù)潮月經(jīng)量多于對(duì)照組,而月經(jīng)復(fù)潮腹痛率低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者月經(jīng)復(fù)潮情況比較 n=60

2.4 2組患者隨訪期間再次粘連的發(fā)生情況比較 試驗(yàn)組患者隨訪期間再次粘連發(fā)生率為3.33%,對(duì)照組為15.00%,試驗(yàn)組患者隨訪期間再次宮腔粘連發(fā)生率明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者隨訪期間再次粘連的發(fā)生情況比較 n=60,例(%)

3 討論

宮腔粘連是臨床常見(jiàn)病癥,隨著宮腔鏡技術(shù)的發(fā)展,超聲監(jiān)測(cè)下行宮腔鏡下宮腔粘連切除術(shù),在宮腔鏡技術(shù)下,可以準(zhǔn)確觀察宮腔情況,可完善的完成針對(duì)性地分離或切除宮腔粘連,達(dá)到術(shù)后恢復(fù)正常月經(jīng),改善生殖功能的最佳效果,成為治療宮腔粘連的標(biāo)準(zhǔn)方法[8,9]。但是在臨床患者的治療中,術(shù)后再粘連發(fā)生率較高,也是至今仍是臨床治療中的難題[10]。而究其至粘連因素探討,宮腔粘連主要因清宮術(shù)導(dǎo)致患者子宮內(nèi)膜受損、宮腔吸刮過(guò)度所致,表現(xiàn)為陰道異常出血,伴腹痛、經(jīng)量減少甚至閉經(jīng)等癥狀,甚至導(dǎo)致不孕、反復(fù)流產(chǎn),因此,臨床需對(duì)宮腔粘連切除術(shù)后患者,再次實(shí)施以宮腔粘連予以積極預(yù)防。

錢(qián)芳波等[11]認(rèn)為,透明質(zhì)酸鈉凝膠能顯著降低宮腔鏡術(shù)后宮腔粘連的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子對(duì)來(lái)源于中胚層和外胚層的細(xì)胞具有促進(jìn)修復(fù)和再生作用,外源性堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子可影響表皮增殖和分化狀態(tài),促進(jìn)表皮層成熟,刺激細(xì)胞外基質(zhì)和成纖維細(xì)胞蛋白合成進(jìn)而形成膠原,達(dá)到修復(fù)皮膚屏障功能的作用[12,13]。研究表明,它能促進(jìn)毛細(xì)血管再生,改善局部循環(huán),促進(jìn)創(chuàng)面愈合,對(duì)創(chuàng)傷修復(fù)有重要意義。在局部合適的微環(huán)境中,可促進(jìn)肉芽組織形成[14]。VEGF是具有高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂素,表達(dá)水平反映了血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷徙和血管構(gòu)建的水平。MVD 越豐富說(shuō)明新生血管越豐富,是評(píng)價(jià)新生血管的指標(biāo)[15]。

本研究中,試驗(yàn)組患者術(shù)后不同時(shí)間內(nèi)出血量明顯少于對(duì)照組,而試驗(yàn)組患者出血停止時(shí)間、腹痛消失時(shí)間均短于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。試驗(yàn)組患者月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間明顯短于對(duì)照組,復(fù)潮月經(jīng)量多于對(duì)照組,而月經(jīng)復(fù)潮腹痛率低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者術(shù)前、術(shù)后7 d MVD水平和VEGF表達(dá)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后MVD水平和VEGF表達(dá)較術(shù)前明顯下降,其中試驗(yàn)組均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

綜上所述,在超聲監(jiān)測(cè)下行宮腔鏡下實(shí)施的宮腔粘連切除術(shù)后,應(yīng)用貝復(fù)新治療,可明顯減少患者術(shù)后不同時(shí)間段內(nèi)的出血量,縮短患者出血停止時(shí)間與腹痛癥狀消失時(shí)間,縮短月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間,使月經(jīng)量更平穩(wěn)且正常,降低VEGF表達(dá)率與MVD水平,減少隨訪期間的宮腔再次粘連的發(fā)生率,效果理想。