脊柱轉(zhuǎn)移瘤治療決策系統(tǒng)的研究進(jìn)展

于文龍，丁 興，王 韜，薛瑞瑞，童正一，楊燕萍，莫 文，尹萌辰，2*，馬俊明*

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院骨傷科，上海 200032

2.海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院骨科，上海 200003

脊柱轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤晚期常見并發(fā)癥，約占骨轉(zhuǎn)移瘤70%［1-4］。可造成椎體病理性骨折、脊柱畸形和脊髓、神經(jīng)壓迫，導(dǎo)致疼痛、神經(jīng)功能障礙甚至癱瘓［5-6］。脊柱轉(zhuǎn)移瘤（SM）的治療目標(biāo)是通過減輕疼痛、解除神經(jīng)壓迫和恢復(fù)神經(jīng)功能改善患者生活質(zhì)量［7-9］。近年來(lái)，隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步和抗腫瘤藥物的應(yīng)用，患者的生存率大幅提高；同時(shí)，立體放射外科手術(shù)、微創(chuàng)外科技術(shù)等新型治療手段在SM姑息治療過程中療效顯著。為彌補(bǔ)預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)不能直接指導(dǎo)治療的缺陷，多學(xué)科協(xié)作、多療法模式的綜合性治療系統(tǒng)應(yīng)運(yùn)而生。綜合性系統(tǒng)基于多學(xué)科協(xié)作，綜合考慮了脊柱穩(wěn)定性、腫瘤組織學(xué)、放射學(xué)、神經(jīng)功能和全身系統(tǒng)治療等因素，覆蓋了診斷、預(yù)后評(píng)估、治療及康復(fù)過程［9］。這些治療決策系統(tǒng)各自具有側(cè)重點(diǎn)，治療方式的選擇也有著不同標(biāo)準(zhǔn)。因此，一個(gè)合適、權(quán)威和完善的SM 治療決策系統(tǒng)對(duì)治療方案的制訂和醫(yī)療效益的提升有重要意義。筆者通過查閱SM 治療的相關(guān)文獻(xiàn)，納入基于腫瘤治療原則和脊柱外科手術(shù)開發(fā)的SM 治療決策系統(tǒng)進(jìn)行分析，包括NOMS、LMNOP、MONP 及《荷蘭脊柱轉(zhuǎn)移瘤臨床管理指南》，以期為SM 的診治提供思路。

1 NOMS 治療決策系統(tǒng)

NOMS 治療決策系統(tǒng)由Bilsky 等［10］于2006 年提出，該系統(tǒng)包括4 項(xiàng)內(nèi)容：①神經(jīng)功能狀態(tài)（N），主要評(píng)估硬膜外脊髓壓迫和/或神經(jīng)根壓迫的程度；②腫瘤學(xué)特點(diǎn)（O），取決于腫瘤組織的放射治療敏感性和對(duì)現(xiàn)有治療手段的反應(yīng)性；③脊柱的穩(wěn)定性（M），依據(jù)疼痛和影像學(xué)結(jié)果判定；④系統(tǒng)疾病（S），包括腫瘤全身發(fā)展的程度和其他合并癥。NOMS 系統(tǒng)首次將脊柱穩(wěn)定性作為單獨(dú)考慮因素，用以指導(dǎo)手術(shù)方案，同時(shí)強(qiáng)調(diào)了硬膜外脊髓壓迫（ESCC）的治療緊迫性，嚴(yán)重脊髓壓迫的患者需要進(jìn)行緊急手術(shù)或放射治療。對(duì)于淋巴瘤、骨髓瘤等放射敏感腫瘤，建議使用外照射放射治療（EBRT），而對(duì)于放射治療敏感性較弱的腫瘤，如肉瘤、黑色素瘤和胃腸道腫瘤，圖像引導(dǎo)下調(diào)強(qiáng)放射治療（IG-IMRT）結(jié)合手術(shù)治療是最佳方式。Patchell等［7］的研究發(fā)現(xiàn)，與單純放射治療相比，手術(shù)結(jié)合術(shù)后放射治療的患者在行走恢復(fù)率和生存率方面均有所提高，說明了NOMS 框架中的手術(shù)與放射治療結(jié)合具有可靠療效和決策可行性。Hubertus 等［11］依據(jù)NOMS 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)238 例接受手術(shù)治療的SM 患者進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果顯示，單一學(xué)科臨床決策下患者采用不同手術(shù)策略后并發(fā)癥顯著不同，凸顯了NOMS 決策系統(tǒng)在治療策略優(yōu)化方面的重要臨床意義。由于醫(yī)療技術(shù)的限制，該系統(tǒng)在決策前生存評(píng)估、手術(shù)方案優(yōu)化、脊柱穩(wěn)定性評(píng)估、血管栓塞和骨保護(hù)方面存在一定的缺陷。盡管如此，NOMS 系統(tǒng)首次為手術(shù)、放射治療及靶向治療等技術(shù)的集成提供了可行方案并建立起一個(gè)通用性框架，后續(xù)出現(xiàn)的新型治療手段和技術(shù)可以在此框架的基礎(chǔ)上填充完善，這為SM 多學(xué)科協(xié)作治療模式的推廣作出了重要貢獻(xiàn)。

