慢性阻塞性肺疾病表型的研究進展

張 瑩,涂平華,吳展陵

(1．錦州醫(yī)科大學(xué) 研究生院, 遼寧 錦州 121000;2.錦州醫(yī)科大學(xué)研究生培養(yǎng)基地孝感市中心醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科, 湖北 孝感 432000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease ,COPD),是一種常見的可預(yù)防和治療的慢性炎癥性疾病,其以持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限為特征[1]。COPD有極高的致殘率及死亡率,據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計,2019年全球共5540萬死亡病例,COPD是所有疾病死因中的第三大死亡原因,占總死亡人數(shù)的6%[2]。

COPD目前被廣泛認(rèn)為是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病,具有肺部和肺外特征,如心血管疾病、骨質(zhì)疏松、代謝綜合征、肌肉萎縮和功能紊亂等。由于病理生理不同,COPD患者在臨床表現(xiàn)和疾病進展中存在異質(zhì)性,根據(jù)患者的臨床特點、CT表現(xiàn)、危險因素、氣道炎癥類型、急性加重頻率及預(yù)后等的不同,產(chǎn)生了COPD表型的研究。本篇綜述就目前COPD表型研究的進展和各表型的特點進行重點介紹。

1 表型概述

表型指可將生物體分類成獨立類群的一系列可觀察到的結(jié)構(gòu)和功能特征,受基因和環(huán)境因素共同作用。近年來,越來越多的研究發(fā)現(xiàn)COPD患者在臨床表現(xiàn)、加重頻率、疾病的進展速率、對治療的反應(yīng)及病死率方面存在著明顯的差異性,因而提出“COPD表型”這一概念,其是根據(jù)COPD異質(zhì)性對不同表現(xiàn)的患者進行分類研究,區(qū)分出具有獨特治療特征或預(yù)后的患者,進而采取有針對性的個體化治療方案,為臨床采取最優(yōu)化治療提供新的思路和方法。目前被提到較多的COPD表型包括臨床表型、CT表型、頻繁加重表型、炎癥反應(yīng)表型等。

2 COPD表型的分類

2.1臨床表型 臨床表型描述不同COPD患者在疾病進展速度、臨床癥狀、對治療的反應(yīng)和預(yù)后方面的差異,根據(jù)臨床表型可以指導(dǎo)COPD的隨訪和治療,并將個體化醫(yī)療應(yīng)用于臨床實踐。2012年,西班牙COPD指南首次建立了基于臨床表型的個體化治療方案[3]。此后,此種分類方法被其他歐洲國家所采納,并不斷獲得新的證據(jù)支持[4]。其根據(jù)患者臨床特征和1年內(nèi)急性加重次數(shù)將COPD患者分為4個臨床表型:①具有慢性支氣管炎或肺氣腫特征的非頻繁加重表型(Non-exacerbator phenotype,NE);②哮喘-COPD重疊綜合征表型(Asthma-COPD overlap,ACO);③肺氣腫頻繁加重表型(Frequent exacerbator with emphysema,EE);④慢性支氣管炎頻繁加重表型(Frequent exacerbator with chronic bronchitis,ECB)。同時,西班牙在2017年發(fā)布的COPD指南[5]進一步建議,應(yīng)用表型來指導(dǎo)COPD的治療類別,用嚴(yán)重程度來指導(dǎo)治療強度。Golpe等[6]研究發(fā)現(xiàn),ACO表型的長期預(yù)后最好,而EE表型的死亡風(fēng)險最高,而NE和ECB表型的死亡風(fēng)險介于ACO和EE之間。姚錫娟等[7]通過對11篇臨床表型相關(guān)文獻進行meta分析后得出結(jié)論:ACO組年齡偏小、體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)偏低、肺功能一秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(percentage of predicted value of forced Expiratory volume in one second,FEV1%pre)最高、CAT評分偏低,治療上以布地奈德/福莫特羅 (ICS/LABA)作為首選藥物;ECB組年齡最大、BMI偏高、肺功能FEV1%pre很差、CAT評分最高;EE肺功能FEV1%pre最差、BMI最低;LABA/LAMA聯(lián)合作為ECB和EE的一線治療。

