眼部抗VEGF藥物緩釋系統(tǒng)研究進(jìn)展

楊宋陽 綜述 張明亮 李筱榮 審校

天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院 天津醫(yī)科大學(xué)眼視光學(xué)院 天津醫(yī)科大學(xué)眼科研究所 國家眼耳鼻喉疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心天津市分中心 天津市視網(wǎng)膜功能與疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津 300384

視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等均可產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),VEGF的作用主要是增加現(xiàn)有血管的通透性和促進(jìn)新生血管生成,過量表達(dá)的VEGF促使脂質(zhì)和蛋白質(zhì)等大分子從血管逃逸到視網(wǎng)膜,形成血管周圍組織水腫,發(fā)生糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME);另一方面,新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性(neovascular age-related macular degeneration,nAMD)中過量的VEGF促進(jìn)脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)生成,CNV向上生長突破Bruch膜和RPE導(dǎo)致出血和水腫,最終形成纖維瘢痕破壞黃斑中心的感光細(xì)胞[1]。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤生長因子(placental growth factor,PIGF),VEGF-A可以選擇性剪切表達(dá)為165、121、145等多種異構(gòu)體[2]。VEGF通過與血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)結(jié)合發(fā)揮作用,受體有VEGFR1(Flt1)、VEGFR2(Flk1/Kdr)和VEGFR3(Flt4),VEGFR2是介導(dǎo)VEGFA功能的主要受體,促使靜止的內(nèi)皮細(xì)胞向血管生成表型轉(zhuǎn)化。以上3種受體均屬于酪氨酸激酶受體家族(receptor tyrosine kinases,RTK),具有相似的結(jié)構(gòu),細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域包含7個(gè)免疫球蛋白同源結(jié)構(gòu)域?？筕EGF藥物是治療眼底新生血管性疾病的有效手段,目前有多種正在研發(fā)的眼部抗VEGF緩釋系統(tǒng)。本文就正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的抗VEGF藥物緩釋系統(tǒng)進(jìn)行總結(jié)和分析。

1 眼內(nèi)抗VEGF藥物治療現(xiàn)狀

抗VEGF藥物可通過以下4個(gè)方面發(fā)揮作用:(1)直接或間接下調(diào)VEGF表達(dá);(2)特異性結(jié)合VEGF;(3)抑制VEGFR,從而抑制VEGF信號(hào)傳導(dǎo);(4)阻斷細(xì)胞內(nèi)VEGF下游信號(hào)通路。

目前已上市的眼內(nèi)抗VEGF藥物主要有4種:(1)核酸適配體 哌加他尼是首個(gè)被批準(zhǔn)治療nAMD的藥物,可與VEGF-A165特異性結(jié)合,降低血管通透性、減少新生血管生成[3]。(2)單克隆抗體 貝伐單抗和雷珠單抗可以結(jié)合VEGF-A所有亞型,前者是全長人源化單克隆抗體,常作為標(biāo)簽外(off label)使用藥物用于治療nAMD;后者是相對(duì)分子質(zhì)量較小的抗體片段,在Ⅲb期臨床試驗(yàn)MARIN和ANCHOR中奠定了作為nAMD一線治療的地位[4];RISE和RIDE臨床試驗(yàn)明確了雷珠單抗治療DME的有效性[5]。(3)可溶性誘餌受體 阿柏西普融合VEGFR1細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域2和VEGFR2細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域3,減少了陷阱分子本身的正電荷,與VEGF的結(jié)合力(Kd<1 pM)遠(yuǎn)小于雷珠單抗(Kd=192 pM)。VIEW是比較玻璃體腔注射雷珠單抗和阿柏西普治療nAMD有效性和安全性規(guī)模最大的Ⅲ期臨床試驗(yàn),結(jié)果顯示阿柏西普與雷珠單抗效果相似[6];康柏西普與阿柏西普類似,不同點(diǎn)為康柏西普在結(jié)構(gòu)上多出了VEGFR2細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域4。2013年12月,中國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)康柏西普用于治療nAMD[7]。(4)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKI) TKI為疏水性小分子化合物,與VEGFR2細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的催化結(jié)合位點(diǎn)有較強(qiáng)的抑制活性,結(jié)合后阻斷受體二聚體化和自磷酸化過程、抑制信號(hào)通路,主要有舒尼替尼、阿西替尼等。