2 LMNOP治療決策系統(tǒng)

LMNOP 治療決策系統(tǒng)由Paton 等［12］于2011 年提出，包括6 個(gè)考慮因素：腫瘤侵犯位置（L）、脊柱穩(wěn)定性（M）、神經(jīng)功能狀態(tài)（N）、腫瘤學(xué)特性（O）、患者身體狀態(tài)、預(yù)后和對(duì)先前治療的反應(yīng)（P）。該系統(tǒng)將手術(shù)入路與療效的研究進(jìn)展納入框架，建議對(duì)寰樞椎及T2～5節(jié)段病變行后路手術(shù)；腫瘤累及C3～6節(jié)段時(shí)建議采用前路手術(shù)；C7～ T1、T6～ L5前后入路手術(shù)均可取得良好療效［13-14］。Paton 等［12］認(rèn)為，多節(jié)段受累、嚴(yán)重不穩(wěn)定患者的最終手術(shù)方式應(yīng)根據(jù)術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)和喜好決定。此外，LMNOP治療決策系統(tǒng)更新了微創(chuàng)手術(shù)的相關(guān)建議，經(jīng)皮椎體成形術(shù)（PVP）、經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)（PKP）操作簡(jiǎn)單，可有效緩解疼痛，有利于放射治療和系統(tǒng)治療的接續(xù)［15］。2010年脊柱不穩(wěn)定性評(píng)分量表（SINS）［16］的開發(fā)使脊柱穩(wěn)定性的分級(jí)更加明確，在此基礎(chǔ)上，LMNOP 治療決策系統(tǒng)建議潛在不穩(wěn)定患者行微創(chuàng)手術(shù)治療；不穩(wěn)定患者需要采用內(nèi)固定恢復(fù)脊柱穩(wěn)定性；減壓手術(shù)對(duì)嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙者療效甚微，建議通過非手術(shù)治療改善生活質(zhì)量。腫瘤學(xué)考慮因素新納入了腫瘤類型，根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)速度將其分為緩慢生長(zhǎng)、中等速度生長(zhǎng)和快速生長(zhǎng)3 類，該因素與患者預(yù)后高度相關(guān)［17］。LMNOP 治療決策系統(tǒng)對(duì)患者的全身狀況、營(yíng)養(yǎng)和血液學(xué)狀況（例如化療患者伴隨的骨髓抑制）、化療或放射治療效果等因素進(jìn)行評(píng)估，有利于預(yù)后生存期的準(zhǔn)確判斷和治療方案的優(yōu)化。評(píng)估患者的一般狀況可有效規(guī)避嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、凝血功能差、合并癥等帶來(lái)的不良手術(shù)結(jié)果，提高臨床治療的有效率和安全性。相同于NOMS，LMNOP 決策系統(tǒng)未能納入決策前生存評(píng)估、血管栓塞和骨保護(hù)，但通過對(duì)NOMS提供的通用性框架進(jìn)行更新，該系統(tǒng)優(yōu)化了考慮因素，重視了系統(tǒng)治療效果和反應(yīng)，更明確地評(píng)估了腫瘤侵犯的位置和程度，這種轉(zhuǎn)變?cè)黾恿嘶颊呱钯|(zhì)量在治療決策時(shí)的權(quán)重，提高了醫(yī)療效益。

