皮膚組織工程支架及其材料在創(chuàng)面修復(fù)領(lǐng)域中的研究進(jìn)展

張思宇，馬詩(shī)淇，王夢(mèng)慈，李曉藝，馮樹梅

新疆醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室，烏魯木齊 830054

因燒傷等原因?qū)е碌拇竺娣e皮膚損傷不能自行愈合，并可能出現(xiàn)增生性瘢痕，導(dǎo)致組織及器官功能受損。目前修復(fù)受損組織的方法包括自體或異體移植。自體移植存在供區(qū)受損和組織來(lái)源受限等缺點(diǎn)，異體移植則會(huì)引起機(jī)體免疫反應(yīng)且可能造成疾病傳播。利用細(xì)胞或細(xì)胞植入物、遞送組織生長(zhǎng)增強(qiáng)因子、支架等各種基質(zhì)生成三維細(xì)胞結(jié)構(gòu)的皮膚組織工程技術(shù)是組織再生醫(yī)學(xué)的開創(chuàng)性方法，為大面積創(chuàng)面愈合提供了新途徑。

皮膚組織工程技術(shù)的核心步驟包括：(1)提取自體或異體皮膚細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)、擴(kuò)增；(2)將擴(kuò)增后的細(xì)胞種植于組織支架上形成特定的細(xì)胞-支架復(fù)合體；(3)繼續(xù)體外培養(yǎng)后將復(fù)合體移植至患者體表創(chuàng)面。組織工程皮膚通過一系列的重建過程形成與正常皮膚相似的結(jié)構(gòu)，最終達(dá)到創(chuàng)面修復(fù)和替代皮膚的目的[1]。在組織再生過程中，支架作為臨時(shí)的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)，為種子細(xì)胞提供附著點(diǎn)和適宜的生長(zhǎng)環(huán)境并促進(jìn)組織重塑；在恢復(fù)過程中，支架會(huì)自動(dòng)降解，并逐漸被患者自身細(xì)胞產(chǎn)生的ECM所取代。因此，探討皮膚組織工程支架材料的優(yōu)缺點(diǎn)以及不同支架類型有助于臨床合理應(yīng)用以及新材料的研發(fā)。

1 支架材料

構(gòu)建皮膚組織工程支架的生物材料分為天然生物材料、合成材料以及由二者構(gòu)成的復(fù)合材料。

1.1 天然生物材料

天然生物材料類似于ECM，一般分為蛋白質(zhì)性質(zhì)、碳水化合物性質(zhì)兩種。其具有較好的生物相容性、降解性和低抗原性，常被用于創(chuàng)面修復(fù)和生物敷料中，但大部分天然生物材料機(jī)械性能較差。

1.1.1 蛋白質(zhì)性質(zhì)的天然生物材料

常用的蛋白質(zhì)性質(zhì)的天然生物材料有膠原蛋白、明膠、絲綢和纖維蛋白等，其優(yōu)缺點(diǎn)見表1。

表1 蛋白質(zhì)性質(zhì)的天然生物材料及其優(yōu)缺點(diǎn)

膠原蛋白特有的原纖維結(jié)構(gòu)可為硬組織和軟組織提供結(jié)構(gòu)支撐，包括軟骨、肌腱、骨骼、韌帶和血管[3]。但由于其機(jī)械強(qiáng)度較低且生物降解速度快，在組織再生中的應(yīng)用具有局限性。將膠原蛋白進(jìn)行化學(xué)修飾或與其他支架材料結(jié)合可改善這一缺點(diǎn)。Zheng等[7]使用合成環(huán)氧化的N-(2-羥丙基)-3-三甲基殼聚糖氯化銨修飾豬無(wú)細(xì)胞皮膚基質(zhì)，Chandika等[8]使用電紡絲法制備由魚膠原蛋白和聚己內(nèi)酯組成的新型雙層納米纖維支架，解決了膠原蛋白材料強(qiáng)度低和生物降解速度快的缺點(diǎn)。其他ECM成分或抗菌成分與膠原蛋白結(jié)合也可提高創(chuàng)面愈合能力。Tripathi等[9]開發(fā)了一種新型環(huán)丙沙星裝載膠原蛋白殼聚糖支架，解決了材料強(qiáng)度低和生物降解速度快的局限性，且環(huán)丙沙星和殼聚糖具有抗菌能力，可防止創(chuàng)面感染，更好地促進(jìn)創(chuàng)面愈合。在實(shí)際應(yīng)用中，支架材料也可與干細(xì)胞、干細(xì)胞外泌體結(jié)合加速創(chuàng)面愈合。Abolgheit等[10]制作了富含骨髓源性間充質(zhì)干細(xì)胞或其分泌的細(xì)胞外囊泡膠原蛋白殼聚糖支架，發(fā)現(xiàn)可顯著加快皮膚愈合速度。膠原蛋白材料還包括海綿、凝膠、膜等[11]。膠原蛋白海綿可吸附組織滲透物，保持濕潤(rùn)的環(huán)境，在燒傷、糖尿病潰瘍和供體部位具有潛在用途，也可與軟組織縫合促進(jìn)組織生長(zhǎng)。膠原蛋白凝膠在軟骨和骨組織工程中應(yīng)用廣泛，例如作為牛軟骨細(xì)胞的載體，提供軟骨結(jié)構(gòu)支撐和無(wú)痛關(guān)節(jié)[12]。膠原蛋白膜主要應(yīng)用于傷口敷料中，可作為傷口和潰瘍的保護(hù)屏障。

