固本消瘤加減方聯合阿帕替尼對不可切除的非小細胞肺癌的療效

張俊紅

(河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 呼吸科,河南 鄭州 450000)

肺癌新發(fā)病例及死亡數量居惡性腫瘤首位,其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占所有肺癌85%,早期癥狀輕微,75%～80%患者發(fā)現時已屬晚期,失去手術機會,預后差,5 a總生存率僅為25%[1-2]。阿帕替尼為晚期NSCLC常用藥物,臨床試驗已證實其有效性,能有效延長無進展生存期及總生存時間,使患者最大化獲益[3]。中醫(yī)認為,NSCLC因體虛得病,因體虛致邪實,晚期患者正氣虛損突出,加之痰、毒貫穿疾病始終,久之則氣虛痰濕,故清肺化痰、降氣平喘為本病治療的根本[4]。固本消瘤加減方用藥以清、消為主,配以補、和,即以清熱化痰為主,配以健脾化痰之品,先清邪熱,后除痰濁,聯合靶向治療或可起到減毒增效作用?；诖?本研究初次嘗試探討固本消瘤加減方聯合阿帕替尼對不可切除NSCLC免疫功能及中醫(yī)癥狀的改善作用,以期為臨床用藥提供參考。

1 對象和方法

1.1 病例選取標準

1.1.1診斷標準 (1)符合西醫(yī)NSCLC診斷標準[5],腫瘤原發(fā)灶-淋巴結-轉移(TNM)分期Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc期。(2)中醫(yī)辨證為氣虛痰濕證[6],主癥:咳嗽聲低,痰多黏稠,痰白,氣短喘憋。次癥:神疲乏力,胸痛胸悶,納呆消瘦,頭身困重,腹脹便溏。舌脈:舌淡胖,有齒印,苔白膩,脈滑。符合≥2項主癥及≥1項次癥,加舌脈即可診斷。

1.1.2納入標準 (1)符合中西醫(yī)診斷標準;(2)預計生存期≥3個月;(3)患者不宜接受手術治療且近1個月內未接受放化療等抗腫瘤治療;(4)Karnofsky評分[7]≥60分;(5)患者及家屬知曉本試驗,并簽署知情同意書。

1.1.3排除標準 (1)有嚴重心、肝、腎疾病;(2)大量胸腔積液或心包積液;(3)過敏體質;(4)依從性差,未按規(guī)定進行治療,或自行加用其他治療措施,影響療效判定;(5)其他部位原發(fā)性惡性腫瘤或腫瘤遠處轉移者。

1.2 研究對象本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查。前瞻性選取2018年5月至2022年10月河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院收治的87例不可切除NSCLC患者,按照就診先后順序,采用單雙號法分為聯合組(44例)、對照組(43例)。兩組一般資料(性別、年齡、體重指數、病理類型、TNM分期)均衡可比(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.3 治療方法對照組接受阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準字H20140105),初始劑量為每次250 mg,2周內增至每次850 mg,每日1次,口服。聯合組在此基礎上接受固本消瘤加減方,藥物組成:當歸10 g,茯苓10 g,陳皮5 g,山楂15 g,太子參15 g,絞股藍9 g,南方紅豆杉9 g,谷芽15 g,炒白術10 g,枸杞15 g,白花蛇蘭草30 g,生白芍10 g,麥芽15 g,炙甘草5 g。辨證加減:兼內熱加麥冬10 g,北沙參10 g,川貝10 g;兼血瘀加紅花6 g,桃仁12 g,赤芍15 g,川芎10 g。由本院中藥室加水統一煎制成300 mL 1劑量,分2袋裝,每日早晚各溫服1袋。以1個月為1個療程,兩組均治療3個療程。

1.4 觀察指標(1)臨床療效。參考實體瘤療效標準[8]評估,包含疾病進展(progressive disease,PD)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)、部分緩解(partial response,PR)、完全緩解(complete response,CR)4個等級?？陀^緩解率(objective response rate,ORR)為CR、PR之和占各組例數的百分比。(2)中醫(yī)證候積分。治療前、治療3個療程后對主癥咳嗽聲低、痰多黏稠按照無、輕、中、重4個等級,賦予0、2、4、6分,次癥神疲乏力,胸痛胸悶賦予0、1、2、3分,分值與癥狀嚴重程度呈正相關。(3)免疫功能。治療前、治療3個療程后取3 mL靜脈血,以流式細胞儀測定CD3+、CD4+、CD8+,并計算CD4+/CD8+值。(4)各血清指標。取3 mL靜脈血,以酶聯免疫吸附法檢測血清糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、前梯度蛋白2(anterior gradient-2,AGR2)、Pokemon。(5)毒副反應。統計治療期間血壓升高、蛋白尿、腹瀉、手足綜合征等毒副反應發(fā)生情況。

2 結果

2.1 治療效果聯合組ORR高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療效果比較[n(%)]

2.2 中醫(yī)證候積分治療3個療程后,聯合組咳嗽聲低、痰多黏稠、神疲乏力、胸痛胸悶評分均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組中醫(yī)證候積分比較分)

2.3 免疫功能治療3個療程后,聯合組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組免疫功能比較

2.4 各血清指標聯合組治療3個療程后血清CA125、CEA、AGR2、Pokemon水平低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組各血清指標比較

