地諾前列酮和米索前列醇在足月、延期和過期妊娠產(chǎn)婦中促宮頸成熟及引產(chǎn)效果的Meta分析

吳瓊珍 金 雯 李 娟

1 陽(yáng)新縣人民醫(yī)院 湖北陽(yáng)新 435200; 2 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 浙江杭州 310003

在妊娠晚期孕產(chǎn)婦常因各種嚴(yán)重合并癥或并發(fā)癥,如妊娠期高血壓、糖尿病、羊水異常、胎兒窘迫等,需在自然臨產(chǎn)前及時(shí)安全有效地終止妊娠,通常借助于藥物或機(jī)械等手段使產(chǎn)程發(fā)動(dòng),這就是妊娠晚期引產(chǎn),是產(chǎn)科解決高危妊娠的最常用方法之一[1-4]。宮頸的成熟度是引產(chǎn)結(jié)局的最主要決定因素,因此對(duì)于宮頸不成熟者,需采取安全有效方法來促進(jìn)宮頸成熟,以確保引產(chǎn)的效果。目前,有藥物(前列腺素類)和機(jī)械性(球囊裝置)擴(kuò)張兩類方法達(dá)到促宮頸成熟的目的。前列腺素制劑是廣泛用于促進(jìn)宮頸成熟的藥物,其中,米索前列醇(米索)是傳統(tǒng)制劑,欣普貝生(地諾前列酮)是新型緩控釋放制劑[1, 5-6]。近年來,國(guó)內(nèi)已有一些關(guān)于地諾前列酮和米索前列醇在妊娠晚期中引產(chǎn)效果比較的隨機(jī)對(duì)照研究,然而研究結(jié)論存在爭(zhēng)議[7-9]。目前,沒有文章對(duì)兩種前列腺素類藥物在足月、延期和過期妊娠中的療效對(duì)比進(jìn)行系統(tǒng)綜述。本文通過檢索國(guó)內(nèi)有關(guān)兩種藥物在妊娠晚期(包括足月、延期和過期妊娠)中引產(chǎn)效果比較的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析,以期為產(chǎn)科引產(chǎn)干預(yù)方案的選擇提供指導(dǎo)與參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇關(guān)鍵詞“欣普貝生”“普貝生”“地諾前列酮栓”“前列腺素E2”“米索前列醇”“素米”等關(guān)鍵詞在中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中華醫(yī)學(xué)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed和Web of Science等數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選國(guó)內(nèi)研究欣普貝生和米索前列醇在足月、延期及過期妊娠中促宮頸成熟及引產(chǎn)效果的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和臨床對(duì)照試驗(yàn);孕產(chǎn)婦足月、過期及延期妊娠(孕周≥37 w);無欣普貝生和米索前列醇引產(chǎn)禁忌癥,且單獨(dú)陰道給藥;無陰道分娩或者引產(chǎn)禁忌癥。排除標(biāo)準(zhǔn):實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M樣本量小于等于30例;文獻(xiàn)未設(shè)對(duì)照組;實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M聯(lián)合用藥的研究;胎膜早破的研究;口服給藥的研究;重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)資料;數(shù)據(jù)不完整或者無法獲取相關(guān)數(shù)據(jù)的論文、綜述、個(gè)案報(bào)告以及會(huì)議記錄等。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

24 h后宮頸Bishop評(píng)分,臨產(chǎn)時(shí)間(h),總產(chǎn)程(h),產(chǎn)后出血(mL),促宮頸成熟有效率,陰道分娩率,羊水胎糞率和胎兒窒息率。

1.4 數(shù)據(jù)提取

①分別由兩名研究人員提取納入文獻(xiàn)中所需要的數(shù)據(jù)。②由第三人對(duì)兩人數(shù)據(jù)進(jìn)行核對(duì),如有不一致的意見進(jìn)行討論決定。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量