2.2CT表型 在COPD病變早期,肺功能檢查大多是正常的。研究表明,只有當(dāng)肺組織損傷達到30%以上,小氣道阻塞達75%以上時,肺功能才會發(fā)生變化[8-9]。另一方面,由于第一秒用力呼氣容積/用力肺活量(forced expiratory volume in first second/forced vital capacity,FEV1/FVC)比值正常下限隨年齡的增加而降低,因而僅僅使用此標(biāo)準(zhǔn)可能影響年輕COPD患者的早期診斷,還可將一些老年患者誤診為COPD[10]。臨床上,通過胸部CT可發(fā)現(xiàn)COPD患者氣道壁增厚、肺氣腫和氣體潴留等情況,且CT總氣道計數(shù)被證實是COPD出現(xiàn)的早期標(biāo)志[11],可用作COPD的早期診斷。Fan等[12]通過高分辨率CT(high resolution CT, HRCT)測量肺氣腫指數(shù)、肺總?cè)萘亢涂偡螝饽[體積將COPD分為支氣管壁增厚型(A型)、肺氣腫型(E型)和混合型(M型)。其發(fā)現(xiàn)A型中總肺氣腫體積和肺氣腫指數(shù)的值均低于E型和M型,且A型和E型的FEV1/FVC差異有統(tǒng)計學(xué)意義;同時根據(jù)核磁灌注成像時信號的強弱來定量其通氣血流比值的大小,結(jié)果發(fā)現(xiàn)A型明顯高于E型。王述紅等[13]研究也發(fā)現(xiàn)A型較其他兩型臨床癥狀輕、生活質(zhì)量高、肺氣腫相對較輕、支氣管管壁增厚不明顯,M型較其他兩型氣道炎癥最明顯。譚博[14]通過HRCT圖像中支氣管壁增厚參數(shù)氣道壁面積占總橫截面積的百分比和肺氣腫參數(shù)低密度區(qū)容積百分比將112例COPD急性加重期患者分為正常型(N型)、E型、A型和M型, E型和M型患者肺功能參數(shù)(FEV1%預(yù)計值、FEV1/FVC)較N型和A型差。

2.3危險因素表型 既往研究已證實COPD是一種多因素性疾病,其具體發(fā)病機制及病因尚未完全明確。吸煙是COPD的主要危險因素,且隨著吸煙量及時間的增加,COPD患病率也增加。Fletcher等[15]證明吸煙者的FEV1下降速率比不吸煙者快(100 ml/年 vs 30 ml/年), 且停止吸煙后可使FEV1下降速率變緩。Ji等[16]在水泥廠附近進行的一項隊列研究顯示,與吸煙組(n=11)相比,非吸煙組(n=49) BMI更高(P<0.05),且暴露于香煙煙霧與肺氣腫表型高度相關(guān),而暴露于生物灰塵(即水泥灰)在胸部CT圖像上表現(xiàn)出較少的肺氣腫和更多的空氣滯留。然而,盡管吸煙是COPD的獨立危險因素,但超過1/4的COPD患者不吸煙。這表明,還有其他危險因素,如暴露于生物燃料煙霧及早期氣道受損都可能導(dǎo)致晚期發(fā)展為COPD[17]。Cho等[18]從兩個多中心前瞻性隊列中招募COPD患者,以調(diào)查與生物質(zhì)煙霧相關(guān)的COPD發(fā)病風(fēng)險是否與香煙煙霧相關(guān)的風(fēng)險不同,最后得出結(jié)論:與生物質(zhì)煙霧相關(guān)的COPD患者和與香煙煙霧相關(guān)的COPD患者有相似的發(fā)病風(fēng)險,表明與生物質(zhì)煙霧相關(guān)的COPD患者應(yīng)積極治療。Zhao等[19]橫斷面研究中招募了29例暴露于生物煙霧的COPD患者(BS組),31例吸煙型COPD患者(CS組)和22例健康對照組。通過胸部CT掃描、肺活量測定、支氣管鏡和支氣管黏膜活檢,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在輕度至中度氣流受限的COPD患者中,BS組小氣道功能更低,但肺氣腫及空氣滯留較少。其次,與CS組相比,BS組支氣管內(nèi)色素沉著明顯增多,基底膜明顯增厚, 支氣管肺泡灌洗液中淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增多,中性粒細(xì)胞減少。最后得出結(jié)論:暴露于生物燃料煙霧的COPD患者以小氣道病變?yōu)樘卣?。面對吸煙和生物燃料等不同的危險因素,COPD患者的疾病進展、治療用藥等有一定差異,因此有研究者認(rèn)為可根據(jù)危險因素將COPD患者分為不同表型:吸煙型和生物燃料型[20]。