2.5 毒副反應治療期間均無死亡病例。聯合組毒副反應發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組毒副反應發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

隨著人口老齡化進程推動、環(huán)境污染及不良生活方式等,加之吸煙人口劇增,肺癌患病率、病死率呈拋物線式上升,為國內癌癥之首[9]。阿帕替尼是一種小分子、多靶點EGFR-酪氨酸激酶抑制劑,能有效抑制腫瘤血管生成,起到阻礙實體瘤生長、轉移的作用,但長期使用易引起多種毒副作用及耐藥現象,影響預后。

中醫(yī)學認為,NSCLC是由正氣不足、濕痰毒邪內結所引起,肺喜潤而惡燥,主宣降,正氣虧虛、陰陽失調,邪毒乘虛而入,致肺氣壅阻,宣降失司,津液無力輸布,久之郁而化熱,痰熱郁于肺,故患者普遍有氣滯、血瘀、痰凝、毒聚表現,隨著病情持續(xù)進展至晚期患者正氣虛損更為嚴重。靶向藥物屬熱性藥,相當于熱邪內侵,加之靶向藥物毒副作用損傷正氣,確診時患者因瘤體過大或素體氣虛失去手術機會,在維持自身免疫力的同時,加之經受攻伐性治療,患者極易出現咳嗽聲低、痰多黏稠、痰白等臨床癥狀[10]。因此,應以益氣扶正為指導,固護氣血,避免攻伐太過,防止肝腎受損、髓海空虛、氣血損傷。固本消瘤加減方源自腫瘤醫(yī)生王笑民教授提出的癌毒理論及臨床用藥經驗[11],在原方基礎上加以大劑量清解癌毒之藥,在兼顧固本補虛同時增強抗癌解毒之功,白術、茯苓、太子參、炙甘草補氣健脾,配以白芍、當歸養(yǎng)血柔肝,以助后天之精血化生,兼顧肝脾。脾虛則濕邪內生,舌質厚膩,甚或大便黏滯等濕熱之象,絞股藍既有抗腫瘤之功,又有勝濕祛痰之效,輔之可清熱解毒,益氣健脾;此外,患者常少陽、厥陰合病,口干苔燥者多見,加之長期服藥,毒性積于肝臟,枸杞可補肝腎,生津液。加以性平,味甘、淡類藥物谷麥芽、山楂、陳皮化痰祛濕,開胃醒脾,以減輕毒副作用,提高治療依從性。此外,在阿帕替尼治療期間不宜采用太多苦寒之品,以防正氣損傷,配伍南方紅豆杉溫腎通經,祛邪散結。已有研究證實,厄洛替尼聯合南方紅豆杉活性成分可增強抗腫瘤作用及延長靶向藥物使用周期[12]。白花蛇蘭草為攻伐而不傷正佳品,具有清熱解毒、消癰、利濕之效,長期使用無毒副作用,并根據患者四診情況和中醫(yī)辨證論治進行靈活加減用藥,配伍靈活。全方合用,共奏扶正固本、健脾化痰、解毒消瘤之功。

本研究結果顯示,治療3個療程后,聯合組ORR高于對照組,咳嗽聲低、痰多黏稠、神疲乏力、胸痛胸悶評分均低于對照組,CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組,提示聯合固本消瘤加減方能增強療效,改善中醫(yī)證候,減輕免疫抑制?，F代藥理研究表明,白術具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、增強機體免疫功能等作用;茯苓多糖具有免疫調節(jié)和抗腫瘤作用;當歸多糖可通過多靶點效應發(fā)揮改善血液系統、抗腫瘤、預防各種理化因素誘導的細胞損傷及惡性轉化等廣泛藥理活性;南方紅豆杉活性成分通過激活自噬,下調程序性死亡配體-1表達,調控腫瘤免疫微環(huán)境,從而抑制肺腺癌細胞生長[13-14]。

臨床主要通過檢測腫瘤標志物反映腫瘤生物學特性,CEA為廣譜腫瘤標志物,在乳腺癌、胃癌、肺癌等惡性腫瘤中均呈高表達;CA125水平變化與治療效果密切相關,是NSCLC患者診斷和監(jiān)測術后復發(fā)、療效觀察的最佳指標[15]。此外,有研究發(fā)現,NSCLC患者血清中AGR2水平高于健康人群,隨著腫瘤直徑增大、分期增加,其水平增高[16]。Pokemon是一種轉錄抑制因子,對腫瘤生長、轉移具有促進作用,已有研究證實,其表達水平與腫瘤直徑及臨床分期具有相關性[17]。本研究結果顯示,聯合組治療3個療程后血清CA125、CEA、AGR2、Pokemon水平低于對照組,這得益于固本消瘤加減方中多種藥物具有抗腫瘤作用。但關于其具體作用機制有待臨床深入研究。本研究還發(fā)現,聯合組毒副反應發(fā)生率低于對照組,這可能與固本消瘤加減方增強機體免疫功能、調節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境有關。

綜上所述,固本消瘤加減方聯合阿帕替尼能有效減輕不可切除NSCLC患者免疫抑制及毒副作用,降低腫瘤標志物水平,調控AGR2、Pokemon表達,增強療效。