直接向玻璃體腔內(nèi)注射藥物可以在玻璃體和視網(wǎng)膜中獲得較高的藥物濃度[8],藥效的持續(xù)時(shí)間取決于藥物代謝半衰期。有限的臨床試驗(yàn)表明雷珠單抗的玻璃體代謝半衰期為9 d[9];2項(xiàng)針對(duì)貝伐單抗的代謝模型認(rèn)為其玻璃體代謝半衰期為6.7 d和4.9 d[10-11];由于阿柏西普的相對(duì)分子質(zhì)量介于雷珠單抗和貝伐單抗之間,研究者推測其半衰期為9 d,此后在AMD患者中的研究發(fā)現(xiàn)阿柏西普在房水中的半衰期約為9 d[12]?？筕EGF藥物短暫的半衰期帶來高給藥頻率,無論是按需給藥,還是治療與擴(kuò)展策略第1年,都至少需要8次注射[13],伴隨藥物的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、精神上的焦慮、往來醫(yī)院的時(shí)間和交通限制等,給患者的依從性帶來諸多障礙[14],重復(fù)注射也使患者面臨更高的風(fēng)險(xiǎn),如眼內(nèi)炎、RPE萎縮和裂孔、高眼壓等[15]。

目前正在開發(fā)多種替代治療方案,包括尋找新的長效抗VEGF制劑和不同的給藥系統(tǒng),希望在不降低患者收益的基礎(chǔ)上減少玻璃體腔注射的頻率。但是,新藥的研發(fā)在臨床前期和臨床試驗(yàn)階段需耗費(fèi)大量資源,并且具有極大的不確定性。挖掘已上市藥物的治療潛力提供了一種新的思路,將已經(jīng)批準(zhǔn)用于臨床的藥物或者已經(jīng)上市的藥物與緩釋給藥系統(tǒng)(drug delivery system,DDS)結(jié)合,可以更方便、可控、有針對(duì)性地遞送藥物[16],較大的儲(chǔ)存劑量延長了藥物釋放時(shí)間,減少了給藥頻率,提高了患者的依從性。

目前,眼部抗VEGF藥物緩釋系統(tǒng)研究仍不成熟,但多種眼部抗VEGF藥物緩釋系統(tǒng)正在進(jìn)行不同階段的臨床試驗(yàn),根據(jù)設(shè)計(jì)原理的不同,其可分為微型泵-眼外儲(chǔ)存給藥系統(tǒng)、可生物降解植入物和不可生物降解植入物3大類,每種類型均有自身的特點(diǎn)(表1)。

2 DDS的現(xiàn)狀及其設(shè)計(jì)原理

2.1 微型泵-眼外儲(chǔ)存給藥系統(tǒng)

基于糖尿病患者廣泛使用胰島素泵的原理,在眼部使用微型泵控制藥物釋放的給藥系統(tǒng)是直接易行的方案[17]。微型泵極大地減小了泵的體積,方便外科植入,可以通過修改軟件參數(shù)改變藥物釋放模式實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化、可編程給藥?；谖⑿捅眠M(jìn)一步設(shè)計(jì)了微型泵給藥系統(tǒng)(posterior micropump drug delivery system,PMP)。

表1 各種眼部抗VEGF緩釋系統(tǒng)簡介緩釋系統(tǒng)藥物材質(zhì)持續(xù)時(shí)間(個(gè)月)發(fā)展階段治療疾病MicroPump雷珠單抗非降解12臨床試驗(yàn)中nAMD、DMEGB-102舒尼替尼PLGA(可降解)6Ⅱb期臨床試驗(yàn)(NCT03953079)nAMD、DME、RVOAR-1105地塞米松PLGA(可降解)6研究前新藥會(huì)議DMEENV1305貝伐單抗PLGA(可降解)-臨床前研究nAMDOTX-IVT抗VEGF藥物PEG(可降解)6Ⅰ期臨床試驗(yàn)nAMD、DME、RVOOTX-TKI阿西替尼PEG(可降解)6Ⅰ期臨床試驗(yàn)nAMD、DME、RVOCapsule Drug Ring貝伐單抗非降解6臨床前研究nAMDNT-503抗VEGF融合蛋白聚砜(非降解)-已終止nAMDPDS雷珠單抗聚砜(非降解)6已上市nAMD 注:VEGF:血管內(nèi)皮生長因子;PLGA:聚乳酸-羥基乙酸共聚物;PEG:聚乙二醇;nAMD:新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性;DME:糖尿病性黃斑水腫;RVO:視網(wǎng)膜靜脈阻塞;-:未說明

