多模態(tài)MRI預(yù)測中晚期宮頸癌患者對甲磺酸阿帕替尼治療反應(yīng)的價值

彭露杏，陸合明，陳甲信，蔣海蘭，盧志平，陳釗宏，鄧 珊，古俊釗，龐 強，吳友軍，梁 萍

廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院臨床腫瘤中心放射治療病區(qū)，廣西 南寧530021

宮頸癌在我國的發(fā)病率及死亡率約占全球的1/3，手術(shù)和放化療是主要治療方案［1-2］。對于早期宮頸癌多以手術(shù)治療，但對于中晚期宮頸癌，手術(shù)聯(lián)合放化療是常見的治療方法［3］。甲磺酸阿帕替尼是新型抗血管生成制劑，已被批準用于中晚期宮頸癌的治療中，同時能夠發(fā)揮延長生存期的效果［4-5］，但其療效以及反應(yīng)性還需要準確、及時、有效的評估，目前已逐漸受到臨床上的重視。擴散加權(quán)成像（DWI）、T1WI、T2WI和增強T2*加權(quán)血管成像（ESWAN）均是近些年來常用的腫瘤功能性成像診斷技術(shù)，在進展期宮頸癌的治療評估中發(fā)揮著重要的作用［6-7］。多模態(tài)MRI在疾病診斷和腫瘤轉(zhuǎn)移等方面均有一定的價值［8］，但目前國內(nèi)對臨床療效的預(yù)測多以單一技術(shù)研究為主，尚缺乏多模態(tài)聯(lián)合評估治療效果的研究。本研究通過對比中晚期宮頸癌經(jīng)過甲磺酸阿帕替尼治療后不同反應(yīng)性患者DWI、T1WI、T2WI 和ESWAN特征，以探討多模態(tài)MRI預(yù)測中晚期宮頸癌甲磺酸阿帕替尼治療反應(yīng)性的臨床價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2017年3月～2022年1月于我院住院的60例接受甲磺酸阿帕替尼治療的中晚期宮頸癌患者為研究對象，根據(jù)患者治療反應(yīng)性將其分為A組（存在顯著反應(yīng)，n=48）和B組（無顯著反應(yīng)，n=12）。納入標準：經(jīng)病理檢查診斷為宮頸癌；國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期［9］為Ⅲ～Ⅳ期；治療前接受研究涉及的影像學(xué)檢查；年齡18～70歲；臨床資料完整。排除標準：圖像質(zhì)量不佳；患者接受化療療程不足1個周期；合并其他惡性腫瘤；臨床資料不完整。兩組患者臨床資料之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性（P>0.05，表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

表1 兩組患者臨床特征資料比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics data between two groups of patients

1.2 掃描方法

掃描儀器為Siemens Magnetom Trio 3.0 T磁共振儀，線圈為8通道相控陣體部線圈，加用呼吸門控技術(shù)，對患者行常規(guī)MRI平掃、DWI以及動態(tài)增強掃描。若患者帶環(huán)，則需先取下節(jié)育環(huán)。檢查前患者需充分飲水，使膀胱適度充盈，休息25 min左右后行掃描檢查，保持呼吸平穩(wěn)。

常規(guī)掃描：橫軸面T1WI設(shè)置層厚4 mm，間距1 mm，視野400 mm×400 mm，TR/TE=550/13 ms，激勵次數(shù)2；脂肪抑制序列橫軸面FSE T2WI設(shè)置層厚4 mm，間距1 mm，視野400 mm×400 mm，TR/TE=550/3 ms，激勵次數(shù)2。

DWI掃描：單次激發(fā)SE EPI序列，設(shè)置層厚4 mm，間距1 mm，視野400 mm×400 mm，TR/TE=3500/93 ms，矩陣320×256，b值=0、600 s/mm2。

DCE-MRI掃描：選取Gd-DTPA為對比劑，經(jīng)高壓注射器進行肘靜脈團注0.1 mmol/kg，其流率為3 mL/s，然后三維容積內(nèi)插快速擾相梯度回波序列進行掃描，TR/TE=5.08/7.4 ms，翻轉(zhuǎn)角為15°，掃描時間設(shè)置為8 s，對其進行圖像重復(fù)采集35組。

常規(guī)T1WI增強掃描：橫軸面設(shè)置層厚4 mm，視野400 mm×400 mm，TR/TE=3.23/1.22 ms，矩陣195×320，激勵次數(shù)2；矢狀面設(shè)置層厚4 mm，視野400 mm×400 mm，TR/TE=3.1/1.25 ms，矩陣202×384，激勵次數(shù)2。

ESWAN 掃描：軸位3D，首個回波：TR/TE=16.3/2.1 ms，翻轉(zhuǎn)角為15°，5個回波，帶寬+/-62.5 kHz，層厚與重建層厚分別為8 mm、2 mm，掃描矩陣和重建矩陣分別為256×192、512×512，對加速因子2進行采集，憋氣21 s。