3 MNOP 治療決策系統(tǒng)

MNOP 治療決策系 統(tǒng)由Spratt 等［18］于2017 年開發(fā)，該系統(tǒng)通過評(píng)估SM 患者的一般情況、疾病負(fù)荷和治療方案有效性，然后綜合脊柱穩(wěn)定性（M）、神經(jīng)功能（N）、腫瘤學(xué)（O）因素制訂出最佳的治療方案（P）。脊柱腫瘤研究小組結(jié)果問卷（SOSG-OQ）評(píng)分量表和患者自我結(jié)局報(bào)告系統(tǒng)（PROMIS）的開發(fā)使用促進(jìn)了臨床學(xué)者對(duì)SM患者健康相關(guān)生活質(zhì)量的高度關(guān)注［19-20］。因此，MNOP 決策系統(tǒng)開發(fā)者認(rèn)為任何治療方案的獲益都應(yīng)與患者的治療風(fēng)險(xiǎn)和疾病負(fù)擔(dān)相平衡，該框架納入了治療前生存評(píng)估環(huán)節(jié)。該環(huán)節(jié)中，MNOP決策系統(tǒng)通過體能狀態(tài)（KPS）評(píng)分、全身疾病負(fù)荷、整體疾病控制、系統(tǒng)治療效果4個(gè)方面評(píng)估療效，對(duì)于KPS評(píng)分≤40分或預(yù)期生存時(shí)間≤2個(gè)月的患者，通過藥物和常規(guī)放射治療來(lái)緩解疼痛，給予臨終關(guān)懷；當(dāng)KPS評(píng)分＞ 40分且預(yù)期生存時(shí)間＞ 2 個(gè)月時(shí)，給予全身多發(fā)轉(zhuǎn)移、腫瘤無(wú)法控制且系統(tǒng)治療無(wú)效的患者臨終關(guān)懷，其余患者納入MNOP 系統(tǒng)制訂最佳治療方案。脊柱不穩(wěn)定是獨(dú)立手術(shù)指征，未及時(shí)干預(yù)可能造成嚴(yán)重的神經(jīng)損傷，該部分患者通過脊柱腫瘤穩(wěn)定性評(píng)分（SINS）量表評(píng)估，同時(shí)Spratt 等［18］強(qiáng)調(diào)臨床中應(yīng)最終由脊柱外科專家來(lái)確定脊柱不穩(wěn)定程度。2011年，F(xiàn)ourney 等［21］對(duì)30 例SM 患者進(jìn)行SINS 量表評(píng)估，其中對(duì)潛在不穩(wěn)定或不穩(wěn)定病變的敏感度和特異度分別為95.7%和79.5%，表明該量表具有良好的信度與效度。在預(yù)測(cè)SM 放射治療后椎體壓縮性骨折方面，SINS 量表同樣具有中等準(zhǔn)確度和高度可靠性［22］，增加臨界值和修改域可能會(huì)提高預(yù)測(cè)診斷性能。此外，脊柱轉(zhuǎn)移患者預(yù)后指數(shù)（PRISM）模型顯示，脊柱外轉(zhuǎn)移性疾病存在和涉及的器官數(shù)量與脊柱立體放射外科手術(shù)（SRS）后的總體生存率高度相關(guān)［23］，該研究為MNOP決策系統(tǒng)制訂了更細(xì)致的脊柱功能和結(jié)構(gòu)評(píng)估算法。相同于NOMS 系統(tǒng)，MNOP 系統(tǒng)采用了脊髓壓迫分級(jí)評(píng)估神經(jīng)功能，急性ESCC 是緊急手術(shù)指征。MNOP 系統(tǒng)的腫瘤學(xué)評(píng)估由放射治療敏感性、反應(yīng)性和血供3 個(gè)重要因素構(gòu)成。敏感性主要影響放射治療類型的選擇（傳統(tǒng)EBRT 或脊柱立體定向放射治療），反應(yīng)性則用于評(píng)估放射治療的有效率（腫瘤組織的縮小速度），對(duì)于脊髓壓迫的患者，腫瘤對(duì)放射治療的反應(yīng)性決定了手術(shù)或放射治療的方案抉擇。術(shù)前血供評(píng)估具有重要意義，用微球、聚乙烯醇、彈簧圈等材料或栓塞系統(tǒng)對(duì)血管源性腫瘤實(shí)行術(shù)前栓塞可有效減少術(shù)中出血。2015年，Clausen等［24］通過隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)術(shù)前栓塞有效減少了中、重度富血供腫瘤的術(shù)中出血量，并且縮短了手術(shù)時(shí)間。此外，有研究［25-26］表明，術(shù)前栓塞可以緩解疼痛和神經(jīng)癥狀。盡管脊柱相關(guān)的手術(shù)器械、微創(chuàng)技術(shù)和藥物開發(fā)進(jìn)步巨大，但是放射治療仍具有不可替代性。多項(xiàng)研究［27-31］顯示，傳統(tǒng)EBRT 不同劑量和分期方案對(duì)SM 患者疼痛的緩解效果相當(dāng)，但立體定向放射治療可有效降低再放射率、放射毒性和醫(yī)療成本。Sahgal等［32］的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，在提高疼痛緩解率方面，劑量為24 Gy（每日2次）的立體定向放射治療優(yōu)于20 Gy（每日5 次）的常規(guī)放射治療。2017 年，Lutz 等［28］的薈萃分析中，根據(jù)《美國(guó)骨轉(zhuǎn)移治療指南》建議對(duì)有疼痛的患者首先使用8 Gy/次的常規(guī)放射治療，并推薦使用更先進(jìn)的治療技術(shù)（如脊柱立體定向放射治療）?；谙冗M(jìn)醫(yī)療技術(shù)和治療理念，MNOP 系統(tǒng)全面整合了不同學(xué)科對(duì)SM 的治療策略。此外，該系統(tǒng)新增了介入治療、康復(fù)和藥物管理的應(yīng)用指導(dǎo)，CT 引導(dǎo)活檢、局部消融技術(shù)、脊柱骨水泥技術(shù)等手段在多因素評(píng)估和不同治療階段中起到關(guān)鍵作用，支具固定、止痛藥的階梯應(yīng)用和科學(xué)的護(hù)理計(jì)劃使患者受益。

