急性胰腺炎并發(fā)胰腺假性囊腫危險因素的meta分析

馬明福,魏志國,何鐵英

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 胰腺外科,新疆 烏魯木齊 830011)

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是多種原因?qū)е乱裙軌毫υ龈摺⒁让府惓＜せ?、胰腺組織自身消化引起胰腺水腫、出血及壞死等炎性改變[1],是臨床常見的急腹癥之一。AP可引起全身或局部并發(fā)癥。全身并發(fā)癥主要有全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)、膿毒癥、多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)、腹腔高壓及腹腔間隔室綜合征(abdominal compartment syndrome, ACS)。局部并發(fā)癥主要與胰腺和胰周液體積聚、組織壞死有關(guān),包括早期(<4周)的急性胰周液體積聚、急性壞死物積聚(acute necrotic collection, ANC)及后期(>4周)的胰腺假性囊腫(pancreatic pseudocyst, PP)、包裹性壞死(walled-off necrosis, WON)[2]。其中,PP常常為AP的局部并發(fā)癥之一,由于炎癥刺激、胰管內(nèi)壓力增高,主胰管及其分支破裂,導(dǎo)致胰周液體集聚。當集聚的胰周液體超過4周易被纖維或肉芽組織包裹,其內(nèi)富含胰酶及壞死組織,并且囊壁無內(nèi)皮細胞覆蓋,故而稱之為假性囊腫[3]。據(jù)報道,AP中PP的患病率為6%～18.5%[4]。PP患者的臨床表現(xiàn)表現(xiàn)出廣泛的差異,從無癥狀到并發(fā)癥引起的重大腹部災(zāi)難[5]。因此,假性囊腫可以表現(xiàn)為沒有特異性的癥狀;也可以表現(xiàn)為腹痛、惡心、嘔吐和體重減輕。此外,患者也會出現(xiàn)假性囊腫并發(fā)癥引起的膽道梗阻所致的黃疸、發(fā)熱和胸腔積液,甚至感染的假性囊腫引起的膿毒癥以及囊內(nèi)出血和假囊破裂[6-7], 這將嚴重影響患者的病情及增加病死率。所以,對影響AP假性囊腫形成的相關(guān)危險因素及早發(fā)現(xiàn)對完善患者防治策略及改善預(yù)后是至關(guān)重要的。既往關(guān)于AP并發(fā)假性囊腫危險因素的相關(guān)文獻多為小樣本、單中心研究,缺乏大樣本的病例對照研究、隊列研究以及相關(guān)的meta分析。因此,我們檢索AP并發(fā)PP危險因素的相關(guān)文獻,通過meta分析的方法,探討AP并發(fā)PP的獨立危險因素,旨在為臨床早期預(yù)測PP的形成提供理論依據(jù),對存在危險因素的患者進行干預(yù)處理,以改善患者的病情預(yù)后。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 檢索收錄在中國知網(wǎng)(CNKI)、CBM、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Medline數(shù)據(jù)庫、Embase、Cochrane Library、web of science中自建庫至2022年11月公開發(fā)表的所有關(guān)于AP和PP的中、英文文獻。英文檢索策略為(“Pancreatitis”[Mesh]) OR (Pancreatitis, Acute Edematous[Title/Abstract]) OR (Acute Edematous Pancreatitides[Title/Abstract])) OR (Edematous Pancreatitides, Acute[Title/Abstract])) OR (Edematous Pancreatitis, Acute[Title/Abstract]) OR (Pancreatitides, Acute Edematous[Title/Abstract]) OR (Acute Edematous Pancreatitis[Title/Abstract]) OR (Pancreatic Parenchymal Edema[Title/Abstract]) OR (Edema, Pancreatic Parenchymal[Title/Abstract]) OR(Pancreatic Parenchymal Edemas[Title/Abstract]) OR (Parenchymal Edema, Pancreatic[Title/Abstract]) OR (Pancreatic Parenchyma with Edema[Title/Abstract]) OR (Pancreatitis, Acute[Title/Abstract]) OR (Acute Pancreatitis[Title/Abstract]) OR (Acute Pancreatitides[Title/Abstract])) OR (Pancreatitides, Acute[Title/Abstract]) OR (Peripancreatic Fat Necrosis[Title/Abstract]) OR (Fat Necrosis, Peripancreatic[Title/Abstract]) OR (Necrosis, Peripancreatic Fat[Title/Abstract]) OR (Peripancreatic Fat Necroses[Title/Abstract]) AND (“Pancreatic Pseudocyst”[Mesh]) OR (Pancreatic Pseudocysts[Title/Abstract]) OR(Pseudocyst, Pancreatic[Title/Abstract]) OR (Pseudocysts, Pancreatic[Title/Abstract]) AND (“Risk Factors”[Mesh]) OR (Factor, Risk[Title/Abstract]) OR (Risk Factor[Title/Abstract]) OR (Risk Scores[Title/Abstract]) OR (Risk Score[Title/Abstract]) OR (Score, Risk[Title/Abstract]) OR (Risk Factor Scores[Title/Abstract]) OR (Risk Factor Score[Title/Abstract]) OR (Score, Risk Factor[Title/Abstract]),中文檢索策略為“急性胰腺炎”and(“胰腺假性囊腫”or“胰腺假囊腫”or“假性胰腺囊腫”)and(“危險因素”or“相關(guān)因素”or“影響因素”)。