PMP由貯藥室、微型泵和經(jīng)鞏膜套管組成[18],其中貯藥室位于結(jié)膜下,最多可儲(chǔ)存60 μl的抗VEGF或類固醇藥物,有一個(gè)30G針頭的接口進(jìn)行藥物再填充,內(nèi)部核心裝置是微型泵,由2個(gè)交錯(cuò)的鉑電極構(gòu)成,本質(zhì)上起電解作用;軟性套管經(jīng)鞏膜切口連接貯藥室和內(nèi)眼,眼內(nèi)出口可以在前房或玻璃體中,出口末端有流量控制閥防止液體回流,在貯藥室一端壓力增大到臨界值時(shí)單向開放。PMP工作時(shí)微型泵接通電源,貯藥室藥物中的水作為電解質(zhì),從液相變?yōu)闅庀鄩毫χ饾u增大使流量控制閥打開,藥物從套管進(jìn)入眼內(nèi);通過調(diào)整微型泵的電流,可以實(shí)現(xiàn)連續(xù)或脈沖給藥。這種方案功耗低、結(jié)構(gòu)簡單且功率大,是泵送流體的有效手段。

一項(xiàng)為期90 d納入11例DME患者的單中心非隨機(jī)化早期臨床試驗(yàn)評(píng)估了PMP緩釋雷珠單抗給藥的臨床前景,所有患者均完成了隨訪,植入PMP后患者眼球運(yùn)動(dòng)正常,但是11臺(tái)設(shè)備中有4臺(tái)在手術(shù)植入過程中損壞,無法達(dá)到預(yù)先設(shè)定的眼內(nèi)給藥劑量[19]。由于套管出口位于睫狀體平坦部,受到前房清除機(jī)制的影響,使到達(dá)后節(jié)的藥物劑量和濃度顯著降低,這也是PMP植入眼的治療效果相較于對(duì)照眼不具有優(yōu)勢的原因。美國Replenish公司在PMP的基礎(chǔ)上持續(xù)改進(jìn)出MicroPump系統(tǒng),嘗試遞送其他藥物[20]。

基于高分子材料的電子給藥裝置自身具有驅(qū)動(dòng)模塊,可以精細(xì)控制向眼內(nèi)輸送藥物的時(shí)間和劑量,編程后可實(shí)現(xiàn)在不同時(shí)間輸送不同劑量的藥物,更符合人體內(nèi)分泌的晝夜節(jié)律,有助于優(yōu)化患者的治療效果;另一方面,PMP通過管道給藥,相較于被動(dòng)擴(kuò)散的聚合植入物,在大分子蛋白抗體類藥物的輸送方面顯然更加有吸引力。但是,這類裝置內(nèi)的集成電路結(jié)構(gòu)精巧且脆弱,帶來高昂開發(fā)成本的同時(shí)也提高了手術(shù)植入的難度,電路能否在長時(shí)間保持穩(wěn)定仍有待檢驗(yàn),眼周狹小的空間限制了更大體積貯藥室的使用,更迫使微型泵和控制系統(tǒng)繼續(xù)小型化發(fā)展。總體而言,以微型泵-眼外儲(chǔ)存給藥系統(tǒng)為代表的電子給藥裝置具有主動(dòng)緩釋的特性,是DDS未來發(fā)展的重要方向。

2.2 可生物降解植入物

可生物降解植入物主要通過骨架材料的降解釋放藥物,聚乳酸-羥基乙酸共聚物(poly lactic-co-glycolic acid,PLGA)是常用于釋放小分子藥物的共聚物骨架,在體內(nèi)可以生物降解為乳酸和乙醇酸,這一過程會(huì)降低周圍組織的pH值,導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)和組織再生[21]。調(diào)整乳酸(較疏水)和乙醇酸(較親水)的比例可以調(diào)節(jié)骨架基質(zhì)降解和藥物釋放速率,2種物質(zhì)的摩爾比為1∶1時(shí)PLGA基質(zhì)降解最快[22]。

