肥厚型心肌病心臟性猝死的高危因素及預(yù)防

潘玉惠，桑文濤，邊 圓，徐 峰

1山東大學(xué)齊魯醫(yī)院急診科&胸痛中心，濟(jì)南 250012 2山東省急危重癥醫(yī)學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究中心，濟(jì)南 250012

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一組以心肌肥厚為特征的常染色體顯性遺傳病，可發(fā)生于任何年齡段[1]，其發(fā)病率為2‰～5‰，在三級(jí)醫(yī)療中心的年死亡率為2%～4%[2]。在我國(guó)，HCM的患病率為0.08%，估計(jì)患病人數(shù)超過(guò)100萬(wàn)例。心臟性猝死(sudden cardiac death，SCD)是HCM最嚴(yán)重的結(jié)局，成年HCM患者的SCD年發(fā)病率約為0.5%～1%[3]。

發(fā)生SCD的患者可能存在如下高危因素：SCD家族史、不明原因的暈厥、非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速(non-sustained ventricular tachycardia，NSVT)、嚴(yán)重左心室肥厚、左心室收縮功能不全、左心室心尖室壁瘤(left ventricular systolic dysfunction，LVAA)、廣泛晚期釓增強(qiáng)(late gadolinium enhancement，LGE)，另外，基因突變、異常血壓反應(yīng)(abnormal blood pressure response，ABPR)、低齡、左心室流出道梗阻、N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)等亦與SCD相關(guān)。植入植入式心臟復(fù)律除顫器(implantable cardiac defibrillator，ICD)是目前減少SCD風(fēng)險(xiǎn)最有效的措施，藥物干預(yù)、外科室間隔心肌切除術(shù)和室間隔心肌酒精消融術(shù)(alcohol septal ablation，ASA)也可能有效。因此，識(shí)別并篩查HCM患者SCD的高危因素，對(duì)于制訂預(yù)防策略尤為重要。

1 HCM患者SCD的高危因素

2011年，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association，AHA)發(fā)布的SCD危險(xiǎn)因素包括：SCD家族史；不明原因的暈厥；NSVT；最大左心室壁厚度以及運(yùn)動(dòng)期間的ABPR。上述5種非侵入性的臨床指標(biāo)雖然只有20%的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，但其陰性預(yù)測(cè)值可達(dá)95%[4]。2014年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology，ESC)創(chuàng)建了SCD危險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，為HCM患者提供了5年的SCD危險(xiǎn)評(píng)分。該模型增加了3個(gè)新的危險(xiǎn)因素，包括年齡、左心房?jī)?nèi)徑(left atrial diameter，LAD)和左心室流出道梗阻[5]。2020 AHA指南將HCM合并左心室收縮功能不全、LVAA和心臟MRI顯示的LGE列為HCM患者發(fā)生SCD的臨床危險(xiǎn)因素[6]。另外，作為預(yù)測(cè)HCM患者預(yù)后的重要因素，近年來(lái)關(guān)于NT-proBNP和心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(cardiopulmonary exercise testing，CPET)研究越來(lái)越多[7-8]。2022年，ESC基于近年來(lái)SCD危險(xiǎn)分層的新證據(jù)、診斷和治療方案等，更新了HCM患者SCD的預(yù)防推薦[9]。目前學(xué)界公認(rèn)的HCM患者SCD高危因素見(jiàn)表1。

表1 HCM患者SCD的高危因素

1.1 家族史

SCD家族史定義為一名或多名50歲以下的≥1級(jí)親屬或其他近親發(fā)生過(guò)SCD[10]。SCD家族史與HCM患者發(fā)生SCD顯著相關(guān)[11]。一項(xiàng)薈萃分析表明，與無(wú)明顯家族史的HCM患者相比，有SCD家族史的患者發(fā)生SCD的風(fēng)險(xiǎn)增加了13.4%[12]。2022年ESC指南建議HCM患者應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢、心電圖和超聲心動(dòng)圖檢查。對(duì)于年齡≥16歲、5年內(nèi)發(fā)生SCD危險(xiǎn)程度為4%～6%的HCM患者，符合下列條件之一時(shí)，應(yīng)考慮植入ICD：(1)存在LGE；(2)LVEF<50%；(3)ABPR；(4)LVAA；(5)存在肌節(jié)病原性突變。對(duì)于年齡<16歲、估計(jì)5年SCD風(fēng)險(xiǎn)≥6%的HCM患者可考慮植入ICD[9]。