明膠由天然膠原蛋白分解、變性而成，其與多糖結(jié)合可克服自身力學(xué)性能差、酶降解速度快的缺點(diǎn)[13]，此外明膠支架可裝載各種抗菌藥物。Fang等[14]將殼聚糖和明膠結(jié)合作為基質(zhì)交聯(lián)，然后添加裝載鹽酸環(huán)丙沙星的明膠微球，從體外表征結(jié)果來(lái)看，該支架可利用光刺激激活成纖維細(xì)胞，在創(chuàng)面修復(fù)領(lǐng)域具有一定潛力。Koyuncu等[15]在裝有富含血小板的血漿交聯(lián)殼聚糖/明膠支架上涂抹近紅外區(qū)域的多色光，以激活血小板和刺激成纖維細(xì)胞，結(jié)果顯示，層粘連蛋白和膠原蛋白Ⅳ、血小板衍生生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)均顯著增加。明膠出色的可加工性使其成為生產(chǎn)微粒的理想選擇，明膠微粒因其易于生產(chǎn)、高穩(wěn)定性和低毒性以及能夠與多種生物活性化合物相互作用而被廣泛用作藥物載體，可用于控制體內(nèi)生物活性分子的釋放刺激細(xì)胞增殖，促進(jìn)創(chuàng)面愈合?？偟膩?lái)說(shuō)，明膠是一種用途廣泛的生物材料，但在與多糖結(jié)合時(shí)需注意多糖降解副產(chǎn)物的生物相容性及其對(duì)于細(xì)胞活性的影響，通過靶向藥物遞送或可減少創(chuàng)面恢復(fù)時(shí)的膠原過度沉積，減少增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的出現(xiàn)。

纖維蛋白是一種天然存在的血漿蛋白，有助于血凝塊的形成、細(xì)胞相互作用和傷口愈合[16]。血小板與纖維蛋白結(jié)合通過凝塊收縮影響纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，并可誘導(dǎo)凝血酶生成促進(jìn)纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)形成[17]。創(chuàng)面損傷時(shí)會(huì)出現(xiàn)血小板、凝血因子等成分缺失，導(dǎo)致纖維蛋白結(jié)構(gòu)缺陷，影響創(chuàng)面愈合。將纖維蛋白與血小板及凝血因子結(jié)合有利于出血性創(chuàng)面以及血管下組織的修復(fù)。有研究發(fā)現(xiàn)，富含血小板的纖維蛋白支架下半部分的血小板激活程度更高，且可增強(qiáng)細(xì)胞活力和膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ活性，作為生物活性支架應(yīng)用于兔跟腱部位，可促進(jìn)損傷愈合[18]。纖維蛋白原納米纖維可模仿原生血凝塊結(jié)構(gòu)，并為支持成纖維細(xì)胞粘附和遷移提供了重要結(jié)合位點(diǎn)，促進(jìn)傷口愈合。Suter 等[19]利用鹽誘導(dǎo)自組裝的新方法制備納米纖維蛋白原支架，活細(xì)胞跟蹤顯示該支架與平面纖維蛋白原支架相比，納米纖維的遷移速度更快，可防止細(xì)胞粘連，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

