肺癌手術方式的演變及亞肺葉切除的可行性

鄭正 宋長山

【摘要】肺癌已成為世界上發(fā)病率和死亡率最高的常見惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的大多數(shù)。目前，手術治療仍是早期非小細胞肺癌的首選治療方法。據(jù)相關文獻報道，肺結節(jié)檢出率明顯增多，且有年輕化趨勢[1]。目前我國以中國臨床腫瘤學會（CSCO）推薦的VATS解剖性肺葉切除+肺門縱膈淋巴結的清掃為標準術式，但隨著計算機斷層掃描（Computed Tomography，CT）的普及，肺結節(jié)逐年增多，也為早期手術治療打下了良好的基礎。近年來，亞肺葉切除能否在臨床中普及，甚至取代肺葉切除成為早期肺癌的標準術式，成為了未來發(fā)展的重點之一。

【關鍵詞】非小細胞肺癌；肺葉切除；亞肺葉切除

Evolution of surgical methods for lung cancer and feasibility of sublobectomy

ZHENG Zheng1， SONG Changshan2

1.The First Clinical Medical College of Guangdong Medical University， Zhanjiang， Guangdong 524023， China 2.Department of Thoracic Surgery， Affiliated Foshan Foxing Chancheng Hospital of Guangdong Medical University， Foshan， Guangdong 528000， China

【Abstract】Lung cancer has become one of the most common malignant tumors with the highest incidence rate and mortality in the world， among which non-small cell lung cancer （NSCLC） accounts for the majority of lung cancer. Currently， surgical treatment is still the preferred treatment for early non-small cell lung cancer. According to relevant literature reports， the detection rate of pulmonary nodules has significantly increased， and there is a trend towards youth[1].Currently， VATS anatomical lobectomy plus hilar and mediastinal lymph node dissection recommended by the Chinese Society of Clinical Oncology （CSCO） is the standard surgical procedure in China. However， with the popularity of computed tomography （CT）， pulmonary nodules are increasing year by year， laying a good foundation for early surgical treatment.In recent years， whether sub lobectomy can be popularized in clinical practice， or even replace lobectomy as the standard surgical method for early lung cancer， has become one of the focuses of future development.

【Key Words】Non-small cell lung cancer； Lobectomy； Sublobectomy

1 全肺切除

1895年，世界上第一例肺切除術在Macewen分期使用熱凝固法進行。從第一個病例開始，到1931年，只有6例手術成功的報道。1933年4月5日，evarts a.grallam為他的朋友James Gilmore進行了第一例肺癌肺切除術?；颊呋盍?0年，但死于其他疾病。從此，對于治療肺癌的患者來說，外科手術成為治療肺癌的首選方法和最有效的手段。當時，由于人們的知識和技術有限，多數(shù)學者認為最大限度切除腫瘤，可以達到滿意的治療效果。因此，對肺癌的外科治療主要是單側全肺切除術。

2 肺葉切除

Grallam報道的全肺切除成為治療肺癌的主流術式，但肺葉切除仍會被用于以下情況：（1）心肺儲備功能下降；（2）當病變較小、位于肺的外周，而且沒有淋巴結累及跡象時。但是隨著Churchil等人對其中心在1930—1950年間的肺癌手術進行歸納總結后，發(fā)現(xiàn)肺葉切除死亡率低于全肺切除，并且5年生存率要高于全肺切除術組。

1948年，Nenhof·奧弗霍爾特首次對肺葉切除術和全肺切除術的治療效果進行了比較。結果表明，對于局限于肺葉的腫瘤，肺葉切除優(yōu)于全肺切除。美國肺癌研究小組進行回顧性研究得出結論，肺葉切除術是肺癌的最佳手術治療方法。隨著肺癌治療的發(fā)展，我們逐漸認識到淋巴結在腫瘤轉移中的重要作用，外科醫(yī)生也開始重視淋巴結切除的意義。在1951年，美國胸外科主任William G.Cahan，在國際會議上第一次介紹了“縱隔淋巴結清掃”的概念。在 1960年發(fā)表文章，將根治性肺葉切除定義為一個或兩個肺葉的整塊切除聯(lián)合肺門區(qū)域和縱隔淋巴的清掃。此后，肺葉切除+肺門及縱隔淋巴結清掃逐漸成為早期非小細胞肺癌的標準手術治療方式。支持這一方法的證據(jù)來自一項淋巴結陰性NSCLC 3cm大小的隨機對照試驗（RCT），該試驗發(fā)現(xiàn)，與亞肺葉切除術相比，肺葉切除術與較低的復發(fā)風險和較高的生存率相關。肺葉切除術對比全肺切除術優(yōu)點在于：（1）在滿足切除范圍的同時保留了更多健康的肺組織對呼吸功能的影響小，術后恢復快，術后一般能保障基本的工作和生活，可以從事輕體力勞動；（2）肺葉切除手術創(chuàng)傷小、風險小，術后并發(fā)癥相對較少；（3）若肺葉切除后腫瘤復發(fā)，患者還有機會再次接觸手術治療；（4）有一部分晚期患者雖然腫瘤也累及縱膈、胸壁或膈肌，如果患者一般健康狀況好，仍可以考慮進行肺葉切除術。但一些心肺功能差、高齡、多項基礎疾病、全身狀況不佳等無法耐受肺葉切除術的病人患者，行亞肺葉切除術（肺段切除術或楔形切除術）。

