他克莫司軟膏聯(lián)合安膚舒緩精粹水治療特應(yīng)性皮炎多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照臨床療效評(píng)估

于瑞星,蔡濤,鄭躍,王再興,許陽(yáng),賴維,陳愛軍,崔勇

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis, AD)是一種與免疫、遺傳及環(huán)境相關(guān)的慢性、炎癥性疾病。近年來(lái)其發(fā)病率逐年增加,成為國(guó)內(nèi)外疾病負(fù)擔(dān)之一。AD是一種典型的T細(xì)胞介導(dǎo)的皮膚炎癥性疾病,免疫異常導(dǎo)致IL-4、IL-17、IL-23等細(xì)胞因子分泌增多,誘發(fā)炎癥反應(yīng),導(dǎo)致皮膚屏障破壞,引起紅斑、鱗屑、瘙癢等臨床癥狀及體征,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1-2]。本研究目的為評(píng)估他克莫司軟膏聯(lián)合芙芙安膚舒緩精粹水對(duì)AD的臨床療效。

1 材料與方法

1.1入選標(biāo)準(zhǔn) 符合Williams診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]的輕、中度AD患者。年齡18～75歲,性別不限;自愿參加并簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 排除可能伴有敏感性皮膚的原發(fā)性疾病,如玫瑰痤瘡、脂溢性皮炎、激素依賴性皮炎等;正在使用或試驗(yàn)前1周使用過糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及抗組胺等藥物者;妊娠或哺乳期婦女或在研究期間有生育計(jì)劃的女性患者;已知對(duì)試驗(yàn)產(chǎn)品、試驗(yàn)涉及的口服及外用藥成分過敏的患者;患有嚴(yán)重心、肝、腎等內(nèi)臟系統(tǒng)疾病或腫瘤或精神障礙者;研究者認(rèn)為由于其他原因不適合參加試驗(yàn)的受試者。

1.3臨床資料 本研究共納入AD患者95例,其中中日友好醫(yī)院20例,安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院20例、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院15例(項(xiàng)目截止收集15例)、中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院20例、江蘇省人民醫(yī)院20例;隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組,觀察組48例,對(duì)照組47例,完成隨訪95例(完成隨訪率100%);年齡18～71歲,男31例(32.63%),女64例(67.37%)。組間一般資料如年齡、性別等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。主要觀察指標(biāo)包括瘙癢視覺模擬評(píng)分(visual analogue scale, VAS)、瘙癢緩解率[完全緩解,治療后瘙癢癥狀消失;部分緩解,治療后中度或重度瘙癢減輕為輕度瘙癢;無(wú)緩解,治療后瘙癢癥狀無(wú)改善。瘙癢緩解率(%)=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%]、瘙癢頻率(每日0次即為0分,每日<3次即為1分,每日<4～6次即為2分,每日<7～10次即為3分,每日>10次即為4分)、治療前(第0天)皮膚病生活質(zhì)量量表(dermatology life quality index, DLQI)、特應(yīng)性皮炎評(píng)分量表(scoring atopic dermatitis, SCORAD)及經(jīng)皮水分丟失(transepidermal water loss, TEWL)、角質(zhì)層含水量。

1.4研究設(shè)計(jì) 觀察組及對(duì)照組均使用0.1%或0.03%他克莫司軟膏(中日友好醫(yī)院與安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院用0.03%他克莫司軟膏,重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院、江蘇省人民醫(yī)院用0.1%他克莫司軟膏),另外觀察組使用芙芙安膚舒緩精粹水(北京安德普泰科技有限公司)均勻噴灑在皮損部位,對(duì)照組使用基質(zhì)水(甘油和水)均勻噴灑在皮損部位,使用次數(shù)不限。整個(gè)研究過程中,觀察患者的不良反應(yīng)并及時(shí)處理上報(bào)。

