中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌腹水的研究進(jìn)展

胡青 黃挺

[摘要]?腹水是中晚期原發(fā)性肝癌常見(jiàn)臨床癥狀之一，具有量大、反復(fù)、頑固的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。目前臨床常用的腹腔穿刺引流、利尿等治療手段存在一定的局限性，不良反應(yīng)不容忽視。中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌腹水療效確切，有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。本文對(duì)中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌腹水的病因病機(jī)、中醫(yī)證型、中藥治療及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]?中醫(yī)藥；原發(fā)性肝癌；腹水

[中圖分類號(hào)]?R259??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.14.029

癌癥是全球范圍內(nèi)人群的主要死亡原因之一，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)原發(fā)性肝癌（primary?hepatic?carcinoma，PHC）的發(fā)病率位居惡性腫瘤前5位，病死率位居第2位，對(duì)我國(guó)居民的生命安全造成嚴(yán)重威脅[1]。PHC發(fā)病較為隱匿，早期診斷率較低，大多數(shù)患者被確診時(shí)已為中晚期，失去了行根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)[2]。腹水是中晚期PHC常見(jiàn)臨床表現(xiàn)之一，伴有多種并發(fā)癥，極大降低了患者的生存質(zhì)量和生存期[3]?，F(xiàn)代臨床治療PHC腹水的方法包括腹腔穿刺引流、利尿、補(bǔ)充白蛋白、靶向治療、腹腔灌注化療等，療效局限且不良反應(yīng)較大[4]。研究表明，中醫(yī)藥在治療PHC腹水方面較有優(yōu)勢(shì)，可提高治療效果，減輕患者痛苦，提高患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存期[5]。因此，應(yīng)用中醫(yī)藥治療PHC腹水越來(lái)越受到研究者的重視，本文對(duì)中醫(yī)藥治療PHC腹水的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1??PHC腹水的病因病機(jī)

PHC腹水臨床表現(xiàn)為腹大脹滿，皮色蒼黃，腹壁脈絡(luò)顯露等，可歸為中醫(yī)學(xué)“臌脹”“蠱脹”“水蠱”“血臌”“蜘蛛蠱”等范疇。臌脹的病因病機(jī)錯(cuò)綜復(fù)雜，歷代醫(yī)家對(duì)此論述繁多?！吨T病源候論·水蠱候》[6]認(rèn)為，本病病因與“水毒”有關(guān)，并提到“經(jīng)絡(luò)痞澀，水氣停聚，在于腹內(nèi)”?！毒霸廊珪?shū)·氣分諸脹論治》[7]認(rèn)為，臌脹的形成與飲食、情志、勞欲等相關(guān)，并提出“治脹當(dāng)辨虛實(shí)”。張仲景所著的《金匱要略》[8]中沒(méi)有“臌脹”病名，根據(jù)其主要癥狀，相當(dāng)于其所述的“肝水、脾水、腎水”，指出該病的發(fā)病機(jī)理與肝、脾、腎三臟功能障礙有關(guān)。

近現(xiàn)代醫(yī)家基于前人對(duì)臌脹的認(rèn)識(shí)，結(jié)合自身臨床經(jīng)驗(yàn)和研究結(jié)果，對(duì)臌脹的病因病機(jī)有了更深刻的認(rèn)知。有學(xué)者認(rèn)為，臌脹病因可分為內(nèi)因和外因，內(nèi)因多為情志所傷、勞欲過(guò)度、病后續(xù)發(fā)等，病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，肝、脾、腎三臟虛損為本，氣滯、血瘀、水停為標(biāo)[9]。還有學(xué)者在氣滯、血瘀、水濕基礎(chǔ)上提出臌脹兼濕熱、瘀熱、肝風(fēng)之變，病位主要在肝脾，后期可累及腎、心、肺[10]。郝菲菲等[11]在論述徐國(guó)仟治療臌脹經(jīng)驗(yàn)時(shí)提到，酒食不節(jié)、蟲(chóng)毒感染、情志六淫皆可導(dǎo)致臌脹的發(fā)生，病變臟腑除肝脾腎之外與胃有一定關(guān)系。