1.2 不明原因的暈厥

不明原因的暈厥定義為在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)一次不明原因的意識(shí)喪失，除外神經(jīng)源性暈厥、血管源性暈厥等，無(wú)明確病因引起的暈厥史。不明原因的暈厥可增加HCM患者尤其是兒童和年輕患者的猝死率。Spirito等[13]評(píng)估了1511例HCM患者暈厥與SCD的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與無(wú)暈厥患者相比，近期(<6個(gè)月)不明原因暈厥患者發(fā)生SCD的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加了5倍，且與年齡無(wú)關(guān)。

1.3 NSVT

HCM 患者發(fā)生 SCD 的主要原因之一是其導(dǎo)致的室性心律失常，尤以NSVT最為常見(jiàn)。NSVT是指連續(xù)出現(xiàn)≥3次的室性期前收縮波形，頻率至少為100次/min，持續(xù)時(shí)間<30 s。NSVT在HCM患者中發(fā)生率較高，可達(dá)20%～30%。一項(xiàng)薈萃分析納入了19項(xiàng)研究(12146例HCM患者)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NSVT是SCD最重要的預(yù)測(cè)因素，發(fā)生過(guò)NSVT的患者其SCD發(fā)生率增加了3倍[12]。

1.4 嚴(yán)重左心室肥厚

多項(xiàng)研究均指出，左心室壁厚度≥30 mm是SCD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[14]。當(dāng)左心室極度肥厚(≥30 mm)時(shí)，HCM患者20年內(nèi)SCD的發(fā)生率高達(dá)40%[15]。2項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，左心室肥厚與估計(jì)的SCD危險(xiǎn)度之間呈倒置“U”形關(guān)系，SCD的風(fēng)險(xiǎn)隨左心室壁厚度增加而增加，達(dá)到平臺(tái)期后反而呈下降趨勢(shì)，這種發(fā)現(xiàn)同時(shí)存在于成人和兒童患者中[16-17]。

1.5 左心室收縮功能不全

終末期HCM可引起左室收縮功能障礙，主要表現(xiàn)為L(zhǎng)VEF<50%，這是HCM高度惡化的表現(xiàn)，具有較高的SCD風(fēng)險(xiǎn)[18]。當(dāng)HCM患者LVEF<50%時(shí)，及時(shí)采取抗心衰治療、植入ICD和心臟移植等預(yù)防措施對(duì)于降低終末期HCM患者不良預(yù)后發(fā)生率具有重要意義[19]。

1.6 LVAA

LVAA定義為左心室腔最遠(yuǎn)端部分的離散薄壁運(yùn)動(dòng)障礙，以薄壁、瘢痕和運(yùn)動(dòng)障礙性心尖緣為特征，伴有累及中隔和游離壁的彌漫性增厚，導(dǎo)致“沙漏”構(gòu)型和中腔肌肉變窄。據(jù)報(bào)道，HCM患者的LVAA的發(fā)生率為1%～5%，SCD可發(fā)生于任何年齡段的LVAA患者中[20]。LVAA與SCD及室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但動(dòng)脈瘤的大小尚未被證明與SCD危險(xiǎn)度相關(guān)[21]。Rowin等[22]在其隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，LVAA患者的SCD發(fā)生率為4.7%，是無(wú)室壁瘤患者的5倍。因此，有研究者建議將伴有嚴(yán)重癥狀的HCM患者的室壁瘤切除，以減少不良事件的發(fā)生率。

1.7 LGE

當(dāng)心肌纖維化后，原有的心肌纖維被纖維瘢痕替代，纖維之間的間隙增大，釓對(duì)比劑便可在此聚集。LGE心臟MRI技術(shù)已作為診斷心肌纖維化的無(wú)創(chuàng)檢查方法應(yīng)用于臨床，能夠較為全面地評(píng)價(jià)心臟結(jié)構(gòu)、功能及心肌活性，并由此推測(cè)發(fā)生惡性心律失常和SCD的可能[23]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，SCD風(fēng)險(xiǎn)與LGE程度顯著相關(guān)，LGE每增加10%，SCD的危險(xiǎn)度增加36%[24]。值得注意的是，除考慮HCM患者是否存在LGE外，LGE的位置也可預(yù)測(cè)SCD的發(fā)生[25]，室間隔外LGE患者的SCD發(fā)病率明顯高于僅室間隔內(nèi)LGE的患者[26]。近年來(lái)，有學(xué)者提出，整體離散度評(píng)分(global dispersion score，GDS)是一種新型的定量評(píng)價(jià)HCM心肌纖維化異質(zhì)性的標(biāo)志物。對(duì)于SCD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分為中低危的患者，與LGE范圍>15%相比，GDS可識(shí)別出發(fā)生嚴(yán)重心臟事件的高風(fēng)險(xiǎn)患者[27]。LGE在HCM患者SCD中的預(yù)測(cè)價(jià)值值得更多臨床研究關(guān)注。

