首發(fā)癥狀為皮膚腫物、皮疹、骨痛的原發(fā)性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤一例

臧 博，曹景玉，王 君，王 彥，王連坤，王昌耀，劉 斌

青島大學(xué)附屬醫(yī)院 1風(fēng)濕免疫科 2肝膽外科 3皮膚科 4病理科 5重癥醫(yī)學(xué)科 6骨科，山東青島 266071

患者女性，71歲，因“左足腫物、皮疹、骨痛1個月”于2022年3月4日收住青島大學(xué)附屬醫(yī)院創(chuàng)傷外科。

2022年2月，患者左足跟出現(xiàn)紫紅色、類圓形腫物，直徑約6 cm，高于皮面(圖1A)，伴雙側(cè)小腿紫紅色丘疹(圖1B)，左下肢骨痛，以膝關(guān)節(jié)、足背為主，活動受限。后腫物破潰、滲出，分泌物呈黃色膿樣，為進(jìn)一步診治就診于青島大學(xué)附屬醫(yī)院創(chuàng)傷外科?；颊呒韧w健，個人史、月經(jīng)史、婚育史、家族史無特殊。入院查體：體溫36.3 ℃，心率94次/min，呼吸頻率20次/min，血壓140/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，神志清，心肺未見異常、腹部平軟。左足外踝紅腫、破潰滲出，伴右側(cè)足背及雙側(cè)小腿紫紅色丘疹，左下肢骨壓痛，以膝關(guān)節(jié)及足背為著。輔助檢查：白細(xì)胞21.09×109/L，中性粒細(xì)胞比率0.88，C反應(yīng)蛋白174.56 mg/L，降鈣素原 0.43 μg/L。左踝關(guān)節(jié)MR平掃示左足跟骨異常信號，左踝關(guān)節(jié)積液伴周圍軟組織腫脹；右足MRI示右足距骨、跟骨、第3、5跖骨異常信號，右踝關(guān)節(jié)積液伴周圍軟組織腫脹(圖1C)。

圖1 患者皮損及病理組織切片染色

患者左足跟腫物伴破潰滲出1個月，分泌物呈黃色膿樣，伴同側(cè)肢體骨痛，影像學(xué)提示軟組織腫脹、骨異常信號，炎癥指標(biāo)升高，入院后出現(xiàn)發(fā)熱，初步考慮軟組織感染、感染性骨髓炎可能性大，擬行清創(chuàng)術(shù)，術(shù)前完善一般輔助檢查。

入院后給予哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉抗感染治療。輔助檢查：白蛋白27.9 g/L，空腹血糖 11.92 mmol/L。常見女性腫瘤標(biāo)志物篩查(包括特異β人絨毛膜促性腺激素，鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原，癌胚抗原，甲胎蛋白，神經(jīng)元特異性烯醇化酶，糖類抗原72-4、19-9、125、15-3，胃泌素釋放肽前體)未見明顯異常。胸部CT示雙肺炎癥可能性大，肝內(nèi)低密度、部分肝內(nèi)膽管擴張。上腹CT增強掃描、肝MRI增強掃描均提示肝內(nèi)占位性病變，大小約為123 mm×94 mm，動脈期明顯強化，靜脈、延遲期逐漸減弱，可見強化假性包膜。

術(shù)前檢查提示肝惡性腫瘤可能性大，結(jié)合患者病史，既往體健，發(fā)病后出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、骨痛、血糖升高、低蛋白血癥，考慮不排除神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumor，NET)，采用18F-AlF-NOTA-octreotide(18F-OCT)與18F-FDG PET/CT聯(lián)合顯像檢測NET準(zhǔn)確性較高[1]。由于患者出現(xiàn)發(fā)熱、炎癥指標(biāo)升高、血糖升高、營養(yǎng)狀態(tài)差、合并肺部感染等癥狀、一般狀況差，決定優(yōu)先給予抗感染治療及清創(chuàng)手術(shù)，同時行PET/CT檢查，待病情穩(wěn)定后再行肝穿刺活檢。

