西羅莫司相關性間質性肺炎的臨床特點分析

陳方,陶興茹,段彥彥

(1.信陽市婦幼保健院 藥劑科,河南 信陽 464000;2.鄭州大學附屬兒童醫(yī)院 藥學部,河南 鄭州 450000)

西羅莫司是一種大環(huán)內酯抗生素類免疫抑制劑,1999年經美國食品藥品監(jiān)督管理局批準應用于臨床,2013年在中國上市。在實體器官移植中使用越來越多,與傳統(tǒng)的鈣神經素抑制劑相比,西羅莫司具有無腎毒性及潛在的抗腫瘤作用的特性[1],但西羅莫司與罕見致死性的肺毒性有關。國內報道較少,為便于更好地了解該藥所導致的間質性肺炎的臨床特點,以加強對該不良反應的防范,再次檢索國內外相關數(shù)據(jù)庫,收集文獻報道的相關病例并進行匯總分析,為臨床應用西羅莫司提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源以“西羅莫司”和“間質性肺炎”以及“Sirolimus(rapamycin)”和“Interstitial pneumonia或Interstitial lung disease”為關鍵詞分別檢索中國知網、萬方、維普數(shù)據(jù)庫和 PubMed、Web of Science、Embase數(shù)據(jù)庫(截至2022年4月30日),收集西羅莫司致間質性肺炎的病例報告類文獻。文獻納入標準:(1)作者判定間質性肺炎與西羅莫司相關;(2)患者基本信息、臨床表現(xiàn)及治療等資料相對完整;(3)文獻語種限漢語和英語。排除標準:(1)非病例報告類文獻;(2)重復發(fā)表或含重復病例的文獻。

1.2 方法由2位研究者獨立進行文獻篩選,交叉核對后選定納入分析的文獻,遇到分歧討論解決。采用自行設計的Excel數(shù)據(jù)提取表記錄患者以下信息:性別、年齡、西羅莫司用藥目的、聯(lián)合用藥、給藥劑量、西羅莫司血藥濃度、出現(xiàn)間質性肺炎距開始用藥時間、患者肺炎相關臨床表現(xiàn)、處置及轉歸、癥狀改善時間、影像吸收時間。應用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對收集到的資料進行描述性統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 文獻收集及患者一般情況共收集到西羅莫司致間質性肺炎的患者34例,來自18篇病例報告類文獻[2-19]。男23例,女11例;年齡9個月～73歲,平均49歲,其中兒童3例;其用藥目的、合并用藥等具體情況見表1。

表1 34例西羅莫司相關間質性肺炎患者的臨床資料

2.2 間質性肺炎發(fā)生及轉歸情況34例患者均明確間質性肺炎與應用西羅莫司相關。間質性肺炎發(fā)生的時間是服用西羅莫司后3 d～21個月,中位時間為開始用藥后4個月,腎移植術后應用西羅莫司的19例患者間質性肺炎發(fā)生的時間為應用西羅莫司后3 d～21個月,最短的3～4 d即出現(xiàn);肝移植后應用西羅莫司的7例患者間質性肺炎發(fā)生在用藥后3～16個月;2例心臟移植的患者間質性肺炎發(fā)生在用藥后10 d和15 d,見表1。主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、呼吸困難、呼吸急促、發(fā)熱和疲勞等。其中咳嗽以干咳為主,部分患者咳嗽有痰;3例合并胸痛,2例患者合并體重下降,1例出現(xiàn)咯血,1例出現(xiàn)夜間盜汗,1例呼吸窘迫。1例出現(xiàn)呼吸窘迫的患者和1例咯血的患者最終因多器官衰竭死亡。其他患者中有28例停藥,3例減量處理,后癥狀均改善,改善時間平均1.87周,影像學吸收相對較慢,平均6.12個月,最長18個月完全吸收,最短1個月吸收。具體見表1。

2.3 西羅莫司應用情況34例患者給藥方法均根據(jù)西羅莫司說明書選擇,部分患者西羅莫司劑量參考血藥濃度進行調整。西羅莫司給藥劑量范圍為0.8～5 mg·d-1,應用5 mg·d-1的患者3例,另外有2例兒童患者給藥劑量為0.1 mg·kg-1·d-1和0.14 mg·kg-1·d-1。西羅莫司血藥谷濃度范圍為4～28.8 μg·L-1。