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準 ①經(jīng)AP診斷標準確診的AP及AP發(fā)病4周后腹部CT或超聲確診的PP,并且對其形成的相關(guān)危險因素進行的研究;②國內(nèi)外公開發(fā)表文獻,研究設(shè)計為病例對照研究或隊列研究;③從文章中可以獲取完整的數(shù)據(jù)及多因素Logistic回歸分析OR值及95%CI,或者是通過簡單的運算獲得數(shù)據(jù),亦可以通過聯(lián)系原始文章的作者獲得;④各文獻研究假設(shè)及研究方法相似;⑤同一研究單位或針對同一人群的研究,僅納入最近期報道及最全面報道的文獻;⑥研究樣本容量不少于60例;⑦暴露的定義相同;⑧以中文或英文形式發(fā)表的文獻。

1.2.2排除標準 ①慢性胰腺炎導(dǎo)致的PP形成的相關(guān)危險因素研究;②同一研究單位或同一研究人群的重復(fù)報道;③文獻中的原始數(shù)據(jù)有缺失,或者統(tǒng)計方法有誤且無法修復(fù);④病例報告、評論文章、綜述、動物研究和會議摘要;⑤未能清楚地提供可供分析的數(shù)據(jù)(無OR值及95%CI)或存在明顯自相矛盾的數(shù)據(jù)的研究;⑥缺乏對照組的研究;⑦非病例對照研究或隊列研究;⑧非中、英文文獻。

1.3文獻篩選 按照事先擬定的納入排除標準對檢索的文獻進行篩選:①初篩:通過閱讀文獻摘要及題目,篩選出明顯不符合要求的文獻,并且篩出重復(fù)文獻;②閱讀全文后篩選:仔細閱讀初步篩選后的文獻,嚴格按照事先的納入排除標準,再次篩出不符合標準的文獻或無法獲取完整數(shù)據(jù)的文獻;③獲取更多文獻:對納入文獻的參考文獻進行再次篩選,以免遺漏相關(guān)文獻;④2名研究人員交叉核對納入文獻,對存在有分歧難以達成共識的文獻,請第3名研究人員決定。

1.4文獻質(zhì)量評價 由兩名研究者按照紐卡斯爾-渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale,NOS)[8]標準獨立評價納入研究的質(zhì)量。NOS包括:研究對象的選擇4個條目(4分)、組間可比性1個條目(2分)、暴露因素測量或結(jié)果測量3個條目(3分),總分9分,評分≥7分為文獻質(zhì)量良好。質(zhì)量評價過程中,如意見不一致由兩名研究者協(xié)商或第三名研究者仲裁。