人們很早就嘗試將可降解材料應(yīng)用于遞送非抗VEGF藥物,已經(jīng)批準(zhǔn)用于治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion,RVO)的傲迪適(Ozurdex?)(地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑)就是含0.7 mg地塞米松的長效PLGA植入物。在猴雙眼植入Ozurdex?的實(shí)驗(yàn)中,藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)地塞米松在視網(wǎng)膜中的濃度在前2個(gè)月保持在1 μg/ml以上,PLGA基質(zhì)可保護(hù)藥物免受環(huán)境侵蝕的時(shí)間最長為9個(gè)月[23]。

美國Graybug Vision公司開發(fā)了蘋果酸舒尼替尼長效制劑GB-102。GB-102是由PLGA和甲氧基聚乙二醇(methoxy-polyethylene glycol,mPEG)組成的微粒,mPEG旨在消除眼部PLGA給藥帶來的炎癥反應(yīng),促進(jìn)玻璃體腔注藥后聚集成“藥物儲(chǔ)存庫”,能夠以恒定的速率釋放藥物。家兔的藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型研究表明,玻璃體腔注射包含1 mg舒尼替尼的PLGA微粒,可將玻璃體腔內(nèi)藥物濃度維持在5 ng/ml以上3個(gè)月。Ⅱb期臨床試驗(yàn)ALTISSIMO納入了56例nAMD患者,評(píng)估2種劑量GB-102(1 mg、2 mg)6個(gè)月間隔給藥和阿柏西普2個(gè)月間隔給藥的優(yōu)劣性,1 mg組(n=21)受試者首次治療的中位時(shí)間為5個(gè)月,48%的受試者至少6個(gè)月不需要支持治療,較入組前注射頻率降低了58%,確定了1 mg劑量的安全性和有效性(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03953079)。

美國Aerie Pharmaceuticals公司使用PRINT?技術(shù)加工PLGA,該技術(shù)能夠快速生產(chǎn)出大小、形狀一致的納米顆粒[24],與地塞米松結(jié)合開發(fā)了AR-1105用于治療DME;與貝伐單抗結(jié)合開發(fā)了ENV1305用于治療nAMD。

OTX-IVT是美國Ocular Therapeutix公司開發(fā)的聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)基質(zhì)系統(tǒng),抗VEGF藥物和PEG交聯(lián)后植入眼中會(huì)轉(zhuǎn)化成彎曲、盤繞的水凝膠,藥物可持續(xù)擴(kuò)散6個(gè)月,Ⅰ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中;OTX-TKI基于該系統(tǒng)遞送阿西替尼,正在澳大利亞進(jìn)行治療nAMD的Ⅰ期多中心臨床試驗(yàn),2019年公布進(jìn)展已經(jīng)招募2個(gè)隊(duì)列,每個(gè)隊(duì)列6名受試者,分別進(jìn)行200 μg和400 μg藥物注射,完全入組的隊(duì)列顯示受試者耐受性良好,未見眼部嚴(yán)重不良事件,400 μg注射隊(duì)列受試者的視網(wǎng)膜下液減少,計(jì)劃繼續(xù)招募剩余隊(duì)列受試者開展長期評(píng)估。目前還在研發(fā)遞送阿柏西普的OTX-AFS。

可生物降解材料僅需一次植入即可不斷釋放藥物,最終在一段時(shí)間后被人體降解,無需二次手術(shù),是該類植入物最受歡迎的地方;另一方面,可降解性要求開發(fā)過程重點(diǎn)考慮生物相容性,植入后材料應(yīng)保持化學(xué)惰性,降解過程避免引起免疫或炎癥反應(yīng),降解產(chǎn)物不具有致癌性,這些特性都極大地提高了研發(fā)難度。此外,這類裝置在初始和終末階段都伴有不同程度的爆發(fā)式藥物釋放,降解過程容易受到溫度和pH值的影響,需要考慮高濃度藥物的潛在毒性作用[25],在治療需要持續(xù)穩(wěn)定藥物濃度的疾病時(shí),這一藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)就變成了主要缺點(diǎn)。

2.3 不可生物降解植入物

聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)、乙烯-醋酸乙烯酯(ethylene vinyl acetate,EVA)和硅均不可生物降解,EVA對(duì)大多數(shù)藥物不滲透,常用于制作藥物周圍的薄膜以減少藥物釋放面積,PVA則對(duì)多種脂溶性藥物易滲透,三者結(jié)合可以優(yōu)化植入物的藥物釋放效率[26]。此前,已有采用這一設(shè)計(jì)的DDS用于遞送更昔洛韋和醋酸氟輕松,并獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。未來有望沿用這種裝置釋放TKI。