4 《荷蘭脊柱轉(zhuǎn)移瘤臨床管理指南》

2018 年，Bollen 等［9］在修訂版《荷蘭多學(xué)科循證指南》的基礎(chǔ)上對(duì)SM領(lǐng)域進(jìn)行總結(jié)，制定了《荷蘭脊柱轉(zhuǎn)移瘤臨床管理指南》，涵蓋了診斷、病情評(píng)估、治療方案、護(hù)理計(jì)劃及隨訪環(huán)節(jié)，旨在為臨床醫(yī)師開發(fā)一個(gè)易于使用的治療決策系統(tǒng)。該指南建議將皮質(zhì)類固醇治療推遲到活檢之后以避免對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤的診斷造成干擾。疑似出現(xiàn)ESCC 或雙側(cè)神經(jīng)根癥狀時(shí)立即進(jìn)行MRI檢查，MRI的高度敏感性可提供明確的軟組織受累情況［33-34］；原發(fā)灶不明確的腫瘤需要進(jìn)行PET-CT 檢查。把握手術(shù)時(shí)機(jī)是患者神經(jīng)功能恢復(fù)的關(guān)鍵因素。Bollen 等［9］認(rèn)為，緊急轉(zhuǎn)移性脊髓壓迫（MSCC）手術(shù)期限應(yīng)為24 h。Meyer 等［35］的研究發(fā)現(xiàn)，早期手術(shù)對(duì)于急性MSCC 至關(guān)重要，可有效減少并發(fā)癥和增加神經(jīng)系統(tǒng)改善的可能性。預(yù)期生存期是制訂放射治療方案的重要因素，患者的預(yù)期壽命較短時(shí)采用8 Gy 的單次治療，預(yù)期生存期為6 個(gè)月或更長(zhǎng)的患者則至少采用30 Gy 的分次治療。當(dāng)一些腫瘤患者由于另發(fā)轉(zhuǎn)移或其他原因失去手術(shù)或放射治療的機(jī)會(huì)，而化療對(duì)多發(fā)性骨髓瘤、BRAF 基因突變的黑色素瘤等見效迅速，系統(tǒng)治療可作為首選。此外，良好的醫(yī)患溝通和不良反應(yīng)的預(yù)警也會(huì)使患者受益。相同于MNOP 治療決策系統(tǒng)，該系統(tǒng)完善了現(xiàn)有醫(yī)療技術(shù)在SM 中的應(yīng)用策略，重視患者的健康相關(guān)生命質(zhì)量與治療意愿，具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