1.5數(shù)據(jù)提取 兩名研究者使用預(yù)定義的數(shù)據(jù)提取表單,獨立地提取數(shù)據(jù)。有分歧的通過與第三者進行解決。研究的數(shù)據(jù)由兩位作者獨立提取和總結(jié),數(shù)據(jù)包括:①文獻一般資料:第一作者、國家地區(qū)、發(fā)表時間、研究設(shè)計類型;②質(zhì)量評價資料:納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價指標,如對象的選擇、組間可比性、暴露因素的測量或結(jié)果測量;③數(shù)據(jù)資料:病例組和對照組樣本量、危險因素、危險因素的OR值及95%CI,對于信息不足的研究,研究人員可以聯(lián)系原始作者來獲取和驗證數(shù)據(jù)。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 ①合并效應(yīng)量:采用Review manager 5.4和Stata 14.0軟件進行meta分析,對危險因素的OR值及其95%CI進行定量合并。若原始數(shù)據(jù)值提供OR值及其95%CI,則將原始數(shù)據(jù)進行轉(zhuǎn)化,得出效應(yīng)量(ES=LnHR)和效應(yīng)量的標準誤[SE=(Ln區(qū)間上限-Ln區(qū)間下限)/3.92],然后通過軟件進行合并。②異質(zhì)性檢驗及敏感性分析:各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗結(jié)合I2進行判斷,若P>0.10,I2<50%,表明各研究之間存在統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性,選擇固定效應(yīng)模型進行meta分析;若P≤0.10,I2≥50%,表明各研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,選擇隨機效應(yīng)模型進行meta分析。對各研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性的問題,進行敏感性分析,即通過將其中每個研究刪除一次進行敏感性分析,進而判斷異質(zhì)性來源。③發(fā)表偏倚的判斷:通過漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚。若漏斗圖兩邊對稱,提示不存在發(fā)表偏倚,反之則存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1檢索結(jié)果 共檢索出698篇相關(guān)文獻,Medline數(shù)據(jù)庫(via pubmed) 63篇、Embase數(shù)據(jù)庫(via embase.com) 285篇、Cochrane Library 16篇、web of science 291篇、CNKI 8篇、CBM 17篇、萬方數(shù)據(jù)庫 17篇、維普數(shù)據(jù)庫中0篇。按照納入和排除標準,最終納入符合研究目的文獻14篇,文獻篩選流程如圖1所示。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2納入文獻質(zhì)量評價 由兩名研究者獨立地采用NOS評價符合研究目的14篇文獻的質(zhì)量,從“研究對象選擇”、“組間可比性”、“暴露或結(jié)果評價”3個方面評價文獻質(zhì)量,最后評價得出14篇文獻評分均≥7分,提示14篇文獻質(zhì)量較高,且均符合研究目的,故不予剔除。故最終納入14篇文獻,見表1。

表1 最終納入研究的NOS評分

2.3納入文獻的基本情況 最終納入文獻14篇,中文文獻8篇,外文文獻6篇。病例組共納入1 305例,對照組共納入5 954例。納入的文獻為病例對照研究或隊列研究,納入文獻的相關(guān)指標包括男性、糖尿病病史、腹水、胸腔積液、腹部觸及包塊、CTSI、血清白蛋白水平、BMI、皮下脂肪厚度、禁食時間、血鈣水平、飲酒史、血清甘油三酯水平、C反應(yīng)蛋白水平、既往胰腺炎病史、D-二聚體水平、乳酸脫氫酶濃度、堿性磷酸酶濃度、從出現(xiàn)癥狀到就診時間、感染性胰腺壞死。納入文獻的基本特征見表2。

表2 納入研究文獻基本特征

2.4AP并發(fā)PP危險因素的meta分析

2.4.1性別 首先評估了性別對AP并發(fā)PP形成的影響,共納入3篇[9, 14, 20]文獻,如圖2 所示。共納入研究對象651例,其中病例組228例,對照組423例。Meta分析結(jié)果示,I2=0%,P=0.47>0.1;提示組間無異質(zhì)性,故采用固定效應(yīng)模型,計算OR=3.94,95%CI=(2.12, 7.31),P<0.01。即男性AP患者并發(fā)假性囊腫的風(fēng)險是女性對照組的3.94倍。