2??PHC腹水的中醫(yī)證型

目前，國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)PHC腹水的中醫(yī)辨證分型眾說(shuō)紛紜，尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但也不外乎從肝、脾、腎入手，認(rèn)為致病因素主要為氣滯、血瘀、水濕?！吨嗅t(yī)惡性腹腔積液的診療指南（草案）》[12]將惡性腹水分為氣滯血瘀型、濕熱蘊(yùn)結(jié)型、寒凝濕阻型、脾腎陽(yáng)虛型、肝腎陰虛型5型。有學(xué)者認(rèn)為，PHC腹水因肝、脾、腎功能失調(diào)，病久生邪，即風(fēng)、濕、痰、熱、瘀等，主張將PHC腹水分為血瘀水停、氣滯濕阻、水熱蘊(yùn)結(jié)、脾虛濕盛、陽(yáng)虛水泛、陰虛水停6型[13]。另有研究者認(rèn)為PHC腹水可分為從肺論治濕熱型、從絡(luò)論治淤毒型、從脾論治陽(yáng)虛型3型[14]。

3??PHC腹水的中藥治療

3.1??中藥內(nèi)治

PHC腹水病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，常虛實(shí)夾雜。中藥內(nèi)治大多以扶正祛邪為治則，偏重攻補(bǔ)兼施。根據(jù)不同證型，主要治法有消癥逐水、疏肝理氣、健脾利水、溫補(bǔ)脾腎、溫陽(yáng)利水、養(yǎng)陰健脾等。①陰虛水停型：唐亞樂(lè)等[15]用保肝利水湯治療陰虛水停型PHC腹水，其中對(duì)照組采用常規(guī)利尿、保肝等對(duì)癥治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用保肝利水湯連服14d，結(jié)果顯示治療組的中醫(yī)證候積分、肝功能指標(biāo)及臨床療效評(píng)價(jià)均優(yōu)于對(duì)照組。②脾腎陽(yáng)虛型：褚亮等[16]使用實(shí)脾散治療PHC腹水，患者被隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，兩組均予以西藥常規(guī)治療，治療組加用實(shí)脾散中藥內(nèi)服，結(jié)果顯示治療組總有效率為59.62%，對(duì)照組總有效率為29.41%，治療組的總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組。③氣滯濕阻型：胡鑫等[17]運(yùn)用疏肝健脾逐水湯治療PHC腹水，患者被隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，對(duì)照組抽取腹水后腹腔內(nèi)注入化療藥物，治療組在此基礎(chǔ)上每日加服疏肝健脾逐水湯，連續(xù)8周，結(jié)果顯示治療組的中醫(yī)證候積分、生存質(zhì)量、不良反應(yīng)發(fā)生率等均優(yōu)于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.2??中藥外治

PHC腹水患者多伴有消化道癥狀，如惡心、嘔吐、食欲下降、腹脹等，對(duì)口服藥物存在一定的困難與排斥性。中藥外治法通過(guò)敷、貼、擦、涂、熏、蒸等，使藥物透過(guò)表皮屏障，迅速到達(dá)臟腑而起效。中醫(yī)認(rèn)為腹部循行多條重要經(jīng)絡(luò)，疏通腹部經(jīng)絡(luò)可促進(jìn)血液循壞，提高機(jī)體免疫力，調(diào)節(jié)臟腑功能，因此中藥外治法多選在腹部。陳道磊[18]使用實(shí)脾消水散聯(lián)合撳針治療PHC腹水，患者被隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，對(duì)照組使用撳針治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用實(shí)脾消水散進(jìn)行穴位貼敷，結(jié)果顯示治療組的生命質(zhì)量評(píng)分、臨床常見(jiàn)癥狀評(píng)分、糖類抗原125水平、腹水療效及體質(zhì)改善情況均優(yōu)于對(duì)照組。同時(shí)，有研究者將PHC腹水患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，兩組均予西醫(yī)常規(guī)治療（限鈉鹽、利尿、輸注白蛋白），治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用中藥制劑外敷于腹部，治療一段時(shí)間后，比較兩組患者的腹水深度、中醫(yī)證候積分、生活質(zhì)量等，結(jié)果顯示治療組均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19-20]。