2 結(jié)果

2.1觀察組與對(duì)照組瘙癢緩解率對(duì)比結(jié)果 觀察組治療24 h瘙癢無(wú)緩解2例(4.17%),部分緩解38例(79.17%),完全緩解8例(16.67%),共46例緩解(95.83%);對(duì)照組分別為15例(31.91%)、27例(57.45%)、5例(10.64%),共32例緩解(68.09%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.49,P=0.00),觀察組緩解率優(yōu)于對(duì)照組。治療7 d、14 d觀察組緩解率與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.56,P=0.02;χ2=8.54,P=0.01),且觀察組優(yōu)于對(duì)照組。見表1。

觀察組治療24 h瘙癢緩解率(95.83%)與治療7 d(95.83%)相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.61,P=0.17),但與治療14 d(93.75%)相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.10,P=0.00)。對(duì)照組治療24 h瘙癢緩解率(68.09%)與治療7 d(85.11%)相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.80,P=0.15),但與治療14 d(89.54%)相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.09,P=0.03)。見表1。

表1 觀察組與對(duì)照組治療前后瘙癢緩解率比較 例(%)

2.2觀察組與對(duì)照組觀察指標(biāo)對(duì)比結(jié)果 觀察組與對(duì)照組相比,瘙癢頻率在治療24 h差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.11),治療7 d(P=0.03)、14 d(P=0.01)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,觀察組優(yōu)于對(duì)照組。觀察組與對(duì)照組VAS、TEWL、角質(zhì)層含水量、DLQI及SCORAD差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

觀察組治療前與治療24 h、7 d、14 d的VAS及瘙癢頻率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P1<0.05),VAS降低,瘙癢頻率減低;觀察組治療前與治療7 d、14 d的DLQI及SCORAD評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P1<0.05),DLQI及SCORAD評(píng)分均降低。但觀察組治療前與治療7 d、14 d的TEWL及角質(zhì)層含水量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P1>0.05)。見表2。

對(duì)照組治療前與治療24 h、7 d、14 d的VAS及瘙癢頻率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P1<0.05),且VAS及瘙癢頻率均降低。對(duì)照組治療前與治療7 d、14 d的SCORAD差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P1<0.05),且SCORAD降低。對(duì)照組治療前與治療7 d、14 d的TEWL差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P1>0.05)。對(duì)照組治療前與治療7 d的角質(zhì)層含水量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P1=0.01),角質(zhì)層含水量增加,但治療前與治療14 d差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P1=0.25)。對(duì)照組治療前與治療7 d的DLQI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P1=0.12),但治療前與治療14 d差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P1=0.01),DLQI降低。見表2。本研究未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)事件。

3 討論

AD是一種復(fù)雜的慢性炎癥性皮膚病,臨床表現(xiàn)主要為反復(fù)發(fā)作的瘙癢及濕疹樣病變,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,甚至產(chǎn)生睡眠障礙、抑郁及自殺等情緒[2, 4]。AD 治療過程中緩解瘙癢至關(guān)重要,因?yàn)轲W不僅影響患者生活質(zhì)量,還可因瘙癢-抓撓惡性循環(huán)加重皮膚濕疹樣病變?？菇M胺藥物在臨床上是治療AD瘙癢常用藥物,但對(duì)AD瘙癢治療效果有限,因?yàn)锳D瘙癢除了與組胺釋放增多有關(guān),還與胰酶、P 物質(zhì)、IL-31、胸腺基質(zhì)淋巴生成素、白三烯和內(nèi)皮素-1等其他細(xì)胞因子分泌增多有關(guān)[5]。