圖2 性別森林圖

2.4.2糖尿病病史 共有6篇[9, 11, 13-16]文獻報道了糖尿病病史對AP并發(fā)PP形成的影響,如圖3a所示。共納入研究對象2 373例,其中病例組416例,對照組1 957例,meta分析結(jié)果示,I2=64%,P=0.02<0.1;提示組間存在異質(zhì)性。為了探討異質(zhì)性來源,通過敏感性分析發(fā)現(xiàn),徐太軍等[13]的研究對匯總的OR值影響大,考慮與組間異質(zhì)性有關(guān),剔除后再次統(tǒng)計分析結(jié)果示,I2=20%,P=0.29>0.1;提示組間沒有異質(zhì)性,故采用固定效應(yīng)模型,計算OR=2.62,95%CI=(2.04,3.36),P<0.01,如圖3b所示。即有糖尿病病史的AP患者發(fā)生PP的風(fēng)險是對照組的2.62倍。

圖3a 糖尿病病史森林圖

2.4.3CTSI 共納入6篇[9-12, 20, 22]文獻報道了AP患者存在評分高的CTSI對PP形成的影響,如圖4a所示。共納入研究對象1 603例,其中病例組365例,對照組1 238例,meta分析結(jié)果示,I2=51%,P=0.07<0.1;提示組間存在輕度的異質(zhì)性。為了探討異質(zhì)性來源,通過敏感性分析發(fā)現(xiàn),范麗玉[9]的研究對匯總的OR值影響大,考慮與組間異質(zhì)性有關(guān),剔除后再次統(tǒng)計分析結(jié)果示,I2=13%,P=0.33>0.1;提示組間沒有異質(zhì)性,故采用固定效應(yīng)模型,計算OR=1.50,95%CI=(1.31,1.72),P<0.01。如圖4b所示。即CTSI評分高的AP患者發(fā)生PP的風(fēng)險是對照組的1.50倍。

圖3b 糖尿病病史敏感性分析

圖4a CTSI森林圖

圖4b CTSI敏感性分析

2.4.4血清白蛋白水平 共納入5篇[10-12, 14, 22]文獻報道了血清白蛋白水平對AP患者PP形成的影響,如圖5所示。共納入研究對象1 204例,其中病例組239例,對照組965例,meta分析結(jié)果示,I2=22%,P=0.27>0.1;提示組間沒有明顯的異質(zhì)性,故采用固定效應(yīng)模型,計算OR=0.88,95%CI=(0.83,0.92),P<0.01。即血清白蛋白低的AP患者發(fā)生假性囊腫的風(fēng)險是對照組的0.88倍。

圖5 血清白蛋白水平森林圖

2.4.5飲酒史 共納入5篇[13, 15, 18-19, 21]文獻報道了飲酒史對AP患者并發(fā)PP形成的影響,如圖6a所示。共納入研究對象5 321例,其中病例組854例,對照組4 467例,meta分析結(jié)果示,I2=85%,P=0.01<0.1;提示組間存在高度的異質(zhì)性。為了探討異質(zhì)性來源,通過敏感性分析發(fā)現(xiàn),徐太軍等[13]的研究對匯總的OR值影響大,考慮與組間高度異質(zhì)性有關(guān),剔除后再次統(tǒng)計分析結(jié)果示,I2=0%,P=0.6>0.1;提示組間沒有異質(zhì)性,故采用固定效應(yīng)模型,計算OR=4.36,95%CI=(2.77,6.88),P<0.01。如圖6b所示。即既往有飲酒史的AP患者發(fā)生PP的風(fēng)險是對照組的4.36倍。