評(píng)價(jià)兩位研究人員獨(dú)立依照Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Stata 11.0軟件對(duì)納入數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料和計(jì)量資料分別采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)、加權(quán)均數(shù)差(WMD)計(jì)算合統(tǒng)計(jì)量。并且,對(duì)足月以及過期和延期妊娠進(jìn)行亞組分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2,若I2≤50%,說明異質(zhì)性較小,采用固定效應(yīng)模型;反之,說明異質(zhì)性較大,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

初步檢索得到3 068篇文獻(xiàn),閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要剔除2 973篇;閱讀全文后,去除不合格的文獻(xiàn),包括:小樣本研究[10-12],胎膜早破以及聯(lián)合用藥的研究等[13-15]。本次Meta分析共納入46篇文獻(xiàn),其中,8篇文獻(xiàn)報(bào)道了用藥24 h后宮頸Bishop評(píng)分[7, 9, 16-21],29篇文獻(xiàn)報(bào)道了促宮頸成熟有效率[8-9, 18, 20-45],37篇文獻(xiàn)報(bào)道了陰道分娩率[8-9, 17-24, 27-30, 33-35, 38-43, 45-58],17篇文獻(xiàn)報(bào)道了產(chǎn)后出血量[8, 20, 23, 26, 29-32, 34, 38, 40, 45, 48-49, 53-54, 57],26篇文獻(xiàn)報(bào)道了臨產(chǎn)時(shí)間[9,16-17,20-22,26,29-34,37-38,40,43-44,46,48-50,52-54,57],25文獻(xiàn)報(bào)道了總產(chǎn)程[8-9,16-17,21-23,26,29-34,37-38,40,42-43,45-46,48-50,54],15篇文獻(xiàn)報(bào)道了胎兒窒息[8-9,17, 23, 27, 29-30, 33-36,41, 45-46, 52],15篇文獻(xiàn)報(bào)道了羊水胎糞[8-9, 16-17, 23, 25, 30, 32-34, 41-42, 45, 49, 53]。納入文獻(xiàn)的總樣本量為5 872例,實(shí)驗(yàn)組(地諾前列酮)3 009例,對(duì)照組(米索前列醇)2 863例。

2.2 促宮頸成熟效果比較

共納入8個(gè)研究比較兩種藥物的24 h后宮頸Bishop評(píng)分,其中,地諾前列酮組648例,米索組618例。由于異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為:I2=90.8%,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量,結(jié)果表明使用地諾前列酮的孕產(chǎn)婦的24 h后宮頸Bishop評(píng)分高于使用米索的孕產(chǎn)婦,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=2.091, 95%CI:1.614, 2.568),且在足月妊娠,延期和過期妊娠產(chǎn)婦亞組中發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果,詳見表1。

表1 兩種藥物24 h后宮頸Bishop評(píng)分、臨產(chǎn)時(shí)間、總產(chǎn)程和產(chǎn)后出血比較

另外,共納入29個(gè)研究(包括地諾前列酮組1 900例;米索前列醇組1 840例)對(duì)兩組的促宮頸成熟有效率進(jìn)行比較。由于異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=62.9%大于50%,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)地諾前列酮組促宮頸成熟有效率高于米索前列醇組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.123, 95%CI:1.083, 1.165),森林圖見圖1。亞組分析結(jié)果顯示,在延期和過期妊娠亞組中,米索前列醇也比地諾前列酮的促宮頸成熟有效率低,該亞組異質(zhì)性明顯降低I2=0%,可能足月妊娠亞組是該指標(biāo)總體異質(zhì)性的主要來源,詳見表2。