絲綢是在上皮細(xì)胞中生物合成后在腺體內(nèi)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)[20]。好的絲綢來(lái)源于球體蜘蛛Nephilaclavipes、Araneusdiadematus以及蠶Bombyxmori。蜘蛛絲的機(jī)械強(qiáng)度比蠶絲大，但獲取成本也更高，蠶Bombyxmori是更常見的絲綢來(lái)源。Bombyxmori蠶繭由75%～83.3%的絲纖維素和16.7%～25%的絲素組成[21]。目前可通過基因工程Bombyxmori生產(chǎn)具有生長(zhǎng)因子功能的絲綢，以促進(jìn)傷口的體外愈合[22]。納米纖維絲的一些材料由于免疫原性而未能獲批應(yīng)用于臨床，但有研究人員發(fā)現(xiàn)去除絲蛋白會(huì)將絲纖維素的免疫原反應(yīng)降至低于膠原蛋白水平[23]。絲綢纖維的電紡絲可產(chǎn)生直徑從亞微米至納米的纖維，大面積能夠包含納米分子，有利于其與藥物結(jié)合，可應(yīng)用于藥物遞送領(lǐng)域[11]。干細(xì)胞也可與絲綢纖維結(jié)合，促進(jìn)傷口愈合，Cui 等[24]制作裝有骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的膠原蛋白/柞蠶素絲纖維素雜交支架，使用傅里葉變換紅外光譜、掃描電子顯微鏡證實(shí)該支架有出色的親和力、透氣性和透水性，具有促進(jìn)傷口愈合的潛力。

1.1.2 碳水化合物性質(zhì)的天然生物材料

基于多糖的生物材料可分為中性(如普魯蘭多糖、右旋糖酐、纖維素)、酸性(藻酸和透明質(zhì)酸)、堿性(殼聚糖)或硫酸化多糖(肝素、軟骨素)，下文將對(duì)部分常用多糖生物材料進(jìn)行綜述[25]

普魯蘭多糖(Pullulan，Pul)一種由真菌Aureobasidiumpullulans產(chǎn)生的天然線性多糖。由于其具有優(yōu)秀的生物降解性、無(wú)毒性、抗氧化能力和出色的機(jī)械性能，已被廣泛用作支架材料。Pul的唯一缺限是不能提供支持細(xì)胞粘附和擴(kuò)散的表面，生物相容性較差。將Pul、膠原蛋白和金納米復(fù)合材料相結(jié)合，經(jīng)動(dòng)物模型驗(yàn)證具有卓越的生物相容性[26]。Dalgic 等[27]從Pul和聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物中生產(chǎn)了一種新型、天然的雙層電紡支架，經(jīng)體外研究證明，該材料可維持細(xì)胞增殖，同時(shí)防止細(xì)胞在屏障階段內(nèi)遷移，創(chuàng)造了再生3D結(jié)構(gòu)，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合[27]。

纖維素與ECM相似，是一種無(wú)毒和可生物降解的衍生物，可取自棉花、木材等植物或由某些細(xì)菌分泌[28]。植物纖維素作為植物細(xì)胞壁的主要成分存在，而細(xì)菌纖維素則由乙酰細(xì)菌、假單胞菌和果皮納等屬的細(xì)菌分泌[29]，微纖維明顯小于植物纖維素，因此具有更高的保水能力和多孔性[30]。有研究者將大型藻類脫細(xì)胞化-再細(xì)胞化處理，制造海藻纖維素支架，用于體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞生長(zhǎng)，該支架被證實(shí)對(duì)成纖維細(xì)胞無(wú)毒，在培養(yǎng)中可生存40 d，其多孔表面可促進(jìn)細(xì)胞向四面快速生長(zhǎng)，每個(gè)海藻纖維素結(jié)構(gòu)都對(duì)細(xì)胞行為和增殖率產(chǎn)生了明顯影響[31]。納米纖維素具有良好的生物降解性和生物相容性[32]，可有效加速組織再生和毛細(xì)血管的形成[33]。納米纖維素可在燒傷創(chuàng)面中很好地粘附到燒傷創(chuàng)面，限制死亡組織的發(fā)展空間，并創(chuàng)造理想的愈合環(huán)境。將抗菌劑與納米纖維素結(jié)合，可開發(fā)具有抗菌特性的納米纖維素傷口敷料，通過簡(jiǎn)單的化學(xué)還原和浸漬技術(shù)將納米銀顆粒融入納米纖維素中，可產(chǎn)生具有強(qiáng)烈抗菌活性的材料，同時(shí)保持實(shí)際應(yīng)用所需的生物相容性[34]。