2.4炎癥表型 炎癥在COPD發(fā)病機制中占重要作用,很多研究者根據(jù)氣道炎癥細(xì)胞類型的不同,將COPD分為不同的炎癥表型。中性粒細(xì)胞在宿主免疫中起著至關(guān)重要的作用,一般占外周血白細(xì)胞的50%,也是COPD患者肺部最豐富的炎性細(xì)胞,中性粒細(xì)胞型氣道炎癥被認(rèn)為是COPD的標(biāo)志[21]。在COPD急性加重期,痰液和支氣管肺泡灌洗液中中性粒細(xì)胞水平升高,且中性粒細(xì)胞水平與氣流受限制的嚴(yán)重程度相關(guān)[22]。隨著對中性粒細(xì)胞異質(zhì)性的深入理解,Hughes等[23]認(rèn)為不同的中性粒細(xì)胞表型可能影響健康和疾病狀態(tài)。關(guān)于COPD外周血炎癥細(xì)胞類型是否可表示氣道炎癥,目前已有文獻報道,血嗜酸性粒細(xì)胞可能是COPD中痰嗜酸性粒細(xì)胞的有效替代指標(biāo),而目前尚不確定COPD患者外周血中性粒細(xì)胞與痰中性粒細(xì)胞是否相關(guān),這有待進一步研究證實[24-25]。有研究發(fā)現(xiàn)血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)的增加與COPD急性加重期的糖皮質(zhì)激素治療敏感性升高相關(guān)[26-27]。2019版GOLD指南將嗜酸性粒細(xì)胞作為指導(dǎo)吸入性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的指標(biāo)之一,其指出血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)>300個/μl可用來識別COPD患者糖皮質(zhì)激素治療最大獲益的可能性[28]。Martinez-Garcia等[29]研究證實,缺乏嗜酸性粒細(xì)胞的患者發(fā)生肺炎的風(fēng)險增加,其應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會進一步增加肺炎的風(fēng)險。不同嗜酸性粒細(xì)胞水平的COPD患者不僅在糖皮質(zhì)激素的療效方面有差異,在臨床特征及預(yù)后方面也有顯著差異。Jabarkhil等[30]將811例COPD患者分為嗜酸性粒細(xì)胞組和非嗜酸性粒細(xì)胞組進行研究發(fā)現(xiàn):與非嗜酸性粒細(xì)胞組相比,嗜酸性粒細(xì)胞組對無創(chuàng)機械通氣的需求更少,住院時間更短,住院死亡率更低。Kandemir等[31]將147例COPD急性加重期患者分為中性粒細(xì)胞組、嗜酸性粒細(xì)胞組和混合組,最終得出結(jié)論:中性粒細(xì)胞表型的AECOPD患者臨床表現(xiàn)更嚴(yán)重、入住重癥監(jiān)護室概率更大、死亡率更高。

3 未來展望

COPD是一種異質(zhì)性疾病,在臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、發(fā)病機制及氣道炎癥等方面存在較大差異。臨床上相關(guān)的COPD表型,如“頻繁加重型”和“嗜酸性粒細(xì)胞型”,可通過全面的病史詢問和簡單的血液檢測確定,在臨床中可行性高。通過各種表型來確定特定人群,了解各表型患者的特點并采用有針對性的治療方案,有助于更好的改善COPD患者的癥狀、生活質(zhì)量和預(yù)后。