徐京杭：隱源性肝硬化與NAFLD/MAFLD肝硬化之間是什么關(guān)系？

本刊記者：陳詞

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徐京杭：醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，美國國立衛(wèi)生研究院/國立癌癥研究所訪問學(xué)者。

現(xiàn)任北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部傳染病學(xué)系成員，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會工作秘書、青年學(xué)組副組長、肝纖維化肝硬化門靜脈高壓學(xué)組副組長、肝病相關(guān)感染協(xié)作組成員，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會青年學(xué)組成員，北京醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會委員，北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會傳染病專業(yè)委員會副主任委員，北京醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會青年學(xué)組成員。

完成國際多中心臨床研究一項(xiàng)。參加國家“十三五”“十二五”和“十一五”重大科技專項(xiàng)課題、北京市科委病毒性肝炎重大項(xiàng)目、多項(xiàng)抗病毒藥物和抗肝纖維化藥物臨床研究工作。中華醫(yī)學(xué)科技獎一項(xiàng)，北京醫(yī)學(xué)科技獎二等獎一項(xiàng)，北京醫(yī)學(xué)科技獎三等獎兩項(xiàng)，發(fā)表文章四十余篇，參與編寫教材或?qū)Ｖ?部，參譯專著2部。

隱源性肝硬化指的是經(jīng)過排查仍然不能明確病因的肝硬化，大約占所有肝硬化人數(shù)的5%～10%。近年來發(fā)現(xiàn)，部分隱源性肝硬化與非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）和代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）關(guān)系密切。

記者問：什么是隱源性肝硬化？

徐京杭教授：經(jīng)過采集病史、體格檢查和系列輔助檢查，排除常見原因（如乙肝病毒、丙肝病毒、酒精、自身免疫性肝病、藥物、遺傳代謝因素等）后仍無法明確病因的肝硬化，稱為隱源性肝硬化，占所有肝硬化的5%～10%。我院2010～2020年 2595例住院肝硬化患者中隱源性肝硬化占8.9%。在過去診斷措施有限，診斷水平相對低的時(shí)候，診斷隱源性肝硬化的可能性相對大。隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步和水平的提高，部分隱源性肝硬化的病因獲得確認(rèn)，就不再是隱源性肝硬化了。近年來人們越來越多地認(rèn)識到一部分隱源性肝硬化其實(shí)是NAFLD肝硬化。

記者問：什么是NAFLD肝硬化？

徐京杭教授：NAFLD肝硬化指的是有肥胖癥、代謝綜合征、2型糖尿病和（或）NAFLD病史的隱源性肝硬化。這個(gè)定義說明NAFLD肝硬化是隱源性肝硬化中的一部分。這里的NAFLD是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，肝臟存在脂肪變，但是除外了酒精性肝病、HCV感染、自身免疫性肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃浴⑺幬飺p傷、全胃腸外營養(yǎng)、炎癥性腸病、乳糜瀉、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、B脂蛋白缺乏血癥等多種其他原因。NAFLD是目前全球最常見的慢性肝病，大約四分之一人口患病，早期的單純性脂肪肝，可進(jìn)展為肝炎，甚至肝硬化、肝癌和肝功能衰竭。因?yàn)槎鄶?shù)NAFLD患者存在體重超標(biāo)或肥胖，因此可以通俗地說：有的人，可以胖成肝硬化或者胖成肝癌。診斷NAFLD時(shí)必須排除過量飲酒等多種其他導(dǎo)致肝臟脂肪變的因素，因此是一種排他性的標(biāo)準(zhǔn)。這會給臨床帶來一些困惑，當(dāng)一個(gè)人既有大量飲酒，又有肥胖/糖尿病這些代謝異常時(shí)，到底能不能診斷NAFLD呢？

按照診斷標(biāo)準(zhǔn)的字面含義，這種情況不能診斷NAFLD，然而實(shí)際上這位患者確實(shí)存在有代謝的異常。如果不能將代謝異常與脂肪肝關(guān)聯(lián)起來，脂肪肝的干預(yù)措施中便會缺少代謝因素調(diào)整這一環(huán)，從而影響療效，隨之而來的是患者的肝臟病變不能及時(shí)好轉(zhuǎn)。在排他性診斷不能滿足臨床需求的背景下，肯定性的MAFLD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)運(yùn)而生。