除抗組胺藥物外,局部使用糖皮質(zhì)激素也可以改善AD相關(guān)瘙癢。糖皮質(zhì)激素可通過與 IL-5 基因啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合引起組蛋白去乙?；?干擾 Th2 細(xì)胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 GATA-3的信號(hào)傳導(dǎo),調(diào)節(jié) Th1/Th2/Th17/Treg 平衡,從而改善AD瘙癢[6]。但長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素沉著、白內(nèi)障等不良反應(yīng),另外可能造成兒童生長(zhǎng)發(fā)育遲緩,因此臨床上不建議長(zhǎng)期局部使用糖皮質(zhì)激素緩解AD瘙癢。他克莫司軟膏為免疫調(diào)節(jié)劑,與糖皮質(zhì)激素相比,選擇性更高,不良反應(yīng)更小,適合長(zhǎng)期使用及維持治療,多國(guó)指南已推薦其為AD的一線治療用藥,且研究表明與中強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素治療效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7-8]。

本研究納入95例AD患者,治療前性別、年齡、VAS、瘙癢頻率、TEWL、角質(zhì)層含水量、DLQI、SCORD等主要觀察指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué),提示觀察組與對(duì)照組實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有可比性。觀察組與對(duì)照組治療前后在瘙癢頻率、瘙癢緩解率、VAS、DLQI、SCORAD等方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且觀察組優(yōu)于對(duì)照組,提示他克莫司軟膏對(duì)AD皮疹、瘙癢、生活質(zhì)量等方面有效,與既往研究結(jié)果一致[9]。

本研究除了應(yīng)用他克莫司軟膏外,芙芙安膚舒緩精粹水也用于輔助治療AD患者。芙芙安膚舒緩精粹水是由Telerin2.0(態(tài)樂敏TM,專利號(hào):20201067 0408.5)、TH7 CERA-2 / TH7 CERA-3(專利號(hào):ZL 201510097018.2)、積雪草提取物及其他保濕舒緩成分,如糖類同分異構(gòu)體、水華束絲藻提取物、皺波角叉菜和透明質(zhì)酸等組成,根據(jù)其成分推測(cè)該產(chǎn)品具有抗炎舒緩止癢、保濕修復(fù)等作用[10-11]。其中,Telerin2.0是一種抗敏止癢植物組合物,具體包括黃芩、虎杖、粉防己、甘草、洋甘菊、迷迭香、積雪草、綠茶及互生葉白千層9種植物提取物,該成分對(duì)AD瘙癢癥狀具有一定的緩解作用:其可下調(diào)TRPA1的mRNA表達(dá),TRPA1參與不同的感覺方式的傳遞,傳導(dǎo)途徑介導(dǎo)瘙癢,其下調(diào)表明Telerin 2.0可抑制瘙癢的傳導(dǎo)[12];同時(shí),其可以調(diào)節(jié)富含脯氨酸小蛋白(SPRRs)家族成員Sprr2b的mRNA表達(dá),SPRRs是角質(zhì)化包膜形成過程中的重要分子,因而提示Telerin 2.0具有調(diào)節(jié)屏障功能的作用[13]。

本研究觀察組為他克莫司軟膏聯(lián)合芙芙安膚舒緩精粹水,對(duì)照組為他克莫司軟膏聯(lián)合基質(zhì)水,研究結(jié)果表明觀察組在瘙癢緩解率、瘙癢頻率優(yōu)于對(duì)照組,提示芙芙安膚舒緩精粹水對(duì)AD患者瘙癢有一定的緩解作用,可用于AD患者的止癢輔助治療。但觀察組與對(duì)照組在VAS、TEWL、角質(zhì)層含水量、DLQI、SCORAD差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能與他克莫司軟膏對(duì)AD治療效果佳,輔助用藥不能體現(xiàn)其差異有關(guān),后期可通過增加樣本量或延長(zhǎng)隨訪時(shí)間來(lái)評(píng)估芙芙安膚舒緩精粹水對(duì)AD患者其他方面的改善。

綜上,本研究表明他克莫司軟膏對(duì)AD有治療效果,芙芙安膚舒緩精粹水可改善AD患者的瘙癢癥狀,可推薦兩者聯(lián)合使用治療AD患者。