白內(nèi)障手術(shù)植入的人工晶狀體與晶狀體囊袋間存在未填充的空間,可以在白內(nèi)障手術(shù)中植入膠囊藥物環(huán)(capsule drug ring,CDR),CDR由聚甲基丙烯酸甲酯支撐PVA,PVA作為基質(zhì)包裹貝伐單抗,通過一側(cè)的半透膜釋放藥物長達(dá)6個(gè)月,植入后無需縫合,環(huán)形結(jié)構(gòu)可以最大限度地利用囊袋中的空間[27]。盡管仍需長期的藥物釋放曲線來確認(rèn)該裝置的有效性,但CDR放置于晶狀體中,可以根據(jù)設(shè)備的方向?qū)⑺幬镞f送到眼前節(jié)或眼后節(jié),晶狀體植入物給藥仍然是一種有前途的技術(shù)。

聚砜也可用于眼植入物的制造,Neurotech的NT-503細(xì)胞膠囊植入物是在聚砜制作的外殼中裝載約1萬個(gè)RPE細(xì)胞,這些細(xì)胞經(jīng)基因修飾可以分泌若干種抗VEGF融合蛋白,NT-503是其中一種。Ⅱ期臨床試驗(yàn)中由于治療組需要搶救的患者數(shù)量太多,該藥物研究現(xiàn)已終止;NT-501使用同一平臺(tái)開發(fā),使用基因修飾過的細(xì)胞系分泌睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子,正在進(jìn)行視網(wǎng)膜色素變性和干性AMD的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[28]。這種治療策略本質(zhì)上來說是一種可逆的基因療法。

瑞士Roche公司的雷珠單抗緩釋給藥系統(tǒng)Susvimo(port delivery system,PDS)是聚砜制成的不可生物降解眼內(nèi)植入物,能夠容納0.1 ml定制的雷珠單抗,藥物通過專門設(shè)計(jì)的多孔控制元件被動(dòng)擴(kuò)散入玻璃體腔,最長可達(dá)6個(gè)月。2021年獲批用于nAMD的治療,是首個(gè)將每年眼內(nèi)注射減少到2次的治療手段。在局部麻醉下手術(shù)操作插入睫狀體平坦部,后續(xù)可以根據(jù)需求進(jìn)行二次補(bǔ)充。多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)ARCHWAY納入了418例nAMD患者,治療組使用100 mg/ml PDS以24周間隔給藥,對(duì)照組常規(guī)注射雷珠單抗以4周間隔給藥,主要終點(diǎn)為36周和40周較基線的BCVA變化,結(jié)果表明98.4%的治療組患者在6個(gè)月內(nèi)不需要額外的眼內(nèi)注藥,視力收益與對(duì)照組相當(dāng),未出現(xiàn)導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)視力喪失的不良反應(yīng)事件,顯示出了良好的耐受性[29]。ARCHWAY的擴(kuò)展研究Portal重點(diǎn)關(guān)注PDS長期治療nAMD的安全性和耐受性,2023年公布的結(jié)果表明,88%的ARCHWAY受試者繼續(xù)進(jìn)入Portal研究,PDS可以持續(xù)144周保持患者的視力和視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu),95%的PDS治療組患者在每個(gè)24周的注射周期內(nèi)未接受額外的眼內(nèi)注藥,PDS治療的總體收益-風(fēng)險(xiǎn)分析是有利的。需要注意的是,PDS在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)眼內(nèi)炎、玻璃體出血等不良反應(yīng)事件大多與植入操作有關(guān),有必要進(jìn)一步改進(jìn)手術(shù)技術(shù)并進(jìn)行更多的手術(shù)培訓(xùn)以降低不良事件發(fā)生率。此外,2022年10月Roche宣布自愿召回PDS,原因是商業(yè)供應(yīng)測試發(fā)現(xiàn),用針頭反復(fù)穿刺植入物可導(dǎo)致密封性破壞、藥物泄露,不符合性能標(biāo)準(zhǔn)[30]。正在進(jìn)行中的Ⅲ期臨床試驗(yàn)PAGODA主要評(píng)估PDS治療DME的有效性和安全性。