2 HCM患者SCD的其他危險(xiǎn)因素

2.1 基因突變

在HCM的發(fā)病機(jī)制中，迄今已確定20多個(gè)基因中的2000多種突變體。其中，MYH7(編碼β-肌球蛋白重鏈7)、MYL2(編碼肌球蛋白輕鏈2)、MYL3(編碼肌球蛋白輕鏈3)、MYBPC3(編碼心臟型肌球蛋白結(jié)合蛋白C)、TNNT2(編碼心肌肌鈣蛋白T2)、TNNI3(編碼心肌肌鈣蛋白I3)、ACTC1(編碼心肌肌動(dòng)蛋白1)和TPM1(編碼α原肌球蛋白1)是具有高致病證據(jù)的基因[28]。在上述基因中，MYBPC3突變最常見(jiàn)，占已識(shí)別基因突變的50%，但MYBPC3基因突變被認(rèn)為是一種“良性突變”，更多發(fā)生于老年人，SCD發(fā)生率也較低。MYH7基因突變是另一種常見(jiàn)的突變方式，發(fā)生于25%～40%的HCM患者，其突變攜帶者多為青壯年，SCD發(fā)生率更高[14]。高達(dá)5%的HCM患者同時(shí)具有多種突變類型，盡管目前認(rèn)為特定基因突變與SCD的關(guān)系存在爭(zhēng)議，但同一患者攜帶2種或以上突變(無(wú)論突變是否來(lái)自同一基因)，均可能導(dǎo)致更為嚴(yán)重的臨床表型，SCD風(fēng)險(xiǎn)增加[29]。

2.2 ABRP

ABPR的特點(diǎn)是漸進(jìn)性血壓降低或收縮壓不能恢復(fù)，定義為運(yùn)動(dòng)時(shí)相比靜息狀態(tài)下收縮壓上升幅度小于20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或較運(yùn)動(dòng)高峰時(shí)血壓下降幅度大于20 mm Hg。研究表明，ABPR評(píng)估HCM患者發(fā)生SCD的能力與年齡有關(guān)，年齡<50歲，ABPR有預(yù)測(cè)意義，特別是當(dāng)運(yùn)動(dòng)期間收縮壓改變不良時(shí)[30]。

2.3 年齡

Spirito等[13]評(píng)估了1511例HCM患者，發(fā)現(xiàn)SCD風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)而顯著降低。若患者較為年輕，SCD風(fēng)險(xiǎn)將增加，這些患者往往無(wú)癥狀或癥狀輕微，而60歲以上的患者發(fā)生SCD的情況則較為罕見(jiàn)。

2.4 LAD

LAD可作為普通人群以及HCM發(fā)生心血管事件的臨床標(biāo)志。在HCM患者中，左心房擴(kuò)大較常見(jiàn)，左心房擴(kuò)大能夠預(yù)測(cè)房顫的發(fā)生，而房顫是HCM患者最常見(jiàn)的心律失常事件。LAD增大是HCM相關(guān)死亡率的單變量預(yù)測(cè)因素[31]。

2.5 左心室流出道梗阻

左心室流出道梗阻定義為心室流出道瞬時(shí)峰值壓力差≥30 mm Hg，此時(shí)左心室射血分?jǐn)?shù)大幅度降低，可能激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致心律失常的發(fā)生，從而增加了HCM患者發(fā)生SCD的風(fēng)險(xiǎn)。多變量分析表明，左心室流出道梗阻是SCD的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，此類患者SCD風(fēng)險(xiǎn)增加了2.4倍[32]。