1.3 圖像分析

將DWI序列采用ADW 4.5工作站進行DWI圖像自擬合成ADC圖像；將ESWAN掃描所得的每一層均行5個回波的圖像獲得，將圖像傳輸至ADW 4.5工作站，采用Functoo軟件進行處理，并將第一個回波序數(shù)進行過濾，保留圖像并進行處理后獲得相位圖、幅度圖和R2*圖。由2位具有豐富經(jīng)驗的放射科醫(yī)生獨立進行感興趣區(qū)手動勾畫，進行圖像分析和數(shù)據(jù)測量。對比兩組患者T1WI、T2WI、DWI和ESWAN序列幅度圖、相位圖以及R2*圖信號強度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS20.0進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；ADC值、相位值與R2*值等計量資料根據(jù)是否符合正態(tài)分布，選用獨立樣本t檢驗或非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗，采用ROC曲線進行預(yù)測效能分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 常規(guī)序列掃描觀察結(jié)果

兩組患者T1WI序列均以等信號強度為主，T2WI序列均以混雜信號為主，但兩組病灶整體信號強度之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05，表2）。

表2 不同治療反應(yīng)性宮頸癌患者常規(guī)序列掃描病灶整體信號強度Tab.2 Overall signal intensity of lesions in routine sequence scanning of cervical cancer patients with different treatment responsiveness[n(%)]

2.2 DWI序列掃描觀察結(jié)果

2位醫(yī)生獲得宮頸癌ADC值的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)值分別為0.936、0.939，一致性良好。兩組患者DWI序列信號強度均以混雜信號為主，其中B組患者高低混雜信號占比更大（P<0.05，表3）。A 組患者ADC 值平均為（1.48±0.41）×10-3mm2/s，B組患者ADC值平均為（1.31±0.38）×10-3mm2/s，兩組ADC值之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=6.724，P<0.05）。

表3 不同治療反應(yīng)性宮頸癌患者DWI 序列掃描病灶整體信號強度Tab.3 Overall signal intensity of DWI sequence scanning lesions in patients with different treatment responsive cervical cancer[n(%)]

2.3 ESWAN序列掃描觀察結(jié)果

2位醫(yī)生獲得宮頸癌相位值、R2*的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)值分別為0.963 和0.979、0.984 和0.992，一致性良好。兩組患者幅度圖均以低信號為主，相位圖和R2*圖均以混雜信號為主，兩組患者圖像信號強度之間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05，表4）。A 組與B 組患者相位值分別為-0.002±0.108 和-0.006±0.088，R2*值分別為36.38±13.27 Hz和47.61±17.44 Hz，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z1=4.215，Z2=13.658，P<0.05）。

表4 不同治療反應(yīng)性宮頸癌患者ESWAN序列掃描病灶整體信號強度Tab.4 Overall signal intensity of ESWAN sequence scanning lesions in patients with different treatment responsive cervical cancer[n(%)]

2.4 ROC曲線分析

ADC值、相位值和R2*值預(yù)測宮頸癌患者治療反應(yīng)性的AUC分別為0.613、0.656、0.759，三者對于宮頸癌患者在接受甲磺酸阿帕替尼治療后，具有明顯反應(yīng)性的預(yù)測特異性和敏感度分別為43.8%、60.4%、58.3%和83.3%、66.7%、83.3%（表5、圖1）。

圖1 ADC值、相位值和R2*值預(yù)測宮頸癌患者治療反應(yīng)性的ROC曲線分析Fig.1 ROC curve analysis of ADC value,phase value,and R2＊value predicting treatment response in cervical cancer patients.

表5 ADC值、相位值和R2*值對于宮頸癌患者治療反應(yīng)性的預(yù)測效能Tab.5 Predictive efficacy of ADC values,phase values and R2＊values for treatment responsiveness in cervical cancer patients

3 討論

隨著目前我國防癌篩查普及，宮頸癌早診率得到提升，中晚期患者逐漸減少，死亡率也隨之下降，但總5年生存率僅50%，其中改善預(yù)后最大障礙為初治后復(fù)發(fā)治療[10]。大多數(shù)宮頸癌復(fù)發(fā)時間在初治后2年內(nèi)［11］。目前對該類患者治療方案受限，部分患者失去手術(shù)或再次放療的機會，主要為姑息化療［12］。阿帕替尼為小分子抗血管生成物，研究顯示甲磺酸阿帕替尼對乳腺癌、肝癌、胃癌等多腫瘤治療有效［13］。體外阿帕替尼對宮頸癌細胞有增殖抑制效果，但長期使用阿帕替尼可引起血凝異常，對患者預(yù)后有顯著影響［14-15］。故早期判斷患者治療后的反應(yīng)性對提高患者生存質(zhì)量極為重要。在本研究60例接受阿帕替尼治療的患者中，有48例患者具有顯著治療反應(yīng)性，提示阿帕替尼對宮頸癌患者有較高的臨床療效。既往一項關(guān)于中晚期宮頸癌患者的療效研究顯示阿帕替尼聯(lián)合化療對宮頸癌患者的有效率為82.8%［16］，與本研究結(jié)果較為一致。