給予哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉聯(lián)合利奈唑胺治療，炎癥指標(biāo)持續(xù)升高，再次調(diào)整治療方案，給予亞胺培南西司他丁鈉、利奈唑胺及萬古霉素聯(lián)合治療，尿培養(yǎng)示假絲酵母菌，加用氟康唑抗感染治療。患者存在肺部感染、胸腔積液，行右側(cè)胸腔積液穿刺引流術(shù)；全身皮下觸及多發(fā)結(jié)節(jié)(圖1D)，質(zhì)硬，行穿刺培養(yǎng)；考慮為“感染性骨髓炎”，行骨髓穿刺常規(guī)檢查、免疫組化檢查及標(biāo)本培養(yǎng)，檢查結(jié)果未見明顯異常；行左足感染病灶清除術(shù)+真空輔助閉合負(fù)壓引流術(shù)，清除壞死皮膚及皮下組織，術(shù)中可見跟骨外側(cè)壞死骨皮質(zhì)碎屑，刮除壞死骨皮質(zhì)，可見骨松質(zhì)內(nèi)大量白色顆粒，一并清除后，徹底沖洗。術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU。

輔助檢查：血液、左足膿腫引流液、骨髓、皮下結(jié)節(jié)穿刺物等標(biāo)本培養(yǎng)及各標(biāo)本病原微生物二代測序(next-generation sequencing，NGS)結(jié)果均為陰性。足跟軟組織病灶活檢病理示皮膚組織慢性炎癥伴潰瘍形成及肉芽組織增生(圖1E)，表皮假上皮瘤樣增生，真皮及皮下組織急慢性炎癥細(xì)胞及泡沫細(xì)胞浸潤并多核巨細(xì)胞反應(yīng)(圖1F)，脂肪細(xì)胞壞死，小血管硬化，考慮為“炎性病變”。

特殊染色：抗酸染色(acid fast bacteria，AFB)(-)，六胺銀染色(gomori’s methenamine silver staining，GMS)(+)，黏液卡紅染色(-)，革蘭氏染色(Gram stain，GS)(-)，過典酸雪夫氏染色(schiff periodic acid shiff，PAS)(-)。分子檢測示PCR-TB陰性。跟骨病灶：粉染無結(jié)構(gòu)壞死物及死骨組織。

18F-OCT示肝左葉低密度腫塊，邊緣清晰，內(nèi)多發(fā)條狀走行低密度影，略呈輻輳樣分布，腫塊未見明顯示蹤劑攝取增高，未見生長抑素受體表達(dá)；右側(cè)頂部皮下、雙側(cè)背部皮下、右側(cè)胸壁皮下、雙側(cè)臀部及雙下肢皮下多發(fā)大小不等軟組織結(jié)節(jié)，部分見示蹤劑輕度攝取增高，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maxium standard uptate value，SUVmax)約為1.7(圖2A)。

圖2 患者肝臟腫物PET/CT檢查

18F-FDG PET/CT示肝左葉巨大低密度腫塊，代謝異常增高，SUVmax約為9.1；中軸骨及雙側(cè)近段四肢骨彌漫性輕度代謝增高(圖2B)。結(jié)合免疫組化及18F-OCT結(jié)果，符合NET G3診斷。

NET分泌功能檢測：胰島素74.61 pmol/L(正常范圍：17.8～173 pmol/L)，C-肽 2.25 nmol/L(正常范圍：0.37～1.47 nmol/L)，胰高血糖素 9.35 pmol/L(正常范圍：1.5～18 pmol/L)，人嗜鉻粒蛋白A 796.72 μg/L(正常范圍：27～94 μg/L)，5-羥吲哚乙酸 3.0 mg/g Cr(≤0 mg/g Cr)，高香草酸1.8 mg/g Cr(<8 mg/g Cr)，香草扁桃酸 2.9 mg/g Cr(<7 mg/g Cr)，肌酐0.46 g/L(正常范圍：0.2～3.2 g/L)。

患者血液、引流液、骨髓、皮下結(jié)節(jié)穿刺等標(biāo)本培養(yǎng)及NGS均未發(fā)現(xiàn)致病菌，且抗生素治療效果差，病理提示炎性細(xì)胞浸潤，考慮皮膚腫物、皮下結(jié)節(jié)及骨髓炎為無菌性炎癥，根據(jù)18F-OCT與18F-FDG PET/CT聯(lián)合顯像考慮肝NET可能性大，綜上，擬診為NET合并副腫瘤綜合征。為進(jìn)一步明確診治，行肝穿刺活檢。