4??中藥治療PHC腹水的作用機(jī)制

4.1??抗腫瘤作用

PHC是PHC腹水發(fā)生的病理基礎(chǔ)，中藥治療PHC腹水與其抗腫瘤作用相關(guān)。大量研究表明，中藥抗PHC作用是通過(guò)抗腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和焦亡、減少腫瘤血管生成、抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移等而實(shí)現(xiàn)[21]。胡娜等[22]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿素能夠抑制PHC中HepG2細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡，從而達(dá)到抑制PHC的目的。楊瑩等[23]研究發(fā)現(xiàn)，茯苓提取物茯苓多糖通過(guò)激活焦亡經(jīng)典信號(hào)通路NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like?receptor?thermal?protein?domain?associated?protein?3，NLRP3）/消化道皮膚素D/胱天蛋白酶（cysteinyl?aspartate?specific?proteinase，Caspase）-1，影響其表達(dá)水平，從而促進(jìn)PHC細(xì)胞焦亡。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，鴉膽子油可上調(diào)微RNA-29b基因的表達(dá)水平，影響p53、凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2的表達(dá)，激活相關(guān)細(xì)胞凋亡通路，顯著誘導(dǎo)PHC細(xì)胞凋亡，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[24]。馮鑫等[25]研究證實(shí)，參芪抑瘤方中的79種有效成分可作用于PHC的多個(gè)靶點(diǎn)，并通過(guò)以磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide?3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein?kinase?B，AKT）為代表的多條信號(hào)通路，促進(jìn)PHC細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖和遷移，減少血管生成，達(dá)到治療PHC的目的。

4.2??調(diào)節(jié)免疫作用

PHC的發(fā)生、發(fā)展與免疫功能密切相關(guān)。PHC通過(guò)激活機(jī)體免疫細(xì)胞而直接殺傷腫瘤細(xì)胞，或機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答被激活，患者的免疫功能增強(qiáng)，抑制腫瘤的生長(zhǎng)與發(fā)展[26]。賈麗君等[27]探討參芪五味子顆粒對(duì)PHC荷瘤小鼠免疫功能的影響，結(jié)果表明參芪五味子顆?？商岣咂⑴K中激活的T細(xì)胞、B細(xì)胞及自然殺傷T細(xì)胞比例，降低對(duì)抗腫瘤免疫反應(yīng)具有抑制作用的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例，促進(jìn)機(jī)體抗PHC免疫應(yīng)答。T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫在抗腫瘤細(xì)胞中起著十分重要的作用，Yang等[28]研究發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸可促進(jìn)CD8+?T細(xì)胞的效應(yīng)功能浸潤(rùn)至PHC荷瘤小鼠中，抑制PHC腫瘤的生長(zhǎng)。相關(guān)研究表明，人參皂苷在一定程度上可增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性、巨噬細(xì)胞功能、免疫器官指數(shù)、細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，并通過(guò)增加CD4+含量、提高CD4+/CD8+比值來(lái)緩解免疫抑制，發(fā)揮調(diào)節(jié)抗PHC免疫應(yīng)答作用[29]。

4.3??抗炎作用

PHC微環(huán)境是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一，其特征之一為炎癥反應(yīng)。炎癥微環(huán)境有利于腫瘤免疫抑制微環(huán)境的形成，招募的炎癥免疫細(xì)胞可輸送炎癥相關(guān)免疫因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，提高其播種存活率，使腫瘤細(xì)胞惡性進(jìn)展[30]。炎癥小體是一組由NLRP3、NLRC4、NLRP6等多種蛋白組成的蛋白質(zhì)復(fù)合體，是炎癥反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)，炎癥小體與炎癥相關(guān)疾病如癌癥、糖尿病、肥胖癥等密切相關(guān)[31]。研究表明，NLRP3表達(dá)失調(diào)在PHC進(jìn)程中發(fā)揮重要作用[32]。樂(lè)寧等[33]研究發(fā)現(xiàn)，健脾益氣方可通過(guò)抑制Caspase-1表達(dá)水平，影響NLRP3活化及其相關(guān)炎癥因子的表達(dá)，進(jìn)而抑制PHC炎癥的加劇。核因子κB（nuclear?factor-κB，NF-κB）和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal?transduction?and?activator?of?transcription?3，STAT3）同時(shí)參與炎癥及腫瘤的發(fā)生過(guò)程，兩者可能是調(diào)控腫瘤炎癥微環(huán)境的核心分子，并影響一系列炎癥細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、IL-1β、TNF-α、IFN-γ等的表達(dá)，維持腫瘤炎癥微環(huán)境[34-35]，其中IL-6是關(guān)聯(lián)炎癥與腫瘤最為核心的炎癥細(xì)胞因子[36]。研究顯示，姜黃的主要活性成分姜黃素可通過(guò)調(diào)控跨膜受體蛋白Notch信號(hào)通路，下調(diào)TNF-α、IL-1β及IL-6的表達(dá)水平，發(fā)揮抗炎作用[37]。張晗等[38]研究發(fā)現(xiàn)，珍珠梅黃酮納米?？烧{(diào)節(jié)STAT3介導(dǎo)的AKT/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian?target?of?rapamycin，mTOR）通路，抑制磷酸化AKT、磷酸化mTOR、IL-6、IL-8的表達(dá)水平，從而抑制脂多糖誘導(dǎo)的PHC細(xì)胞炎癥反應(yīng)。