記者問：什么是MAFLD肝硬化？

徐京杭教授：NAFLD的排他性診斷不能滿足臨床需求，不利于早期診斷早期干預(yù)。2020 年初國際專家小組發(fā)布了MAFLD 新定義的國際專家共識聲明，提出了MAFLD 診斷標(biāo)準(zhǔn)：存在肝臟脂肪積聚（肝細(xì)胞脂肪變性）證據(jù)（可通過肝組織學(xué)、影像學(xué)或血液生物標(biāo)志物/積分手段確定），同時(shí)合并以下3項(xiàng)條件之一：超重/肥胖（定義為高加索人群BMI >25 kg/m2或 亞洲人群BMI >23 kg/m2）、2型糖尿病或代謝功能障礙。其中的代謝功能障礙指的是存在以下至少兩項(xiàng)代謝異常風(fēng)險(xiǎn)因素：腰圍（男性 ≥ 90 cm，女性≥85 cm）；血壓（≥130/85 mm Hg或正在應(yīng)用降血壓藥物）、血甘油三酯（≥1.7 mmol/L 或正在服用降血脂藥物）、血高密度脂蛋白膽固醇（男性〈1.0 mmol/L，女性〈1.3 mmol/L）、糖尿病前期（空腹血糖5.6～6.9 mmol/L，或餐后 2h 血糖≥ 7.8～11.0 mmol/L，或糖化血紅蛋白5.7%～6.4%）、穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)（≥ 2.5）、血超敏C 反應(yīng)蛋白 (>2 mg/L)。以上可以看出，MAFLD是肯定性標(biāo)準(zhǔn)，只要符合診斷標(biāo)準(zhǔn)就可以診斷，臨床上易于操作，有利于早期診斷，在國際國內(nèi)均有取代原先的排他性標(biāo)準(zhǔn)趨勢。

該小組提出：肝硬化患者只要符合 MAFLD 的新定義，即可診斷MAFLD 相關(guān)肝硬化。然而一部分MAFLD患者病情進(jìn)展到肝硬化時(shí)，典型的脂肪便會消失，此時(shí)就不符合MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)了。針對這種情況該小組提出：當(dāng)肝硬化患者缺乏典型的脂肪性肝炎組織學(xué)表現(xiàn)時(shí)，符合以下標(biāo)準(zhǔn)也可診斷MAFLD 相關(guān)肝硬化：既往或當(dāng)前存在上述代謝障礙，且符合以下條件之一（既往肝活檢組織學(xué)檢查證實(shí)存在MAFLD；既往肝臟影像學(xué)提示脂肪肝）。

此外，如果 MAFLD 相關(guān)肝硬化患者存在慢性乙型肝炎病毒感染和/或過量飲酒，可以診斷為多重病因肝硬化。

記者問：隱源性肝硬化有什么特征？

徐京杭教授：多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)隱源性肝硬化更容易合并代謝異常。一項(xiàng)美國研究發(fā)現(xiàn)，與年齡和性別匹配的病例對照組（30例丙型肝炎，35例原發(fā)性膽汁性肝硬化/原發(fā)性硬化性膽管炎，16 例酒精性肝病，8例自身免疫性肝炎，9例其他）相比，隱源性肝硬化組（49例）的肥胖和糖尿病患病率更高。在一項(xiàng)墨西哥研究中，隱源性肝硬化組（134例）的代謝綜合征、高尿酸血癥、肥胖、脂代謝異常和2型糖尿病患病率均高于對照組（包括81例慢性丙型肝炎患者，33例酗酒患者和20例自身免疫性肝病患者）。一項(xiàng)馬來西亞研究同樣有類似發(fā)現(xiàn)：與非隱源性肝硬化相比，隱源性肝硬化患者在初診時(shí)年齡較大，男性較少，代謝綜合征及其組分（2型糖尿病、脂代謝異常）和高血壓患病率較高。隱源性肝硬化患者的住院時(shí)間較長，可能與隱源性肝硬化非肝臟相關(guān)的發(fā)病率有關(guān)，導(dǎo)致住院時(shí)間延長的非肝臟相關(guān)疾病可能包括中風(fēng)和心血管疾病，這兩種疾病都與NAFLD相關(guān)。我們團(tuán)隊(duì)的數(shù)據(jù)也表明，隱源性肝硬化患者相比乙肝肝硬化患者的甘油三酯和膽固醇水平更高。

記者問：您能總結(jié)一下隱源性肝硬化與NAFLD/MAFLD的關(guān)系嗎？

徐京杭教授：這是一個(gè)逐步認(rèn)識的過程。在過去，人們未認(rèn)識NAFLD/MAFLD肝硬化時(shí)，會將其歸類為隱源性肝硬化。這時(shí)候診斷的隱源性肝硬化患者比其他肝硬化患者的代謝異常更常見?，F(xiàn)在大家已經(jīng)認(rèn)識到NAFLD/MAFLD可以導(dǎo)致肝硬化，不再是隱源性肝硬化，這意味著兩者分家了。分開以后發(fā)現(xiàn)，NAFLD/MAFLD肝硬化患者與真正的隱源性肝硬化患者比，代謝異常更常見。比如美國器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)的大樣本數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)，與隱源性肝硬化相比，NAFLD肝硬化組的2型糖尿病、肥胖比例均更高。此外，還需要特別關(guān)注，NAFLD肝硬化組的肝細(xì)胞癌比例也更高 。這為NAFLD/MAFLD的肝友們敲響了警鐘：合理膳食、適當(dāng)運(yùn)動，及時(shí)控制脂肪肝，不要出現(xiàn)肝硬化或者肝癌這種不良結(jié)局。