甲磺酸伊馬替尼致紅皮病型藥疹1例

劉白,李軍友,駱志成

1 臨床資料

患者女,57歲,1年前確診胃間質(zhì)瘤合并肝臟轉(zhuǎn)移,行胃間質(zhì)瘤切除術(shù)+肝轉(zhuǎn)移瘤射頻消融術(shù)治療。術(shù)后3個(gè)月開始服用甲磺酸伊馬替尼400 mg/d治療。服用13 d后,患者雙上肢出現(xiàn)紅斑、丘疹伴癢痛,外院皮膚科考慮藥物過敏,予依巴斯汀片口服治療,瘙癢略有緩解,但皮損未消退,且范圍擴(kuò)大,軀干、四肢均出現(xiàn)紅斑、鱗屑,面部及四肢水腫。再次就診,停用甲磺酸伊馬替尼,并口服糖皮質(zhì)激素及抗組胺藥物(具體藥物種類及劑量不詳)后皮損逐漸消退,癢痛癥狀緩解?；颊邚?fù)診時(shí)肝臟出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶,繼續(xù)服用甲磺酸伊馬替尼300 mg/d,3 d后出現(xiàn)全身潮紅、腫脹,面部腫脹明顯,癢痛較前加劇,皮損處有燒灼感,伴胸悶、氣短?？诜菇M胺藥物及糖皮質(zhì)激素(具體用量不詳)不能緩解,遂至本科門診就診。門診診斷“紅皮病型藥疹”,并收住入院。皮膚科情況:面頸部及軀干、四肢潮紅、腫脹,上覆大量薄層糠狀鱗屑,潮紅超過體表面積的90%;口腔、外生殖器未見潰瘍(圖1)。輔助檢查:血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.55×109/L[(3.50～9.50)×109/L],中性粒細(xì)胞比率0.72(0.40～0.75),嗜酸性粒細(xì)胞比率0.00(0.00～0.08),紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.27×1012/L[(3.80～5.10)×1012/L],血紅蛋白109 g/L(115～150 g/L);生化全項(xiàng):葡萄糖3.13 mmol/L(3.90～6.10 mmol/L),尿素8.17 mmol/L(2.60～7.50 mmol/L),總蛋白52.1 g/L(65.0～85.0 g/L),白蛋白32.3 g/L(40.0～55.0 g/L)。尿糞常規(guī)、血沉、C反應(yīng)蛋白等未見明顯異常。胸部平掃:雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大;肝臟多發(fā)占位。腹部彩超:肝S5混合回聲,肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤消融術(shù)后改變;肝內(nèi)多發(fā)低回聲占位,結(jié)合病史,肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤多考慮;左腎小囊腫Bosniak Ⅰ級(jí);胰、脾、右腎未見異常。入院后立即停用甲磺酸伊馬替尼,予甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注(40 mg,2次/d),依巴斯汀片口服,地奈德乳膏、3%硼酸溶液外用。同時(shí)予補(bǔ)液、支持等治療。治療5 d后,全身潮紅腫脹明顯消退,癢痛癥狀好轉(zhuǎn),遂出院。出院后門診定期復(fù)診調(diào)整治療方案。1個(gè)月后電話隨訪,患者全身潮紅、腫脹消退,局部有色素沉著,無痛癢(圖2),目前仍在隨訪中。

圖1a～1b 入院時(shí),患者軀干潮紅、腫脹,上覆薄層糠狀鱗屑

圖2a～2b 1個(gè)月后,軀干皮膚基本恢復(fù)正常

2 討論

甲磺酸伊馬替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑,是治療慢性髓性白血病(chronic myeloid leukemia, CML)及惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(gastrointestinal stromal tumors, GIST)的一線用藥[1-2]。在皮膚科,甲磺酸伊馬替尼對(duì)不能手術(shù)或者已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的隆突性皮膚纖維肉瘤、系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥及有c-kit突變的黑素瘤等疾病治療有效[2-3]。甲磺酸伊馬替尼耐受性良好,嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低。一旦發(fā)生不但影響患者的生活質(zhì)量,對(duì)其身體及心理健康均可能造成影響,還可能影響藥物治療的依從性。在既往的文獻(xiàn)報(bào)道及藥品說明書中可以看到,甲磺酸伊馬替尼的不良反應(yīng)包括:水腫、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、肌痛、肌痙攣、皮疹以及中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、肝酶升高、充血性心力衰竭等[2]。其中皮膚黏膜的不良反應(yīng)是甲磺酸伊馬替尼的常見不良反應(yīng)之一,且表現(xiàn)多樣,常模仿其他多種皮膚疾病表現(xiàn)。常見的皮膚黏膜的不良反應(yīng)包括:非特異性紅斑、光敏反應(yīng)、眶周或下肢水腫、皮膚及黏膜色素異常、蕁麻疹、苔蘚樣皮炎、嗜中性皮病、玫瑰糠疹、銀屑病樣改變等,Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、急性泛發(fā)性發(fā)疹型膿皰病等重癥藥疹較為少見[2-3]。既往文獻(xiàn)報(bào)道中多以個(gè)案報(bào)道為主,其中紅皮病型藥疹,即剝脫性皮炎型少有報(bào)道[4-6]。