2.6 NT-proBNP

NT-proBNP已被證明是用于心力衰竭診斷和危險(xiǎn)分層的既定生物標(biāo)志物，可反映心臟功能，與各種心血管疾病的死亡率和發(fā)病率有關(guān)[33]。在HCM中，通?？捎^察到循環(huán)NT-proBNP水平升高，并與心力衰竭相關(guān)的死亡有關(guān)。然而，對(duì)于HCM患者NT-proBNP水平與SCD之間的關(guān)系尚未確定[34]。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP是HCM患者SCD的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，可能有助于該病的危險(xiǎn)分層。此項(xiàng)研究共納入977例HCM患者，平均隨訪3年，29例患者發(fā)生了SCD，且隨著基線NT-proBNP水平對(duì)數(shù)值升高，SCD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，最高三分位數(shù)患者的SCD危險(xiǎn)約為最低三分位數(shù)患者的15倍[7]。結(jié)合目前的HCM指南，檢測(cè)HCM 患者NT-proBNP可能有助于對(duì)其SCD危險(xiǎn)進(jìn)行分層。

2.7 CPET

CPET可在患者運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下安全、無(wú)創(chuàng)地評(píng)估患者的心臟功能，其特異的波浪形呼吸是患者心力衰竭的典型臨床表現(xiàn)之一[35]，峰值攝氧量是CPET的核心指標(biāo)，可反映人體最大有氧代謝能力和運(yùn)動(dòng)耐力。Coats等[36]進(jìn)行的一項(xiàng)單中心隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，峰值攝氧量每升高1 mL/(kg·min)，死亡或心臟移植風(fēng)險(xiǎn)降低 21%。多項(xiàng)研究顯示CPET與HCM患者的預(yù)后密切相關(guān)，并可提供危險(xiǎn)分層，從而實(shí)現(xiàn)盡早對(duì)患者進(jìn)行更全面的預(yù)后評(píng)估，降低SCD等惡性事件的發(fā)生率[8]。也有學(xué)者指出，CPET可有效預(yù)測(cè)心力衰竭，但與SCD無(wú)關(guān)，可能因室性心律失常與收縮功能喪失機(jī)制存在不同[37]。

3 HCM患者SCD的預(yù)防

如何對(duì)HCM患者進(jìn)行SCD危險(xiǎn)分層和預(yù)防是臨床最為重要的問(wèn)題。目前對(duì)HCM進(jìn)行早期干預(yù)的方式主要為藥物治療，對(duì)于左心室流出道階差超過(guò)50 mm Hg且不能通過(guò)藥物緩解癥狀的肥厚型梗阻性心肌病(hypertrophic obstructive cardiomyo-pathy，HOCM)患者，需采取室間隔減容術(shù)，包括外科室間隔心肌切除術(shù)和ASA，ICD是預(yù)防HCM患者SCD唯一可靠的方法(表2)。

表2 HCM患者SCD的預(yù)防

3.1 藥物治療

3.1.1 β受體阻滯劑與維拉帕米

β受體阻滯劑作為HCM的一線用藥，主要用于靜息時(shí)或刺激后出現(xiàn)左心室流出道梗阻。維拉帕米則主要用于靜息時(shí)或刺激后出現(xiàn)出現(xiàn)左心室流出道梗阻，但無(wú)法耐受β受體阻滯劑或有禁忌證的患者[1]。然而，目前研究表明，β受體阻滯劑或者維拉帕米是否能夠降低SCD風(fēng)險(xiǎn)仍存在爭(zhēng)議。

3.1.2 新型藥物

隨著對(duì)HCM藥物治療的深入探索，靶向藥應(yīng)運(yùn)而生。Mavacamten是一種心肌肌球蛋白變構(gòu)抑制劑，可通過(guò)減少肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白形成來(lái)靶向治療HCM，從而降低收縮性并改善心肌能量。EXPLORER-HCM研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)(New York Heart Association，NYHA)≥2級(jí)的左室流出道梗阻患者，Mavacamten能夠有效降低左心室流出道壓力并改善癥狀、運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)和健康狀況。與安慰劑相比，該藥可改善受試者的復(fù)合終點(diǎn)、NYHA心功能分級(jí)、運(yùn)動(dòng)后左心室流出道壓力階差梯度，且具有良好的安全性和耐受性[38]。但目前尚未發(fā)現(xiàn)Mavacamten可改善SCD結(jié)局。

3.2 外科治療

3.2.1 外科室間隔心肌切除術(shù)

