含艾博韋泰方案在住院晚期初治HIV/AIDS患者中的療效和安全性

劉歡霞,何盛華,楊彤彤,呂春容,袁媛

艾博韋泰(albuvirtide,ABT)是中國自主研發(fā)的第一個長效融合抑制劑,具有強效降病毒、安全性好、藥物相互作用(drug-drug interactions,DDIs)少的優(yōu)勢[1],目前指南[2]推薦的成人及青少年初治抗病毒治療(antiretroviral therapy,ART)方案為兩種核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(two nucleoside reverse transcriptase inhibitors,2NRTIs)+非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs)或增強型蛋白酶類抑制劑(enhanced protease inhibitors,PIs)或整合酶抑制劑(integrase strand transfer inhibitors,INSTIs),但由于住院晚期HIV/AIDS患者常合并多種疾病、使用多種合并用藥,基線即存在肝腎功能、血常規(guī)異常,而常用的NNRTIs或PIs藥物存在肝腎、血系統(tǒng)毒副作用及多種藥物DDIs,且不適用于高病毒載量患者,因此選擇強效、安全、DDIs少的ART方案,將有助于減少患者的病死率、提高ART成功率、延長患者預期壽命。ABT為治療艾滋病提供了新的選擇,雖然其藥物說明書僅用于經(jīng)治耐藥患者,但近年來,有不少臨床研究報道ABT可用于初治患者[3-6],療效顯著、安全性良好。有關ABT聯(lián)合不同種類ART藥物療效是否有差異、ABT是否適用于高病毒載量、低CD4同時合并多種機會性感染、多種合并用藥的住院晚期初治HIV/AIDS患者的報道較少,本研究通過回顧性分析使用含ABT方案進行ART的住院晚期初治HIV/AIDS患者的臨床數(shù)據(jù),探討了含ABT方案在住院晚期初治HIV/AIDS患者中的療效、安全性及影響因素,結(jié)果報告如下。

1 對象與方法

1.1研究對象 2019年7月—2020年12月在成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心住院并且使用含ABT方案進行ART的晚期初治HIV/AIDS患者,HIV/AIDS診斷標準參考《中國艾滋病診療指南(2021版)》[1],根據(jù)WHO HIV感染臨床分期體系[7],將進入WHO臨床Ⅵ期,即嚴重疾病期(艾滋病)的患者定義為晚期HIV/AIDS患者?；颊呔炇鹂共《局委熤橥鈺?該研究已經(jīng)通過成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心倫理委員會審批。

1.2研究方法

1.2.1數(shù)據(jù)來源 回顧性收集符合條件的HIV/AIDS患者的年齡、性別、感染途徑、民族、戶籍、住院天數(shù)、使用含ABT方案治療天數(shù)、合并癥、合并機會性感染、合并用藥、ART方案等信息,基線及使用ABT 2周、4周HIV-1 RNA、CD4,基線及使用ABT期間的實驗室指標(肝功、腎功、血常規(guī))、藥物不良反應發(fā)生情況及出院后ART情況。

1.2.2HIV-1 RNA和CD4檢測 美國雅培公司的Abbott Real Time M2000sp病毒定量檢測儀及配套試劑檢測血漿HIV-1 RNA(<40 copies/mL為檢測下限);美國BD公司流式細胞儀FACS Calibur及配套試劑盒檢測CD4。

1.2.3療效判定 采用病毒學指標、免疫學指標評估ART療效,判定標準參考《中國艾滋病診療指南(2021版)》[1]。

1.2.4安全性評估標準 實驗室指標異常等級及不良事件使用美國NCI發(fā)布的常見不良事件評價標準(CTCAE)5.0版[8]進行評估分級。ART期間發(fā)生的不良事件與ART藥物的相關性以及是否存在藥物相互作用由科室組織3位臨床專家、藥學專家進行綜合判斷。

1.2.5ART藥物使用方法 ABT,靜脈滴注,320 mg/次,第1、2、3、8天均1次/d,此后1次/周,2NRTIs、INSTIs的使用方法均按照藥物說明書執(zhí)行。