甲磺酸伊馬替尼致紅皮病一般首次發(fā)病發(fā)生在服用藥物1～3周時(shí),再次服用則在數(shù)小時(shí)至數(shù)日發(fā)作。臨床表現(xiàn)為全身潮紅、腫脹,有糠狀脫屑,伴有劇烈瘙癢、刺痛、灼燒感等不適。血常規(guī)常出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增高。發(fā)病機(jī)制目前尚不明確,多數(shù)報(bào)道認(rèn)為,甲磺酸伊馬替尼引發(fā)的皮膚黏膜不良反應(yīng)為劑量相關(guān)[1, 3],也有學(xué)者認(rèn)為可能與超敏反應(yīng)有關(guān)[5]。本例紅皮病患者在第1次服用甲磺酸伊馬替尼400 mg/d約2周時(shí)開始出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng),治療后緩解。再次服用時(shí)劑量調(diào)整為300 mg/d,服用3 d即出現(xiàn)全身潮紅、腫脹,并伴有癢痛難忍、灼熱等不適。根據(jù)本例發(fā)病特點(diǎn),考慮此患者發(fā)病機(jī)制為超敏反應(yīng)可能性大。查血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞未升高,考慮與入院前使用糖皮質(zhì)激素有關(guān)。給予系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素治療5 d后明顯緩解。

較輕的皮膚不良反應(yīng)具有一定的自限性,藥物減量或者及時(shí)停藥,皮疹可逐漸消退,或者可以通過服用抗組胺藥物聯(lián)合外用糖皮質(zhì)激素藥膏緩解?？稍谄p消退后從小劑量開始逐步恢復(fù)治療[1-2]。甲磺酸伊馬替尼所致重癥皮膚不良反應(yīng)如診療及時(shí)得當(dāng),預(yù)后尚可,死亡率不高。處理措施為:立即停用甲磺酸伊馬替尼,并系統(tǒng)使用中等劑量到大劑量糖皮質(zhì)激素[如0.5～1 mg/(kg·d)],盡快減輕不良反應(yīng)給患者帶來的不適。發(fā)生重癥藥疹的患者不推薦再次使用甲磺酸伊馬替尼,建議嘗試第二代酪氨酸酶抑制劑,如尼洛替尼或達(dá)沙替尼替代治療。如必須使用甲磺酸伊馬替尼,可考慮在使用的同時(shí)服用小劑量糖皮質(zhì)激素治療,但有可能延長(zhǎng)藥疹的病程,同時(shí)甲磺酸伊馬替尼的療效是否受到影響,需長(zhǎng)期隨訪[7-8]。本例患者目前糖皮質(zhì)激素已經(jīng)減停,繼續(xù)服用甲磺酸伊馬替尼(300 mg/d)后曾出現(xiàn)軀干輕度紅斑,服用抗組胺藥物即可緩解,目前未再?gòu)?fù)發(fā)。

隨著甲磺酸伊馬替尼在臨床的廣泛使用,其不良反應(yīng)受到臨床醫(yī)生的重視。其引起的皮膚黏膜不良反應(yīng)種類較多,嚴(yán)重程度不一。較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)可能會(huì)限制甲磺酸伊馬替尼的使用劑量,甚至中斷原發(fā)疾病的治療。因此正確認(rèn)識(shí)甲磺酸伊馬替尼引起的皮膚黏膜不良反應(yīng)對(duì)皮膚科醫(yī)生來說是至關(guān)重要的,有助于及早發(fā)現(xiàn)藥物對(duì)生命的潛在威脅,并盡早處理,從而優(yōu)化治療的依從性,改善原發(fā)疾病的治療及預(yù)后。