外科室間隔切除術(shù)旨在消除收縮期前向運(yùn)動(dòng)征的病理生理改變，已成為臨床治療HOCM的金標(biāo)準(zhǔn)，可改善90%以上HOCM患者的臨床癥狀。國(guó)內(nèi)外大量隊(duì)列研究證實(shí)，HOCM患者接受外科手術(shù)治療后，遠(yuǎn)期生存率接近于正常人群，SCD發(fā)生率明顯降低[39-40]。

3.2.2 ASA

對(duì)藥物治療效果欠佳的HOCM患者或者臨床癥狀雖不嚴(yán)重，但左心室流出道壓力階差高及有其他猝死高危因素的患者，可選擇ASA。一項(xiàng)單中心研究顯示，接受ASA治療的HOCM患者SCD發(fā)生率較未經(jīng)ASA治療的患者降低[41]。對(duì)于ASA給HOCM患者帶來(lái)的收益是否更優(yōu)于室間隔切除術(shù)，目前仍無(wú)定論。一項(xiàng)薈萃分析納入4547例HOCM患者以比較接受室間隔切除術(shù)與ASA患者的預(yù)后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二者SCD并無(wú)顯著差異(1.78% 比 0.76%，P=0.20)，但接受室間隔切除術(shù)的患者可更多免于再次干預(yù)[42]。總而言之，此兩種技術(shù)對(duì)于預(yù)防SCD均安全有效，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況選擇更為合適的治療方案。

3.3 ICD

對(duì)有可能發(fā)生SCD的HCM高危人群植入ICD是最重要的臨床管理進(jìn)展之一，且是目前降低SCD風(fēng)險(xiǎn)最有效的措施。多項(xiàng)研究表明[43]，對(duì)于將ICD 用于一級(jí)預(yù)防的患者，當(dāng)其危險(xiǎn)標(biāo)志物數(shù)量≥1個(gè)時(shí)，ICD對(duì)室性心動(dòng)過(guò)速/室顫發(fā)作的終止率為每年3%～4%。最新指南指出，對(duì)于成人HCM患者，當(dāng)患有高危因素中的1條時(shí)，即應(yīng)考慮植入ICD進(jìn)行一級(jí)預(yù)防(Ⅱa類推薦，B級(jí)證據(jù))；若無(wú)上述危險(xiǎn)因素，但動(dòng)態(tài)心電圖檢查發(fā)現(xiàn)NSVT，或發(fā)現(xiàn)廣泛的心肌纖維化，可考慮植入ICD進(jìn)行一級(jí)預(yù)防(Ⅱb類推薦，B級(jí)證據(jù))；無(wú)上述危險(xiǎn)因素的HCM患者，不推薦植入ICD(Ⅲ類推薦，B級(jí)證據(jù))[1]。雖然ICD可保護(hù)有SCD風(fēng)險(xiǎn)的HCM患者，但相關(guān)并發(fā)癥不容忽視，如血管損傷和感染等，且考慮到ICD價(jià)格昂貴，可能會(huì)給社會(huì)和家庭造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。另外，指南建議醫(yī)生在植入ICD前積極與患者溝通，植入后對(duì)患者進(jìn)行心理狀態(tài)評(píng)估及痛苦治療(I類推薦，C級(jí)證據(jù))[9]。如何平衡SCD高?；颊咧踩隝CD和不必要的ICD植入之間的問(wèn)題，仍面臨巨大挑戰(zhàn)。

4 小結(jié)與展望

HCM是最常見(jiàn)的遺傳性心肌病之一，常導(dǎo)致室性心律失常和SCD。HCM存在多種誘發(fā)SCD的高危因素，但其預(yù)測(cè)價(jià)值有限，且HCM患者常以SCD為首發(fā)癥狀，尤其是年輕患者，這更增加了該類疾病的嚴(yán)重程度。ICD的出現(xiàn)有效終止了惡性心律失常，有望降低SCD的發(fā)生率。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)早期識(shí)別SCD高危因素，并建立完善的危險(xiǎn)分層方案，對(duì)患者進(jìn)行早期干預(yù)和治療，以改善HCM患者的預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)：潘玉惠負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)、撰寫(xiě)論文；桑文濤負(fù)責(zé)修訂論文；邊圓、徐峰負(fù)責(zé)終審及校對(duì)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突