圖1 地諾前列酮和米索前列醇促宮頸成熟率比較

表2 兩種藥物促宮頸成熟有效率、陰道分娩率、羊水胎糞率和胎兒窒息率比較

2.3 引產(chǎn)結(jié)局比較

本研究發(fā)現(xiàn)與米索前列醇組的孕產(chǎn)婦相比,使用地諾前列酮的孕產(chǎn)婦總產(chǎn)程減少2.432 h(95%CI:-3.290,-1.574),臨產(chǎn)時(shí)間減少6.979h(95%CI:-9.162,-4.795),兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(總產(chǎn)程:Z=5.56,P=0.000;臨產(chǎn)時(shí)間:Z=6.26,P=0.000)。并且,過期和延期妊娠亞組也發(fā)現(xiàn)相似結(jié)果,且與足月妊娠亞組相比,該亞組異質(zhì)性顯著下降(臨產(chǎn)時(shí)間:I2=89.0%;總產(chǎn)程:I2=78.2%)。另外,對(duì)兩組產(chǎn)后出血(mL)的評(píng)價(jià)共納入17個(gè)研究進(jìn)行比較(地諾前列酮組966例;米索前列醇組963例)。結(jié)果表明,與米索前列醇組比較,使用地諾前列酮的產(chǎn)婦產(chǎn)后出血減少11.671 mL(95%CI:-19.507,-3.835)。然而,在足月、延期和過期妊娠亞組中兩組差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上結(jié)果詳見表1。

本研究共納入37個(gè)研究對(duì)兩組陰道分娩情況進(jìn)行比較(地諾前列酮組2 396例;米索前列醇組2 417例)。采用固定效應(yīng)模型分析結(jié)果表明(I2=22.4%<50%):使用地諾前列酮的孕產(chǎn)婦陰道分娩發(fā)生率高于米索前列醇組(RR=1.100, 95%CI:1.068, 1.134)。另外,在亞組中兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且在足月妊娠亞組中(I2=0%)異質(zhì)性明顯下降,詳見表2。

2.4 新生兒情況及羊水情況

本研究發(fā)現(xiàn)地諾前列酮組的孕產(chǎn)婦發(fā)生羊水胎糞率和新生兒窒息率低于米索前列醇組(羊水胎糞率:RR=0.633, 95%CI:0.483, 0.830;新生兒窒息率:RR=0.515, 95%CI:0.337, 0.787)。且在亞組分析中均發(fā)現(xiàn)了相似結(jié)果,分析結(jié)果詳見表2。

2.5 發(fā)表偏倚

本研究采用倒漏斗圖、Begg’s Test檢驗(yàn)和Egger’s test估計(jì)發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示:24 h后宮頸Bishop評(píng)分、產(chǎn)后出血、羊水胎糞率和新生兒窒息率的Begg’s Test和Egger’s test對(duì)應(yīng)P均大于0.05,以及漏斗圖基本對(duì)稱,提示均不存在發(fā)表偏倚,產(chǎn)后出血的漏斗圖見圖2。但是,促宮頸成熟有效率、陰道分娩率、臨產(chǎn)時(shí)間和總產(chǎn)程有可能存在發(fā)表偏倚。