殼聚糖是甲殼素的脫乙?；苌?，根據(jù)其脫乙酰化程度具有可控的生物降解性[35]。殼聚糖還可抑制多種類型細(xì)菌、真菌的生長(zhǎng)，這一特性可降低燒傷等大面積創(chuàng)面病原體的耐藥性[36]。殼聚糖的主要缺點(diǎn)是機(jī)械性能差，但通過涂層和交聯(lián)可得到改善。Zhao等[37]制備殼聚糖/羥基磷光石支架，用明膠涂層處理支架材料，用戊二醛交聯(lián)并進(jìn)行壓縮測(cè)試，證明這一方法可提高機(jī)械強(qiáng)度，細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明該支架具有良好的細(xì)胞相容性，可促進(jìn)傷口愈合。殼聚糖可使血細(xì)胞聚集和凝塊形成，同時(shí)增強(qiáng)血小板激活和聚集能力[38]。Jiang等[39]結(jié)合3D打印和冷凍干燥技術(shù)，生成了具有可調(diào)微通道的殼聚糖支架，微通道結(jié)構(gòu)可促進(jìn)細(xì)胞在體外的生存、增殖和分布，并改善細(xì)胞和組織在體內(nèi)的生長(zhǎng)和血管形成，這項(xiàng)研究為制備殼聚糖支架提供了新思路，進(jìn)一步擴(kuò)大了其在組織工程和再生醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用范圍。

海藻酸鹽通常自水堿中提取，是一種可生物降解、可再生、無(wú)毒、生物相容和具有成本效益的生物聚合物[40]。海藻酸鹽具有水溶性，有利于傷口滲出物的吸收，并可維持潮濕的傷口環(huán)境。通過海藻酸鈉與鈣陽(yáng)離子交聯(lián)可輕松制造海藻酸鹽水凝膠，這種材料具有能夠保留大量水分的特殊特性，在傷口愈合、組織工程、受控藥物輸送和生物過程工程[40]中具有廣泛的應(yīng)用前景。海藻酸鹽通常與其他多糖結(jié)合使用，這些多糖可顯著改變凝膠的特性，并可優(yōu)化海藻酸鹽的用途[41]。3D生物打印是組織工程中一種具有高潛力的新興技術(shù)，海藻酸鹽、納米纖維素和透明質(zhì)酸等生物聚合物因其出色的生物相容性和流變性能而具有出色的生物墨水特性[41]，故海藻酸鹽可在3D打印制作支架中發(fā)揮重要作用。

1.2 合成生物材料

合成生物材料包括各種類型的納米材料，如聚己內(nèi)酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乳酸等，其具有高機(jī)械強(qiáng)度、高柔韌性和易于加工性，更重要的是可無(wú)毒降解，缺點(diǎn)是缺乏細(xì)胞識(shí)別位點(diǎn)和細(xì)胞附著力，生物相容性與天然生物材料相比較差。各類合成生物材料的具體優(yōu)缺點(diǎn)見表2。

表2 合成生物材料及其優(yōu)缺點(diǎn)

在合成聚合物中，聚己內(nèi)酯被廣泛應(yīng)用于組織工程，通過蛋白質(zhì)涂層的方法可改良其生物相容性不高的缺點(diǎn)[42]。利用支架材料的不同特性選擇性地去除可產(chǎn)生孔隙，增多細(xì)胞位點(diǎn)，提高生物相容性。Sadeghi等[46]通過同時(shí)電紡聚己內(nèi)酯和聚乙烯吡咯烷酮產(chǎn)生優(yōu)化的電紡纖維膜，利用二者的不同親水性選擇性去除聚乙烯吡咯烷酮，并進(jìn)行物理化學(xué)表征和體外評(píng)估，觀察到細(xì)胞可成功滲透到樣本中，改善細(xì)胞的相容性。利用聚己內(nèi)酯涂層可減少藥物再核心凝膠中的自由擴(kuò)散，作用在藥物釋放領(lǐng)域。Liu等[47]通過在3D打印的海藻酸鹽-凝膠水凝膠支架上涂抹均勻的聚己內(nèi)酯層，制備了核心/殼纖維支架，聚己內(nèi)酯封裝可有效減少藥物在核心水凝膠中的自由擴(kuò)散，實(shí)現(xiàn)持續(xù)藥物釋放。