肝穿刺病理示惡性腫瘤(圖3A)，免疫組化染色示突觸素(synapsin，Syn)(+)(圖3B)、 嗜鉻粒蛋白A(chromogranin A，CgA)(+)(圖3C)、 生長抑素受體2(somatostatin receptor 2，SSTR2)(-)、CDX-2(-)、 Ki-67指數(shù)(+，約40%)、p53(+，約5%，野生型)、 Rb(-)、Hepatocyte(-)、GPC3(-)、Arginase-1(-)、GS(-)、HSP70(-)、CD10(-)、CK7(+)、AFP(-)。綜上，診斷為NET G3。

圖3 患者肝臟病理及免疫組化染色

根據(jù)PET/CT聯(lián)合顯像及病理與免疫組化結(jié)果，符合NET G3診斷。NET多見于胃腸道、胰腺等器官，肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移性器官，而原發(fā)于肝臟的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(primary hepatic neuroendocrine tumors，PHNET)十分罕見，目前病理和免疫組化染色無法區(qū)分原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肝臟NET，均建議排除轉(zhuǎn)移瘤后診斷為PHNET，本例患者行全面影像學(xué)檢查后未發(fā)現(xiàn)其他可能原發(fā)灶，考慮診斷為PHNET，且伴有皮膚腫物、皮疹、無菌性骨髓炎等副腫瘤綜合征表現(xiàn)。手術(shù)切除是早期PHNET最有效的治療方式，部分患者有望完全治愈，獲得良好的長期無瘤生存，也可緩解部分患者的副腫瘤綜合征表現(xiàn)。

患者間斷高熱，炎癥指標(biāo)高，痰培養(yǎng)示鮑氏不動桿菌、肺炎克雷伯菌陽性，繼續(xù)給予抗感染治療；血氣分析示呼吸衰竭，給予氣管插管、呼吸機輔助通氣；少尿，間斷行連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)；輔以營養(yǎng)支持、輸注白蛋白、控制血糖、控制心室率、化痰等對癥支持治療。擬行肝臟病損切除術(shù)，全身麻醉后患者出現(xiàn)血壓、血氧飽和度急劇下降，給予擴容、升壓、糾酸等搶救措施后生命體征恢復(fù)平穩(wěn)，手術(shù)暫停返回ICU。

患者病情逐漸進(jìn)展，間斷嗜睡狀態(tài)，炎癥指標(biāo)持續(xù)升高，皮下結(jié)節(jié)發(fā)展至全身，部分高出皮面形成紫紅色包塊，表面破潰伴膿樣滲出，合并多器官功能障礙(肝臟、呼吸、腎臟、血液、循環(huán))逐漸加重。2022年5月3日患者進(jìn)入昏睡狀態(tài)，血壓難以維持，搶救無效死亡。本例患者最終診斷包括：PHNET、副腫瘤綜合征、無菌性骨髓炎。

本例患者以皮膚腫物、皮疹、骨痛起病，繼而出現(xiàn)血糖升高、低蛋白血癥，檢查后發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變，經(jīng)18F-OCT與18F-FDG PET/CT聯(lián)合顯像提示NET G3，并最終根據(jù)病理與免疫組化結(jié)果確診。

NET是一種起源于全身彌漫分布的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞異質(zhì)性腫瘤，發(fā)病率約為6.98/100 000[2]，其中PHNET約占NET的0.3%，較為罕見，多為中老年發(fā)病，男女比例相當(dāng)[3]，早期多無癥狀，中晚期或腫瘤體積較大時出現(xiàn)腹痛、腹部包塊、體質(zhì)量減輕等癥狀，神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀較少見[4]，需根據(jù)病理活檢及免疫組化(標(biāo)志物包括CgA、Syn、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、CD56)結(jié)果進(jìn)行診斷[5]。如活檢難以獲取，可行影像學(xué)檢查以輔助診斷，但CT、MRI等傳統(tǒng)影像學(xué)技術(shù)因缺乏特異性，診斷NET較困難。有研究表明，18F-OCT與18F-FDG聯(lián)合顯像可提高NET及轉(zhuǎn)移灶的診斷準(zhǔn)確性，大部分NET細(xì)胞表面表達(dá)SSTR，18F-OCT可用于體內(nèi)SSTR高表達(dá)惡性腫瘤的特異性檢測：大部分高分化NET細(xì)胞生長緩慢，葡萄糖代謝率低，但表面過表達(dá)SSTR 2，可高特異性結(jié)合18F-OCT；低分化NET細(xì)胞表面已失去原有特征，SSTR表達(dá)量下降，但侵襲性更高，對18F-FDG攝取能力更強，因此，18F-OCT與18F-FDG PET/CT聯(lián)合顯像能更準(zhǔn)確地檢測NET，本研究進(jìn)一步驗證了其診斷價值[1]。由于肝臟被認(rèn)為是 NET最常見的轉(zhuǎn)移部位，因此 PHNET 的診斷應(yīng)排除轉(zhuǎn)移性NET。