4.4??利尿作用

臨床常使用利尿劑調(diào)節(jié)PHC腹水患者體內(nèi)的水液代謝，長(zhǎng)期使用可能引起體內(nèi)電解質(zhì)紊亂；相關(guān)研究表明，中藥也能發(fā)揮利尿劑作用，且不良反應(yīng)較小[39]。李玉婷等[40]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，芫花單煎液可有效抑制PHC腹水量，且配伍等量甘草時(shí)其抑制作用增強(qiáng)，其作用機(jī)制可能為降低腎臟組織中水通道蛋白（aquaporin，AQP）2和腎加壓素V2受體蛋白表達(dá)水平，以減少水分的重吸收，促進(jìn)尿液分泌，達(dá)到利尿、抗PHC腹水效果。王彩霞等[41]研究商陸皂苷類成分祛腹水的藥效作用及其機(jī)制，結(jié)果顯示與模型組相比，商陸總皂苷組小鼠腹水量減少，尿量及糞便含水量增加，這可能與降低血清抗利尿激素、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)相關(guān)激素腎素水平，抑制腎臟AQP1～AQP4、結(jié)腸AQP1、AQP3及PI3K/AKT信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)有關(guān)。Zhang等[42]研究發(fā)現(xiàn)，大戟中提取的總二萜類化合物通過(guò)抑制蛋白激酶C活性，降低腎臟組織中AQP1～AQP4的表達(dá)，促進(jìn)利尿，發(fā)揮抗癌性腹水作用。蔚林蘭等[43]觀察水律湯對(duì)PHC腹水小鼠尿中K+、Na+、Cl–離子濃度的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)水律湯組小鼠尿量明顯增加，尿中K+、Na+、Cl–離子濃度較空白組、模型組均升高，且對(duì)水律湯高劑量組小鼠腹腔注射NOS抑制劑后，尿中Na+、K+、Cl–的排出降低，提示其利尿機(jī)制可能與一氧化氮生成有關(guān)。

5??小結(jié)

中醫(yī)藥治療PHC腹水的療效和優(yōu)勢(shì)已經(jīng)逐漸獲得證實(shí)和認(rèn)可。首先，中醫(yī)藥治療可貫穿PHC的各個(gè)階段，具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，可減少化療引起的消化道反應(yīng)、骨髓抑制，改善放療、介入治療對(duì)肝功能的損傷，且不良反應(yīng)較小[44]。其次，中醫(yī)藥治療可有效緩解PHC腹水患者的腹水及臨床常見(jiàn)癥狀，改善患者體質(zhì)，提高生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。最后，中藥治療PHC腹水機(jī)制研究表明，中藥可實(shí)現(xiàn)多途徑、多靶點(diǎn)、多層次治療?；谝陨蟽?yōu)勢(shì)，越來(lái)越多的中藥單體及復(fù)方投入臨床應(yīng)用，治療效果顯著。中藥成分復(fù)雜，尤其是中藥復(fù)方，對(duì)抗PHC腹水的中藥有效成分及作用機(jī)制需要更多、更深層次、更全面的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究，為未來(lái)中醫(yī)藥精準(zhǔn)治療PHC腹水，甚至是中西醫(yī)藥物有效成分融合治療提供新方向。

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