2 生物支架

生物支架包含多孔、纖維、微球、水凝膠、脫細(xì)胞等幾種類型。

2.1 多孔支架

多孔支架有開放且相互連接的多孔結(jié)構(gòu)，可有效促進(jìn)細(xì)胞與其環(huán)境相互作用。多孔支架為細(xì)胞結(jié)合并產(chǎn)生ECM提供了物理表面，更重要的是通過相互連接的孔隙可為裝置中心提供營(yíng)養(yǎng)供給，減少中心壞死的發(fā)生。良好的多孔支架應(yīng)具有一定的機(jī)械強(qiáng)度，可保護(hù)新組織的生成，將合成材料與天然材料結(jié)合可提高支架機(jī)械強(qiáng)度。Lu等[48]通過在編織聚(L-乳酸)網(wǎng)上形成漏斗狀膠原蛋白或明膠海綿制備混合支架，培養(yǎng)真皮成纖維細(xì)胞，用于真皮組織工程，證明其可促進(jìn)皮膚組織再生。

2.2 纖維支架

纖維支架由采用自組裝、分離、拉伸、模板合成、靜電紡絲技術(shù)合成的納米纖維組成。納米纖維結(jié)構(gòu)與其孔隙相結(jié)合，為種子細(xì)胞的粘附、增殖和分化提供了位點(diǎn)[49]。納米纖維支架的高微孔結(jié)構(gòu)適合細(xì)胞附著、增殖，可作為載體控制藥物和各種生物分子的遞送[50]。納米纖維可通過簡(jiǎn)單的混合、涂層技術(shù)或通過表面接枝聚合將配體分子和黏附蛋白粘附在納米纖維表面，實(shí)現(xiàn)特定的功能化。在靜電紡絲過程中，將藥物、生長(zhǎng)因子直接混合到聚合物溶液中，也可用于控制釋放特性。若添加的生物活性物質(zhì)在生理介質(zhì)中不穩(wěn)定，可采用同軸電紡技術(shù)制備含有生物活性物質(zhì)的核心殼電紡纖維。Zahedi等[51]采用同軸電紡技術(shù)將蘆薈提取物(核心)封裝到聚己內(nèi)酯/殼聚糖/角蛋白納米纖維(外殼)中，可以加速傷口愈合。

2.3 水凝膠支架

水凝膠支架由天然來(lái)源的大分子或合成聚合物組成[52]。合成聚合物的單體溶液可與細(xì)胞混合，生物相容性高，便于包裹活細(xì)胞或藥物分子和可控的生物降解速率使受控藥物遞送和組織工程取得了巨大進(jìn)展。Shafei 等[53]將外泌體裝入海藻酸鹽水凝膠作為生物活性支架用于創(chuàng)傷組織，顯著改善了傷口閉合、膠原合成和血管形成。但藥物從水凝膠中擴(kuò)散不受控制，且機(jī)械強(qiáng)度低，無(wú)法長(zhǎng)期給藥[54]。目前科學(xué)家通過涂抹均勻的聚己內(nèi)酯層制造了核心/外殼纖維支架，達(dá)到減少藥物在核心凝膠中自由擴(kuò)散的作用[47]。

可注射水凝膠生物相容性較高，可提高種子細(xì)胞的存活率，因此能夠在皮膚組織工程中發(fā)揮重要作用?？勺⑸渌z修復(fù)創(chuàng)面的過程見圖1。干細(xì)胞應(yīng)用于創(chuàng)面修復(fù)具有廣闊前景并取得了相當(dāng)大的進(jìn)步，但也存在一些缺點(diǎn)，如植入的干細(xì)胞存活率低，而注射水凝膠作為組織支架，可提高干細(xì)胞的存活率[55]。Zhang 等[56]合成了一種由海藻酸鈉和Ⅰ型膠原蛋白組成的含有人類臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的注射水凝膠作為組織支架，結(jié)果證實(shí)可顯著促進(jìn)肉芽組織形成，增強(qiáng)膠原蛋白沉積和血管生成，并緩解了炎癥，最終可促進(jìn)皮膚傷口愈合。

圖1 可注射水凝膠應(yīng)用于皮膚組織工程

2.4 脫細(xì)胞支架

與其他支架相比，脫細(xì)胞支架保留了具有完整細(xì)胞粘附配體的ECM結(jié)構(gòu)，生物相容性更好[57]。由于脫細(xì)胞材料與組織器官的天然成分接近，可減少對(duì)移植物的免疫反應(yīng)，從而確保其長(zhǎng)期功能[58]。但在制備該支架時(shí)若脫細(xì)胞不完全也會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)，因此制備支架時(shí)應(yīng)確保脫細(xì)胞處理完全，且在脫細(xì)胞時(shí)確保ECM的生物活性和完整性不受破壞。