本例患者首發(fā)癥狀不典型，發(fā)熱、皮損紅腫熱痛伴膿樣滲出、骨痛、炎癥指標(biāo)升高，極易被誤診為感染性病變，反復(fù)病原學(xué)檢測陰性，病理示炎性細(xì)胞浸潤，考慮為無菌性炎癥，結(jié)合PHNET最終診斷為副腫瘤綜合征，無菌性骨髓炎屬除外性診斷，需重點與感染、腫瘤進(jìn)行區(qū)分，本例患者是在病原學(xué)及組織病理學(xué)檢查完善后明確診斷，但仍需討論存在特殊感染的可能。

本例患者表現(xiàn)為肝占位合并皮膚損害，需與以下疾病相鑒別：(1)默克爾細(xì)胞癌(Merkel cell carcinoma，MCC)伴肝轉(zhuǎn)移，MCC是一種罕見的皮膚NET，表現(xiàn)為單發(fā)無痛性紫紅色結(jié)節(jié)，多發(fā)生于頭頸部，其次為四肢及臀部，根據(jù)病理及免疫組化進(jìn)行診斷，典型病理特征是密集排列的基底樣細(xì)胞形成的層狀或巢狀皮膚腫瘤，神經(jīng)絲蛋白、CK-20、CK-7和甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1具有很高的靈敏度和特異性[6]。本例患者通過皮膚病理可排除該診斷。(2)脂肪酶過度分泌綜合征(lipase hypersecretion syndrome，LHS)。 LHS是胰腺癌特有的副腫瘤綜合征，主要特征為皮下痛性結(jié)節(jié)，多發(fā)生于小腿，表現(xiàn)為肉色至紫褐色，骨與關(guān)節(jié)均可受累。LHS多發(fā)生于伴有肝轉(zhuǎn)移的胰腺癌中，胰腺腫塊通常大、圓、界限分明[7]，本例患者無胰腺病變，可排除該診斷。

治療方面，手術(shù)切除是 PHNET 的主要治療方式。Li等[3]研究表明，76例接受手術(shù)治療的患者 5年生存率為71.9%，療效確切，但多項研究表明，術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)20～40%[8-10]，因此術(shù)后需建立密切隨訪。其他治療方式包括肝動脈化療栓塞術(shù)、射頻消融、經(jīng)皮乙醇注射治療、肝移植、奧曲肽等生長抑素類似物和化療，但其作用及有效性尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。

本例患者高齡，病情復(fù)雜難以確診，且進(jìn)展迅速、累及多系統(tǒng)，明確診斷時已無法耐受手術(shù)治療，從初診至死亡僅2個月，唯有初期快速識別疾病，才有可能贏得治療時機。綜上，對于老年患者出現(xiàn)不明原因的突發(fā)難治性皮膚腫物、皮疹、骨痛，需警惕副腫瘤綜合征；如患者出現(xiàn)骨痛，組織病原學(xué)檢查結(jié)果為陰性，影像學(xué)提示骨異常信號、代謝增高，活檢見骨壞死，未見腫瘤性病變，則符合無菌性骨髓炎表現(xiàn)；如患者肝占位伴有發(fā)熱、皮膚腫物、皮疹、骨痛、血糖升高、低白蛋白等表現(xiàn)，需考慮NET，并進(jìn)一步明確是否肝臟原發(fā)，18F-OCT與18F-FDG PET/CT聯(lián)合顯像具有重要價值，有助于明確NET診斷。

作者貢獻(xiàn)：臧博負(fù)責(zé)論文撰寫；曹景玉、王君、王彥、王連坤、王昌耀、劉斌負(fù)責(zé)病例討論及論文構(gòu)思；劉斌負(fù)責(zé)論文修訂。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突

注：本研究發(fā)表已獲得患者家屬知情同意。

志謝：感謝北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科吳迪對本論文給予的指導(dǎo)與幫助。