圖2 地諾前列酮和米索前列醇產(chǎn)后出血的漏斗圖

3 討論

隨著生育政策的放開,高危妊娠產(chǎn)婦的數(shù)量逐年上升,這些孕晚期產(chǎn)婦常伴有各種嚴(yán)重的合并癥和并發(fā)癥,需通過科學(xué)引產(chǎn)以誘發(fā)子宮收縮,加快分娩速度或促進(jìn)陰道分娩。由于引產(chǎn)成功與否與產(chǎn)婦宮頸成熟度密切相關(guān),各種安全有效的促宮頸成熟的藥物就成為了產(chǎn)科的迫切需求。目前,臨床上常用兩種前列腺素制劑為地諾前列酮(欣普貝生)和米索前列醇[4, 59]。地諾前列酮是一種控釋親水基質(zhì)的陰道栓劑,可以釋放出前列腺素E2(PGE2),提高宮頸的膠原蛋白酶的活性,增加透明質(zhì)酸對(duì)水分子的親和性,松弛宮頸平滑肌,從而促進(jìn)宮頸的軟化和成熟[59]。米索前列醇屬于列腺素E1(PGE1)類似物,主要使宮頸膠原降解和纖維組織軟化,從而促進(jìn)宮頸的擴(kuò)張和成熟。這兩種前列腺素制劑均能有效促進(jìn)宮頸成熟,從而達(dá)到引產(chǎn)目的,且副作用少[60]。近年來,國(guó)內(nèi)一些研究報(bào)道兩種藥物促宮頸成熟效果及安全性相似,但是尚存在爭(zhēng)議。如閔凡利等[8-9, 16, 45, 49]發(fā)現(xiàn)兩種藥物在促宮頸成熟率、自然分娩率、羊水胎糞率以及胎兒窒息率等指標(biāo)沒有差異。但是,樊曉然等[22]卻發(fā)現(xiàn)與米索前列醇比較,地諾前列酮可以較好促進(jìn)宮頸成熟,縮短產(chǎn)程和引產(chǎn)時(shí)間,從而提高引產(chǎn)成功率。所以,本研究采用Meta分析綜合評(píng)價(jià)兩種藥物的促宮頸成熟和引產(chǎn)效果。結(jié)果表明,首先,陰道給藥地諾前列酮的孕產(chǎn)婦24 h后宮頸Bishop評(píng)分高于使用米索前列醇的孕產(chǎn)婦2.091分(95%CI:1.614, 2.568)。其次,與米索前列醇組相比,地諾前列酮組的孕產(chǎn)婦總產(chǎn)程減少2.432 h(95%CI:-3.290,-1.574),臨產(chǎn)時(shí)間減少6.979 h(95%CI:-9.162,-4.795),產(chǎn)后出血減少11.671 mL(95%CI:-19.507,-3.835)。最后,還發(fā)現(xiàn)地諾前列酮組陰道分娩發(fā)生率高于米索前列醇組(RR=1.100, 95%CI:1.068, 1.134),而新生兒窒息和羊水胎糞發(fā)生率均低于米索前列醇組(新生兒窒息:RR=0.515,P=0.002;羊水胎糞RR=0.633,P=0.001)。在足月妊娠、延期和過期妊娠亞組中,一些觀察指標(biāo)的異質(zhì)性下降顯著,表明本研究的異質(zhì)性可能來源于孕產(chǎn)婦的孕周大小。趙秀梅等[7, 9, 18, 20]也發(fā)現(xiàn)和米索前列醇相比,低宮頸評(píng)分的孕產(chǎn)婦使用地諾前列酮能夠更好地促進(jìn)宮頸成熟,減少臨產(chǎn)時(shí)間、總產(chǎn)程和產(chǎn)后出血,進(jìn)而引產(chǎn)成功,與本研究結(jié)果相似。綜上所述,本研究表明地諾前列酮的促宮頸成熟和引產(chǎn)效果在一定程度上優(yōu)于米索前列醇,但該結(jié)果需要更多高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究存在如下局限性:首先,研究的樣本量有限,本研究結(jié)果需要在更大樣本量的研究中進(jìn)行驗(yàn)證。其次,由于研究數(shù)量有限,沒有對(duì)初產(chǎn)婦和經(jīng)產(chǎn)婦進(jìn)行亞組分析。最后,本研究?jī)H對(duì)國(guó)內(nèi)足月產(chǎn)婦進(jìn)行綜合分析,所以,本研究結(jié)果需要在更多人群或者種族中進(jìn)行驗(yàn)證。

本研究結(jié)果表明,與米索前列醇相比,地諾前列酮相對(duì)可以更好地促進(jìn)宮頸成熟,減少產(chǎn)后出血量,縮短臨產(chǎn)時(shí)間和總產(chǎn)程,提高產(chǎn)婦陰道分娩安全性。但因納入研究文獻(xiàn)數(shù)量有限,仍需要大規(guī)模高質(zhì)量研究進(jìn)一步對(duì)本結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。