在皮膚再生領(lǐng)域，去上皮的脫細(xì)胞同種異體真皮移植物是通過去除細(xì)胞以及感染和抗原成分制備的[59]。幾種脫細(xì)胞支架被描述為傷口愈合的有效皮膚替代物，脫細(xì)胞異體移植物包括 Alloderm?、Derma CELL?、DermaMatrix?、FlexHD?、Graftjacket?，而脫細(xì)胞異種移植物如 EZdermMedis kin?、OASIS Ultra?、MatriStem?、MicroMatrix?(均為豬)以及Graftjacket Xpress?、Integra?、Aplicaf?(均為牛)，也可用于傷口愈合[59]。然而，異種移植物通常與化學(xué)物質(zhì)交聯(lián)，這限制了其在傷口愈合中的應(yīng)用。

2.5 微球支架

微球支架易于制備，形態(tài)和物理化學(xué)性質(zhì)可控，可用于有效遞送抗生素或生長(zhǎng)因子等藥物[60]。但微球支架的制備方式可能降低細(xì)胞活性。一些海藻酸鹽微球支架會(huì)阻礙傷口再上皮化并引起炎癥，其生物相容性仍存在疑問。基于聚乳酸-羥基乙酸共聚物的微球支架在設(shè)計(jì)中加入了生長(zhǎng)因子和慶大霉素，因此可有效促進(jìn)成纖維細(xì)胞的粘附和增殖，對(duì)葡萄球菌具有抗菌作用[60]。明膠微球支架被報(bào)道可作為干細(xì)胞的微載體，用于皮膚再生[61]。間充質(zhì)干細(xì)胞種植的微球支架被成功用于皮膚構(gòu)建，并對(duì)皮膚傷口愈合和汗腺修復(fù)產(chǎn)生了積極影響[62]。

創(chuàng)面愈合存在各種細(xì)胞和分子協(xié)調(diào)工作，任何步驟的缺失都可能導(dǎo)致愈合失敗。而組織支架可能是整合單個(gè)或多個(gè)生長(zhǎng)因子的理想輸送平臺(tái)，可精準(zhǔn)可控地輸送生長(zhǎng)因子，從而促進(jìn)傷口愈合。但由于生產(chǎn)成本高、生物活性因子穩(wěn)定性差，生長(zhǎng)因子結(jié)合支架在臨床上的應(yīng)用仍然受限。在支架中添加微球顆?？赡苁强朔陨先秉c(diǎn)的方法之一。

3 小結(jié)與展望

皮膚組織工程支架既要滿足良好的機(jī)械強(qiáng)度與生物相容性，又要滿足良好的生物降解性和低抗原性。各種天然和合成生物材料的有機(jī)組合可解決單種材料存在的缺點(diǎn)——天然材料由于與ECM相似，因此具有良好的生物相容性，且易于生物降解；合成材料具有高機(jī)械強(qiáng)度、柔韌性和易于加工性，有利于增加支架材料的強(qiáng)度——對(duì)單一材料的認(rèn)識(shí)和研究將有利于材料間的結(jié)合互補(bǔ)，制作更為理想的復(fù)合材料。

大面積創(chuàng)面愈合過程中可能出現(xiàn)增生性瘢痕，導(dǎo)致組織及器官功能受損。干細(xì)胞是目前無(wú)疤傷口愈合的有效治療方法，其主要愈合特性取決于旁分泌效應(yīng)，干細(xì)胞衍生的外泌體可作為一種創(chuàng)新的無(wú)細(xì)胞方法支持傷口愈合和皮膚再生。將組織支架與干細(xì)胞及外泌體結(jié)合可提高創(chuàng)面修復(fù)效率，且可能減少傷口疤痕產(chǎn)生。探索構(gòu)建性能更佳的生物材料和支架，進(jìn)一步改進(jìn)干細(xì)胞輸送方法、識(shí)別理想的干細(xì)胞來(lái)源以及維持干細(xì)胞活性，是未來(lái)皮膚組織工程領(lǐng)域研究的重要方向。

作者貢獻(xiàn)：張思宇負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索與論文撰寫；馬詩(shī)淇負(fù)責(zé)論文修訂；王夢(mèng)慈、李曉藝負(fù)責(zé)提取文獻(xiàn)信息與整合；馮樹梅提供寫作思路、負(fù)責(zé)論文修訂。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突