相比容易受到外界環(huán)境影響而改變釋放曲線的可生物降解植入物,不可生物降解植入物攜帶的藥物通過特定的擴(kuò)散界面釋放藥物,不具有初始階段爆發(fā)釋放的藥代動(dòng)力學(xué)特征,在植入物內(nèi)外部相對(duì)平衡的情況下可以維持穩(wěn)定的藥物釋放,不可降解材料在結(jié)構(gòu)上也更穩(wěn)定,免疫反應(yīng)性更低,患者在植入后若不能耐受可以立即移除。但是,這類裝置最大的缺點(diǎn)是必須在藥物負(fù)荷耗盡后進(jìn)行二次手術(shù),移除空的載體,以避免外源性異物長期滯留體內(nèi)的不確定安全性風(fēng)險(xiǎn)。

可降解和不可降解兩類生物植入物大多以自身固定的模式釋放藥物,缺乏外部控制,在疾病發(fā)生進(jìn)展、治療出現(xiàn)不良反應(yīng)等需要改變藥物釋放模式的情況下,仍需要醫(yī)生干預(yù),進(jìn)行額外的玻璃體腔注射或手術(shù)取出植入物等,這也是兩類植入物相比微型泵-眼外儲(chǔ)存給藥系統(tǒng)的最大不足。

3 小結(jié)及展望

使用新型聚合材料將治療眼底新生血管的藥物持續(xù)輸送至玻璃體腔是減少頻繁進(jìn)行玻璃體腔注藥的重要研究方向,遞送藥物的相對(duì)分子質(zhì)量大小是研發(fā)的關(guān)鍵。人們已經(jīng)廣泛探索了釋放疏水性小分子藥物的可能,包括皮質(zhì)類固醇和TKI;臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明玻璃體腔注射單克隆抗體和融合蛋白類藥物保持和改善視力的有效性。但是,適用于小分子的DDS在遞送親水性大分子藥物時(shí)并不順利,這些生物藥物容易被水解、化學(xué)修飾變形,如何在緩釋裝置發(fā)揮作用的較長時(shí)間段內(nèi)保持大分子蛋白的活性是另一個(gè)難點(diǎn)。

DDS與傳統(tǒng)的玻璃體腔注射相比,減少了頻繁的有創(chuàng)操作,提高了患者的依從性;然而已提交上市申請和批準(zhǔn)上市的植入物價(jià)格相對(duì)昂貴,手術(shù)植入和植入后監(jiān)測都增加了治療成本,若使用不可生物降解植入物還需要額外的手術(shù)移除,在初期并不一定能減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),緩釋系統(tǒng)的安全性也有待在更長的時(shí)間段內(nèi)繼續(xù)評(píng)估。不過隨著DDS的不斷進(jìn)步,一次植入可以維持藥物的有效釋放長達(dá)半年,如果像PDS一樣允許非手術(shù)二次填充,進(jìn)一步延長植入物的使用年限,有望切實(shí)減少總體治療費(fèi)用,并提供更好的治療效果。此外,電子給藥系統(tǒng)能根據(jù)臨床需要調(diào)整藥物釋放模式,提高治療效益,減少不良反應(yīng),有著更好的應(yīng)用前景。

另一方面,雷珠單抗等藥物均作用于VEGF信號(hào)通路,考慮到有相當(dāng)數(shù)量的患者對(duì)抗VEGF治療沒有反應(yīng),隨著治療進(jìn)展一部分患者出現(xiàn)耐受,更凸顯了對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞增生不同機(jī)制研究的重要性,新的機(jī)制可用于抗VEGF治療無效的患者。不同的DDS可以參考類似的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn),極大地?cái)U(kuò)展了應(yīng)用范圍,目前研發(fā)的DDS在臨床應(yīng)用后可以與其他靶點(diǎn)治療藥物相結(jié)合,加快藥物研發(fā)的節(jié)奏,給眼后節(jié)疾病患者的治療帶來希望。DDS賦予了已上市藥物第二次生命,在開發(fā)全新藥物之外,提供了一種相對(duì)直觀且經(jīng)濟(jì)的替代方案。雖然目前眼部新生血管性眼病的治療還依賴于玻璃體腔注射,但隨著DDS的快速發(fā)展,我們正在朝著解決重復(fù)侵入式給藥的目標(biāo)不斷前進(jìn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突