3 亞肺葉切除的臨床進展

1973年，Jensik等報道了15年的早期肺癌節(jié)段切除經驗，發(fā)現(xiàn)節(jié)段切除術與肺葉切除術相比，長期生存率無顯著差異，并且腫瘤最大直徑<2cm的患者行節(jié)段切除術預后更佳[2]。1995年，肺癌研究小組（Lung Cancer Study Group，LCSG）在LCSG821的多中心研究中進行了一項前瞻性隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)節(jié)段切除術后的局部復發(fā)率比肺葉切除術高3倍，死亡率增加了30%，而且肺段切除術并不能降低圍手術期的并發(fā)癥也不能增加遠期肺功能，提高患者生存質量[3]。因此，大多數(shù)人認為早期肺癌的亞肺葉切除術并不能替代肺葉切除術，僅僅適用于心肺儲備較差、合并多種基礎疾病或具有肺葉切除禁忌的患者。但是，當時的這一研究的致命缺陷在于納入的為≤3cm的肺癌患者，且多數(shù)患者僅經X線確定，并沒有對患者進行PET/CT等檢查。因此，仍有部分醫(yī)生堅持對早期肺癌行亞肺葉切除。

但是隨著2011年國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）/美國口腔學會（ATS）/歐洲呼吸學會（ERS）對肺腺癌的分類引入了原位腺癌和微創(chuàng)癌，并按主要亞型對侵襲性更廣泛的腺癌進行了分類。數(shù)據(jù)顯示，楔形或節(jié)段切除術可能適用于原位和微浸潤腺癌。而且有證據(jù)表明，這兩類ADC與幾乎100%的5年生存率相關，有可能采用楔形或節(jié)段切除術治療。但亞肺葉切除是否適用于侵襲更廣泛的腫瘤尚不清楚。這提示，肺癌手術，不能盲目肺葉切除+縱隔淋巴結清掃，而是根據(jù)肺癌的病理學形態(tài)來決定手術方案。

隨著這一觀念的提出，1995年至今的最大直徑小于3cm的肺癌標準術式：肺葉切除術+縱隔淋巴結清掃，金標準的地位愈發(fā)具有爭議性。日本Asamura教授領銜的肺段切除對比肺葉切除的大型多中心非劣隨機對照研究—JCOG0802，其結果提示：對于直徑≤2cm的周圍型NSCLC，段切除組局部復發(fā)率為10.5%，而葉切除組為5.4%（P=0.0018），段切除組5年OS為94.3%，葉切除組為91.1%（HR 0.663，95%CI[0.474-0.927]）死亡風險率下降34%，非劣性檢驗P<0.0001，有效性檢驗P<0.0082，5年的RFS，肺段組為87.9%，肺葉組為88.0%[4]，5年生存率兩組沒有明顯差異。

在2013年，JCOG研究的相關病人的生存數(shù)據(jù)首次被報道，其納入的545例肺癌患者5年的生存率（overall survival，OS）和5年無復發(fā)生存率（recurrence-free survival， RFS）分別為90.6%和84.7%。對于納入病例，若其腫瘤最大直徑≤2cm、CTR≤0.25，該亞組5年生存率為96.7%。對于腫瘤最大直徑≤3cm、CTR≤0.5的亞組患者5年生存率可以達到97.1%[5]。在2019年，Tsutani等有進一步報道了JCOG0201的10年隨訪數(shù)據(jù)，有536例肺癌患者病理診斷為Ⅰ期肺腺癌，肺葉切除術后的10年RFS為83.9%；有部分學者為更好的進行比較，將JCOG0201研究中的患者根據(jù)腫瘤最大直徑及CTR分為了A、B、C、D四個小組：A組腫瘤最大直徑≤2cm，CTR≤0.25； B組腫瘤最大直徑<3cm，CTR≤0.5；C組腫瘤最大直徑≤2cm，0.5在JCO0804研究中評估了亞肺葉切除，即楔形切除術和肺段切除術在GGO（Ground-glass nodule 磨玻璃結節(jié)）為主型的有效性及安全性，被納入的患者腫瘤最大直徑≤2cm，CTR≤0.25，且為周圍型肺癌。被納入肺癌患者亞肺葉切除術的5年RFS達到了99.7%（90%CI：98.3%～99.9%），隨訪中未出現(xiàn)局部復發(fā)[8]。根據(jù)JCOG0804研究的數(shù)據(jù)報道，因此對于肺部周圍型GGO為主的腺癌，若腫瘤最大直徑≤2cm、CTR≤0.25，實施亞肺葉切除術是安全有效的，可作為首選術式。

一個有爭議的問題是，JCOG0804研究表示，對于腫瘤最大直徑≤2cm，CTR≤0.25的周圍型肺癌，患者手術后的長期預后超出人們的預期，那么對于CTR<0.25的周圍型小結節(jié)，尤其是純磨玻璃結節(jié)（Pure ground glass nodule，PGGO）的手術時機值得商榷。JCOG（日本臨床腫瘤研究組）于2020年啟動了另一項前瞻性單臂驗證試驗（JCOG1906研究）。該項研究的主要目的就是研究與JCOG0804研究中相同的患者群，通過對該類人群密切觀察及隨訪，觀察其10年的生存率。相信JCOG1906的研究結果能在GGO型肺癌的最佳干預時機和如何防止早期肺癌過度治療這兩個關鍵問題上為我們提供更深入的見解。

4 小結

對于治療早期非小細胞肺癌（NSCLC）最有效的方式就是手術切除術，隨著CT技術的普及和人們健康意識的提升，越來越多的磨玻璃結節(jié)（GGO）被檢出。隨著對早期肺癌病理學類型的更深入的了解，個體化治療方案逐漸被人們所接受，這使得肺葉切除術+縱隔淋巴結清掃的地位受到了質疑，隨著多項JCOG研究結果的發(fā)表及越來越多的相關研究的啟動，亞肺葉切除術能否成為標準術式以及什么類型的肺部結節(jié)適合用亞肺葉切除術值得我們探究。

參考文獻

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