圖6a 飲酒史森林圖

圖6b 飲酒史敏感性分析

2.4.6既往胰腺炎病史 共納入3篇[15, 19, 21]文獻報道了既往胰腺炎病史對AP患者假性囊腫形成的影響,如圖7所示。共納入研究對象4 859例,其中病例組783例,對照組4 076例,meta分析結(jié)果示,I2=83%,P<0.1;組間存在異質(zhì)性。為了探討異質(zhì)性來源,需對每個研究刪除一次進行敏感性分析,因納入文獻只有3篇,無法進行敏感性分析,故采用隨機效應(yīng)模型,計算OR=2.73,95%CI=(1.15,6.51),P<0.05。即既往有胰腺炎病史的AP患者并發(fā)假性囊腫的風(fēng)險是對照組的2.73倍。

圖7 既往胰腺炎病史森林圖

2.5發(fā)表偏倚分析 對納入文獻不少于5篇的研究因素作漏斗圖,包括糖尿病病史、CTSI、血清白蛋白水平、飲酒史。如圖8～11所示,提示都存在一定的發(fā)表偏倚。

圖8 糖尿病病史漏斗圖

圖9 CTSI漏斗圖

圖10 血清白蛋白水平漏斗圖

圖11 飲酒史漏斗圖

3 討 論

目前,探索影響AP并發(fā)假性囊腫形成的相關(guān)危險因素是臨床醫(yī)師關(guān)注的焦點之一,其對于指導(dǎo)個體化治療具有重要意義。本研究選擇性別、糖尿病病史、CTSI、血清白蛋白水平、既往飲酒史、既往胰腺炎病史共6項危險因素進行meta分析,結(jié)果顯示這些危險因素對AP患者PP形成都有不同的影響。在性別方面,經(jīng)過meta分析得出AP男性患者并發(fā)PP的風(fēng)險是對照組女性患者3.94倍,即性別與AP患者PP形成是有相關(guān)性的,這與國外相關(guān)文獻報道一致[20]?？紤]該疾病好發(fā)于中青年男性[23],主要是因為男性飲酒的人數(shù)比例較高、飲酒量大、持續(xù)時間長[24]。本文通過meta分析發(fā)現(xiàn),既往有飲酒史的AP患者發(fā)生PP的風(fēng)險是對照組的4.36倍,與國外相關(guān)報道也是一致的[19]。其發(fā)病機制為乙醇直接及間接作用于胰腺管,如促進縮膽囊素分泌,造成胰液分泌增多,引起胰管壓力上升,同時乙醇會促使胰酶在胰腺胰泡細胞中提前活化,造成彌漫性損傷,在AP發(fā)生時,瀑布式爆發(fā)的炎性反應(yīng)進一步加重了胰管的損傷,導(dǎo)致破裂及胰液滲漏,形成急性液體積聚,可進一步形成PP[25-26]。然而,也有部分國外報道發(fā)現(xiàn),酒精性胰腺炎與PP發(fā)生并無相關(guān)性[20, 27]。較多研究[28-30]發(fā)現(xiàn),糖尿病與AP病情嚴重程度相關(guān)。此外,空腹血糖升高能增加AP的發(fā)病風(fēng)險[31]。本文通過meta分析發(fā)現(xiàn),既往有糖尿病病史的AP患者,其PP發(fā)生風(fēng)險是既往無糖尿病患者的2.62倍。糖尿病患者若血糖控制不佳,可導(dǎo)致全身微血管出現(xiàn)粥樣硬化,導(dǎo)致血管管腔變窄,組織器官微循環(huán)灌注不足。AP發(fā)生時,胰腺組織發(fā)生水腫、缺血甚至進一步壞死等,可導(dǎo)致胰島素分泌不足及排出道受阻,進一步影響患者血糖水平[32],進而血糖升高。同時血糖升高后反過來又作用于胰腺組織,加重炎性反應(yīng)、胰腺損害,形成惡性循環(huán),并發(fā)癥的風(fēng)險顯著升高[33]。與初次AP患者相比,存在既往胰腺炎病史的患者的就診延遲更長,復(fù)發(fā)性胰腺炎更頻繁,從出現(xiàn)癥狀到去醫(yī)院就診的時間較長可能與假性囊腫形成有關(guān),因為隨著治療的延遲,胰腺炎癥可能會惡化,嚴重組織壞死和隨后形成急性積液的可能性也會增加[19]。蔣麗麗等[34]研究表明,復(fù)發(fā)性AP會增加PP的發(fā)病率,考慮為AP反復(fù)發(fā)生,破壞胰腺組織,改變胰腺正常解剖結(jié)構(gòu),增加積液積聚發(fā)生的可能性,從而導(dǎo)致PP發(fā)病率的提高。CTSI評分是綜合胰腺炎癥反應(yīng)和胰腺壞死范圍的綜合評分系統(tǒng),在早期AP患者的嚴重程度分級中具有重要價值[35],CTSI評分在一定程度上對AP患者的并發(fā)癥及病死率具有預(yù)測價值[36]。Poornachandra等[20]進行的一項前瞻性研究認為CTSI評分越高,AP并發(fā)PP的風(fēng)險越大,且高CTSI評分與PP的形成密切相關(guān)。高道鍵等[10]研究也證實了高CTSI評分與胰腺炎后并發(fā)PP密切相關(guān),且認為高CTSI評分與PP等局部并發(fā)癥的發(fā)生呈正相關(guān)。早期CT檢查Balthaza評分越高,壞死的范圍越大,胰周滲出吸收緩慢,更容易被纖維或肉芽組織包裹形成假性囊腫。血清白蛋白主要由肝臟合成,其主要生理功能包括維持膠體滲透壓、保護微血管、抗氧化、清除自由基、抗凝、抗炎等作用[37]。在AP早期肝臟合成白蛋白的能力降低,使血清白蛋白含量急劇下降[38]。血清白蛋白是維持膠體滲透壓的主要成分,低蛋白血癥會加重AP的胰周滲出,同時血漿膠體滲透壓的降低,會減緩胰周積液的吸收,增大積液被纖維及肉芽組織包裹的機會,促進PP的形成。