2 結(jié)果

2.1基本情況 120例患者中男104例(86.67%),女16例(13.33%),平均年齡46.00(30.00,56.00)歲,平均住院28.50(22.00,40.00)d,平均使用含ABT方案治療20.50(7.00,30.00)d;感染途徑均為性傳播,其中同性傳播43例(35.83%),異性傳播77例(64.17%);民族以漢族為主,為114例(95.00%);戶籍以成都市為主,為74例(61.67%),其他地區(qū)46例(38.33%),為資陽市、宜賓市、涼山州、阿壩州、甘孜州等四川省的17個地級市、州;伴隨疾病包括乙肝病毒感染19例(15.83%),梅毒14例(11.67%),老年性疾病21例(17.50%);患者均合并嚴重機會性感染,合并肺部感染115例(95.83%),合并消化道感染55例(45.83%),合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染11例(9.17%);合并機會性感染≥2種100例(83.33%);患者均使用合并用藥,其中合并用藥≥2種99例(82.50%);107例(89.17%)患者ART方案為ABT+INSTIs,13例(10.83%)患者ART方案為ABT+2NRTIs。

2.2療效分析 120例患者基線HIV-1 RNA為(5.43±0.06)lg10copies/mL,基線CD4為28.00(12.00,70.00)cells/μL;ART 2周、4周,HIV-1 RNA較基線分別下降(2.58±0.09) lg10copies/mL(t=-28.02,P<0.001)和(2.85±0.14) lg10copies/mL(t=-20.56,P<0.001),CD4較基線分別上升19.50(6.50,87.75)cells/μL(Z=-3.79,P<0.001)和51.00(1.00,137.00) cells/μL(Z=-5.67,P<0.001),見表1。75.83%(91/120)患者基線HIV-1 RNA>105copies/mL,80.83%(97/120)患者基線CD4<100 cells/μL,ART 2周、4周,分別有4.08%(4/98)和21.25%(20/93)的患者HIV-1 RNA<40 copies/mL,66.33%(65/98)和53.76%(50/93)的患者CD4+T淋巴細胞<100 cells/μL。

2.3影響ART療效因素分析 ART方案與ART時長存在交互作用(P<0.001),表現(xiàn)為ART 2周時,ABT+INSTIs較ABT+2NRTIs更能快速降低HIV-1 RNA(β=-0.54,P<0.001),但在改善免疫功能方面,兩組方案之間差異無統(tǒng)計學意義(β=16.13,P=0.50)。合并機會性感染數(shù)或合并用藥數(shù)≥2種患者免疫功能更差(β=-86.31、-102.55,P<0.001),見表2～3。

表2 影響120例患者ART療效的單因素分析

表3 影響120例患者ART療效的多因素分析

2.4安全性分析

2.4.1治療前后實驗室指標變化分析 120例患者均合并嚴重機會性感染及合并用藥,部分患者基線存在不同程度的肝功、腎功、血常規(guī)異常,ART 2周、4周,以肝功轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿酸升高,血小板減少、血紅蛋白減少為主,治療期間,無患者發(fā)生5級不良事件,見表4。

表4 治療前后實驗室指標異常等級及發(fā)生率 例(%)

2.4.2不良事件發(fā)生情況 120例患者住院使用ABT方案進行ART期間,4例患者因合并嚴重并發(fā)癥搶救無效死亡,116例患者病情好轉(zhuǎn)出院。無患者發(fā)生注射位點反應,無患者發(fā)生與ABT直接相關的不良反應,無患者漏服ART藥物,均在規(guī)定時間內(nèi)輸注ABT,無患者因與ART藥物直接相關的嚴重不良事件而停用或更換ART方案,無患者因合并用藥的藥物相互作用而停用或更換ART方案。

2.5出院后ART情況 116例患者病情好轉(zhuǎn)出院后陸續(xù)更換為全口服ART方案,77例患者更換為2NRTIs+INSTIs方案,36例患者更換方案不詳,2例患者更換為2NRTIs+PIs,1例患者更換為2NRTIs+NNRTIs。14例患者更換ART方案后HIV-1 RNA較住院期間升高,其中3例后續(xù)失訪,6例ART 24周HIV-1 RNA<40 copies/mL,1例ART 24周HIV-1 RNA達137 copies/mL,4例ART 24周 HIV-1 RNA>200 copies/mL;這14例患者基線耐藥檢測顯示,1例對NRTIs低度耐藥,3例對NRTIs潛在耐藥,均對INSTIs敏感。更換ART 12周、24周患者HIV-1 RNA、CD4變化見表5。