3 討論

西羅莫司是一種大環(huán)內酯類免疫抑制劑,實體器官移植術后服用西羅莫司致間質性肺炎是少見但較嚴重的并發(fā)癥。報道顯示各種實體器官移植術后服用西羅莫司均可引起間質性肺炎,臨床應給予重視,而且腎移植術后間質性肺炎的發(fā)病率高于肝移植術后,可能由于肝移植受者的服藥劑量普遍低于腎移植受者[20]。本研究納入的34例患者中,腎移植術后19例,肝移植術后7例,干細胞移植后1例,小腸和肝移植后2例,心肺移植術后1例,心臟移植術后2例,胰島移植術后1例,1例因急性心肌梗死西羅莫司洗脫支架置入后,即腎移植術后患者較多。有研究發(fā)現(xiàn),與術后起始服用西羅莫司的患者相比,后期轉換為含西羅莫司方案者出現(xiàn)間質性肺炎的概率遠高于前者[21],這一機制目前尚不清楚,大多認為與西羅莫司劑量和轉換時腎功能的狀況有關。本文納入的34例患者中只有6例患者是初始治療即使用西羅莫司,其他患者均為后期轉換為含西羅莫司方案,結果與以上觀點一致。

西羅莫司相關肺毒性的病理生理機制尚不清楚。有理論認為,西羅莫司可引起肺隱性抗原暴露,導致淋巴細胞性肺泡炎和間質性肺炎[22]。另有研究認為是一種直接藥物毒性作用導致了肺泡出血綜合征,而不是淋巴細胞性肺泡炎[23]。也有研究認為西羅莫司致間質性肺炎的發(fā)生機制可能是一種自身免疫性反應[24]。西羅莫司相關肺毒性的危險因素尚未明確,但高劑量、晚期暴露(即切換方案)和男性均與之有關[21]。支持西羅莫司相關肺毒性劑量依賴性的證據(jù)包括減少西羅莫司劑量的患者癥狀的緩解。男性占多數(shù),這也為劑量依賴理論提供了依據(jù),因為該藥物在男性中有較長的半衰期,也可能是因為總體接受移植的患者中男性數(shù)量多于女性。本研究納入的34例患者中,西羅莫司血藥濃度低于10 μg·L-1的有14例,即提示高血藥濃度不是引起間質性肺炎的主要原因。

文獻報道,西羅莫司致間質性肺炎常見臨床表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難、乏力、發(fā)熱、干咳或咳痰,偶有咯血,有少數(shù)患者無臨床表現(xiàn)[20]。本文34例患者出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)與上述癥狀相似,另外例25患者出現(xiàn)夜間盜汗[14],例34患者出現(xiàn)呼吸窘迫[19]。

文獻報道西羅莫司致間質性肺炎多發(fā)生在使用西羅莫司后1～8個月,最晚發(fā)生在使用后51個月[25]。也有研究認為肝移植術后從開始接受西羅莫司治療到出現(xiàn)間質性肺炎的間隔時間與腎移植術后出現(xiàn)間質性肺炎的間隔時間相似[20]。本文納入的病例最早發(fā)生時間為使用西羅莫司后3 d,最晚為21個月,中位時間為開始用藥后4個月。其中腎移植術后應用西羅莫司出現(xiàn)間質性肺炎的時間為5個月,而肝移植術后患者為7.4個月,這可能與病例數(shù)較少有關。

西羅莫司致間質性肺炎的患者多數(shù)在停藥后2周內癥狀出現(xiàn)緩解,而炎癥的完全消失和影像學檢查恢復正常需要更長時間。本文納入的34例患者中有28例停藥,3例減量處理,平均1.87周后癥狀改善,平均6.12個月后影像學顯示完全吸收,最長的18個月后胸部CT顯示完全吸收?？傊?隨著西羅莫司的廣泛應用,臨床醫(yī)務人員需關注其不良反應,西羅莫司引起的肺毒性是一種罕見但嚴重的疾病,可能適宜的西羅莫司給藥劑量、血藥谷濃度以及恰當?shù)挠盟幏桨缚梢詼p少繼發(fā)間質性肺炎的發(fā)生,而一旦發(fā)生,應果斷減少西羅莫司用量或完全停藥。