然而本研究仍存在一定的局限性:(1)對糖尿病病史、CTSI、血清白蛋白水平、飲酒史4個因素做漏斗圖提示都存在發(fā)表偏倚,考慮與下列幾個因素有關(guān)關(guān):檢索文獻時,檢索策略及檢索范圍窄以及未通過手動檢索相關(guān)紙質(zhì)雜志,導(dǎo)致漏檢;納入部分研究的樣本量只有62例,樣本量太小導(dǎo)致偏倚;有些作者選擇發(fā)表陽性結(jié)果的成果,而對陰性結(jié)果不予發(fā)表進而導(dǎo)致發(fā)表偏倚;(2)初篩文獻只納入了中英文文獻,可能帶來語種選擇的偏倚。若需得到更為精確的結(jié)論, 其他語種出版的文獻也應(yīng)包括在內(nèi);(3)本研究合并效應(yīng)量均為多因素logistic回歸分析的OR值,雖然混雜偏倚較小,但由于關(guān)于多因素OR值報告的文獻較少,故納入文獻較少。如探討腹水、胸腔積液、腹部可觸及包塊、BMI、血鈣濃度、C反應(yīng)蛋白水平的研究中僅納入2篇文獻;另如探討皮下脂肪厚度、禁食時間、甘油三酯水平、D-二聚體水平、乳酸脫氫酶水平、堿性磷酸酶水平、從出現(xiàn)癥狀到就診時間、感染性胰腺壞死僅納入1篇,都未能進行meta分析。此外,探討性別對AP患者PP形成的meta分析中僅納入3篇文獻,且組間存在異質(zhì)性,然而因納入研究太少未能通過敏感性分析查找異質(zhì)性的原因;(4)本研究納入文獻均為小樣本、單中心研究,將來需要更多的多中心、大樣本的前瞻性研究對危險因素加以證實。

綜上所述,本文將相關(guān)危險因素經(jīng)meta分析后提示男性、既往糖尿病病史、高CTSI評分、既往飲酒史、既往胰腺炎病史及低蛋白血癥是AP后并發(fā)PP的危險因素。針對存在上述危險因素的AP患者,及早采取相應(yīng)干預(yù)措施,以預(yù)防PP的形成以及改善患者的預(yù)后。