表5 116例患者ART 12周、24周HIV-1 RNA、CD4變化分析 例(%)

3 討論

本研究中,120例住院初治HIV/AIDS患者基線病毒載量高、免疫功能低下,合并嚴重機會性感染、使用多種合并用藥,“發(fā)現(xiàn)即晚期”[9],不少患者基線時即存在肝腎功能異常、血系統(tǒng)損害,為此類患者選擇合適的ART方案是診治重點和難點。通過回顧性分析這120例患者的相關資料,探討得出:①使用含ABT方案進行ART能快速降低HIV-1 RNA、改善免疫功能,安全性良好,可適用于住院晚期初治HIV/AIDS患者;②ABT+INSTIs方案較ABT+2NRTIs方案更能快速降低HIV-1 RNA。以上研究結(jié)論對臨床具有重要指導價值。

本研究中,75.83%患者基線HIV-1 RNA>105copies/mL,80.83%患者基線CD4<100 cells/μL,ART 4周,HIV-1 RNA較基線下降(2.85±0.14)lg10copies/mL,CD4較基線上升51.00(1.00,137.00)cells/μL,結(jié)果顯示使用含ABT方案進行ART,可快速降低HIV RNA、改善免疫功能,與相關研究[3-6]結(jié)果一致,提示含ABT方案可適用于住院晚期初治HIV/AIDS患者。對影響ART療效因素分析發(fā)現(xiàn):ART方案、合并機會性感染數(shù)及合并用藥數(shù)是重要因素,因此在合并多種機會性感染及合并用藥的情況下,選擇強效安全的ART方案尤為關鍵。本研究對ABT聯(lián)合不同ART藥物療效差異進行了初步探索,發(fā)現(xiàn)ART 2周時,ABT+INSTIs方案較ABT+2NRTIs方案更能快速降低HIV-1 RNA,由于此類患者合并多種機會性感染及多種合并用藥,為提高患者用藥安全性,結(jié)合本研究結(jié)果,后續(xù)未再對ABT+2NRTIs方案進行擴大探索,多數(shù)患者使用ABT+INSTIs方案進行ART。

指南[1]表明,抗病毒藥物的不良反應及耐受性影響患者服藥依從性,進而影響 ART療效,因此臨床工作中需選擇不良反應少、耐受性好的ART方案,而住院晚期患者常合并多種機會性感染及合并用藥,還需注意選擇DDIs少的ART方案。本研究中,雖有不少患者ART期間出現(xiàn)1～2級不良事件,經(jīng)過組織專家討論判定由機會性感染及合并用藥所致可能性更大,未發(fā)生直接與ABT相關的不良事件,提示ABT方案不良反應少、耐受性好,與相關研究[10-11]結(jié)果一致。有研究[12]表明,ABT+多替拉韋(DTG)治療AIDS合并結(jié)直腸癌患者安全性良好,DDIs少,結(jié)合本研究結(jié)果,可提示ABT方案安全性良好,是可供住院晚期AIDS患者選擇的ART方案。

當前研究期間,本中心無法繼續(xù)為出院患者輸注ABT,120例患者出院后陸續(xù)更換為全口服的ART方案,14例患者更換ART方案后HIV-1 RNA較住院期間明顯升高,由于當時四川多數(shù)地區(qū)無法繼續(xù)為出院患者輸注ABT,而多數(shù)患者出院時HIV-1 RNA尚未完全抑制,無法進行平穩(wěn)轉(zhuǎn)換,容易導致病毒反彈,住院患者ABT方案轉(zhuǎn)換時機仍需進一步探討。目前本中心已開設ABT門診輸液室,可繼續(xù)為出院患者輸注ABT,將進一步探討患者出院后ABT的轉(zhuǎn)換時機及轉(zhuǎn)換方案。

綜上,住院晚期初治HIV/AIDS患者盡早使用含ABT方案能快速抑制病毒復制、改善免疫功能、安全性良好,ABT+INSTIs方案更能快速降低HIV-1 RNA。本研究為住院晚期初治HIV/AIDS患者的ART方案的臨床應用提供了重要依據(jù),但為單中心、回顧性研究,病例數(shù)較少,需進一步增加樣本量進行多中心研究,同時ABT方案的長期療效及后續(xù)轉(zhuǎn)換方案仍需進一步研究和探討。