自20 世紀(jì)90 年代末以來(lái)，SM 的手術(shù)方式、放射治療方案及預(yù)后評(píng)估等發(fā)生了巨大的變化，單純的椎板切除術(shù)不再是首選策略，由單一學(xué)科主導(dǎo)的治療模式被多學(xué)科共同參與的新型合作模式取代。因此，多種治療決策系統(tǒng)被開發(fā)推廣。NOMS 和MNOP 治療決策系統(tǒng)詳細(xì)的治療流程簡(jiǎn)潔高效，提高了SM患者醫(yī)療效益。然而，放射治療和微創(chuàng)技術(shù)飛速發(fā)展，NOMS 系統(tǒng)未能囊括先進(jìn)放射治療技術(shù)和近年來(lái)的微創(chuàng)手術(shù)適應(yīng)證；因此，學(xué)者對(duì)NOMS治療決策系統(tǒng)建立的通用性框架進(jìn)行內(nèi)容更新和流程優(yōu)化，在LMNOP、MNOP 決策系統(tǒng)中臨床醫(yī)師可根據(jù)個(gè)人的臨床實(shí)踐選擇性地使用微創(chuàng)技術(shù)，能夠加快后續(xù)治療手段的跟進(jìn)。雖然MNOP 治療決策系統(tǒng)綜合了先進(jìn)的治療技術(shù)（消融技術(shù)和免疫治療），但限于當(dāng)時(shí)的樣本量有限，未能把這些技術(shù)的不良因素考慮周全；因此，在臨床治療中及時(shí)結(jié)合各項(xiàng)技術(shù)的研究進(jìn)展是必要的。隨著時(shí)間的推移和臨床實(shí)踐，上述治療決策系統(tǒng)均表現(xiàn)出一定的不足，包括治療方案模糊、臨床情況過于復(fù)雜時(shí)不能適用等問題。這就要求臨床醫(yī)師不能刻板應(yīng)用，從實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)出發(fā)靈活變通可更高效地達(dá)成治療目的。其次，SM 外科治療的演變要求一個(gè)更全面和現(xiàn)代化的決策系統(tǒng)來(lái)指導(dǎo)治療，手術(shù)曾作為SM 治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但放射治療技術(shù)的進(jìn)步使侵入性手術(shù)不再是首選策略。然而，閆兵山等［36］的研究顯示，分離手術(shù)患者百分比顯著增長(zhǎng)，由2008 年13.33%上升至2018 年64.71%；腫瘤的徹底性切除手術(shù)比例同樣呈上升趨勢(shì)，由2007年0上升至2018年10.29%；2種手術(shù)案例均呈現(xiàn)顯著增多，提示手術(shù)優(yōu)化可能使該治療方式再次成為更佳選擇。2020年，李磊本等［37］通過回顧性研究證實(shí)，PVP 聯(lián)合腫瘤介入摘除術(shù)治療轉(zhuǎn)移瘤導(dǎo)致的椎體壓縮性骨折能夠更有效地維持椎體穩(wěn)定性，減少骨水泥滲漏的發(fā)生?？傮w來(lái)說，制訂治療方案的過程中需要醫(yī)師更客觀地衡量侵入性或微創(chuàng)手術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)。此外，僅有MNOP 治療決策系統(tǒng)和《荷蘭脊柱轉(zhuǎn)移瘤臨床管理指南》對(duì)惡性腫瘤的血管性因素作出評(píng)估，依據(jù)準(zhǔn)確的評(píng)估結(jié)果，在術(shù)中對(duì)富血供的腫瘤采取控制性降壓、血管栓塞等措施可有效減少出血量，保證手術(shù)安全性，提高治療成功率。先進(jìn)輔助技術(shù)的應(yīng)用可能會(huì)提高治療效果并改變SM 的治療模式，如機(jī)器人技術(shù)能幫助脊柱外科醫(yī)師減少冗余的操作步驟。Fatima等［38］證實(shí)，與傳統(tǒng)置釘技術(shù)相比，機(jī)器人輔助有效提高了置釘準(zhǔn)確度，同時(shí)顯著減少了手術(shù)時(shí)間和并發(fā)癥。姜成浩等［39］的研究發(fā)現(xiàn)，3D 打印定位導(dǎo)航模板輔助置釘在脊柱畸形矯形術(shù)中有良好的應(yīng)用價(jià)值，置釘準(zhǔn)確性和安全性較高，這體現(xiàn)了該技術(shù)在SM 領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。脊柱圖像引導(dǎo)系統(tǒng)（IGS）提供高分辨率立體圖像和三維構(gòu)建，從而提高手術(shù)安全性、準(zhǔn)確性和效率，避免電離輻射，并降低了椎弓根置釘?shù)姆蘼剩?0］。此外，骨損傷相關(guān)事件（SRE）嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，唑來(lái)膦酸鹽、地諾單抗等已被證明可顯著降低術(shù)后腰痛和癥狀性SRE 的發(fā)生率［41-44］。因此，及時(shí)進(jìn)行骨保護(hù)成為SM姑息治療的重要環(huán)節(jié)。

綜上所述，SM 治療決策過程復(fù)雜，由于致病因素繁多、預(yù)期生存期難以預(yù)測(cè)、術(shù)前因素難以量化、病情變化迅速，多種治療手段綜合應(yīng)用是治療SM的發(fā)展趨勢(shì)，所以由腫瘤科、放射科和脊柱外科醫(yī)師協(xié)同合作制訂個(gè)體化治療方案可為患者帶來(lái)最大程度上的受益。