超聲檢查方式易受到腸氣的干擾，對病變的定性較為困難；CT檢查對機體有輻射，部分患者對對比劑不耐受；而MRI的空間分辨率較高，有較強的組織對比度，對腫瘤定性更有優(yōu)勢［17-18］。多模態(tài)MRI為常規(guī)MR掃描序列結(jié)合多種磁共振成像以實現(xiàn)多種掃描序列互補，從而為疾病診斷提供更全面的信息。隨著MRI技術(shù)發(fā)展，多模態(tài)MRI在腹部疾病診斷中逐漸廣泛應(yīng)用［19］。多模態(tài)MRI強調(diào)聯(lián)合，因存在序列穩(wěn)定性，各序列不能相互替代，但聯(lián)合使用具有更好效果［20］。本研究將多模態(tài)MRI用于診斷宮頸癌治療后的反應(yīng)性，DWI聯(lián)合ESWAN技術(shù)，分析影像學(xué)參數(shù)對于中晚期宮頸癌患者治療反應(yīng)性的預(yù)測價值。

DWI為在分子水平上研究活體組織的功能成像技術(shù)，通過信號強度與ADC值反映被檢組織水分子擴散情況[21]。隨著MRI技術(shù)的發(fā)展，DWI在腹部腫瘤中的診斷價值更為廣泛，但目前尚無利用DWI鑒別宮頸癌甲磺酸阿帕替尼治療反應(yīng)性的文獻。本研究中兩組患者的DWI信號均以混雜信號為主，可能與惡性腫瘤成分復(fù)雜、水分子運動多變等有關(guān)［22-23］。ADC值可定量分析DWI序列的水分子擴散情況，組織液體成分多導(dǎo)致水分子自由運動較快，ADC 值偏大，反之ADC 值較小。本研究中A組ADC值高于B組，該結(jié)果原因可能是無顯著反應(yīng)患者的細胞結(jié)構(gòu)致密，其含水量較低，故對DWI 梯度變化較為遲鈍，ADC 值比反應(yīng)顯著患者低。一項關(guān)于局部宮頸癌療效預(yù)測的研究顯示，ADC是預(yù)測宮頸癌療效的可靠指標，其敏感度和特異性分別為75.00%和78.12%［24］，其敏感度高于本研究，特異性低于本研究，可能是因為該研究中的預(yù)測指標采用的是治療前和反射治療2次后ADC差值，與本研究指標選取上存在一定差異。

ESWAN序列為基于磁敏感加權(quán)成像序列的新型序列，該序列是多回波采集的重度T2加權(quán)，不僅具備磁敏感加權(quán)成像序列所擁有的高分辨及薄層三維采集等特征，還具有多回波采集方式，能獲得多個參數(shù)［25-26］。隨著掃描技術(shù)改善與掃描時間縮短，磁敏感成像技術(shù)在腹部腫瘤中應(yīng)用。本研究中兩組患者幅度圖上主要為低信號，在相位圖上主要為混雜信號，其信號強度與患者腫瘤質(zhì)子密度有關(guān)。其中B組患者相位圖混雜信號占比更大，其原因可能為無顯著反應(yīng)患者腫瘤細胞代謝旺盛，機體耗氧量增加，血液產(chǎn)物也相對較多，在相位圖上的信號混雜，相位值也下降［27］。該類患者因癌細胞生長較為活躍，部分供血不足，易導(dǎo)致瘤體局部出血，可能是引起相位圖信號強度變化的原因［28］。兩組R2*圖主要為低信號。由于R2*值與去氧血紅蛋白水平有關(guān)，隨著機體去氧血紅蛋白水平增加，R2*值上升，MR信號隨之降低。有研究顯示ESWAN序列能對宮頸癌進行診斷和療效評估，但其未探究ESWAN序列能否預(yù)測甲磺酸阿帕替治療宮頸癌的療效［29］。本研究中B組R2*值高于A組，該結(jié)果原因可能是無顯著反應(yīng)患者癌組織生長活躍，含氧量增加使機體處于缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致腫瘤中去氧血紅蛋白增多［30］。本研究中ADC值、相位值和R2*值預(yù)測宮頸癌患者治療反應(yīng)性的AUC分別為0.613、0.656、0.759，三者對于宮頸癌患者在接受甲磺酸阿帕替治療后是否具有明顯反應(yīng)性均有較高的預(yù)測效能，其中R2*值診斷效能最高，高于ADC值、相位值。

綜上所述，接受甲磺酸阿帕替尼治療的中晚期宮頸癌患者治療后有無反應(yīng)性在MR常規(guī)序列中的征象具有重疊，無特異性，但有反應(yīng)性患者在DWI、ESWAN圖像上表現(xiàn)相對于無反應(yīng)患者更復(fù)雜，有較多混雜信號，ADC值、相位值與R2*值可作為判斷阿帕替尼治療后有無反應(yīng)的定量指標，其中R2*值的價值更高。