重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白治療銀屑病關節(jié)炎30例臨床分析

肖月,唐遠嬌,張凌燕,王怡怡,古元霞,閆薇,邱邐,李薇

銀屑病關節(jié)炎(psoriatic arthritis,PsA)是一種慢性炎癥性肌肉骨骼疾病,在銀屑病患者中患病率可高達30%,可累及外周關節(jié)及中軸關節(jié),特征性表現(xiàn)為附著點炎、指/趾炎、骶髂關節(jié)炎等[1]。PsA疾病可逐漸進展,導致不可逆的骨侵蝕改變,嚴重影響關節(jié)正?；顒?對患者及家庭造成了巨大的疾病負擔[2]。因此,銀屑病關節(jié)炎的診治、評估是目前研究關注的熱點。隨著對銀屑病關節(jié)炎免疫機制的認識逐漸加深,生物制劑治療豐富了其治療選擇[3]。益賽普是一種重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白,于2005年由國家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準用于治療類風濕關節(jié)炎,后陸續(xù)獲批用于治療強直性脊柱炎和中重度斑塊狀銀屑病,是我國首個獲批用于治療銀屑病的生物制劑[4]。既往研究顯示,益賽普治療中重度斑塊狀銀屑病具有良好的療效和安全性,并且能有效控制活躍期銀屑病關節(jié)炎的臨床癥狀[4-6]。本研究為益賽普治療銀屑病關節(jié)炎的單中心回顧性研究,對30例使用益賽普治療的PsA患者進行了臨床分析,并探究了其中8例患者在治療前后的疾病活動度及關節(jié)超聲評估情況,旨在補充益賽普治療銀屑病關節(jié)炎的臨床數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對象 本回顧性研究納入2011年4月—2021年2月在四川大學華西醫(yī)院皮膚科接受益賽普治療的銀屑病關節(jié)炎患者。入選標準:①年齡≥18歲;②符合銀屑病關節(jié)炎分類標準(Classification Criteria for Psoriatic Arthritis,CASPAR),診斷為銀屑病關節(jié)炎[7];③使用益賽普治療。排除標準:①診斷為/合并有其他炎性關節(jié)病:類風濕關節(jié)炎、強直性脊柱炎等;②孕期或哺乳期患者。

1.2數(shù)據(jù)采集 臨床數(shù)據(jù)來源于四川大學華西醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system,HIS)。收集患者的人口統(tǒng)計學資料,包括:年齡、性別、身高、體重、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、吸煙史、飲酒史等。臨床資料包括:銀屑病病程、銀屑病關節(jié)炎病程、合并癥、既往治療、合并用藥、益賽普治療時長、生物制劑轉換類型、生物制劑轉換原因等。檢驗檢查資料包括:血常規(guī)、肝腎功能、大便常規(guī)、小便常規(guī)、傳染性疾病篩查、超敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hCRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、關節(jié)超聲等。

1.3治療評估 從該隊列中提取出分別在基線、治療后均完善臨床評估、超聲檢查的PsA患者。

1.3.1疾病活動度評估 治療前后的疾病活動度評估指標選用了兩種標準:①美國風濕病學會標準所定義的關節(jié)疼痛、腫脹數(shù)量減少20%、50%及70%(American College of Rheumatology 20/50/70 criteria,ACR20/50/70)[8];②最小疾病活動度(mini-mal disease activity,MDA)[9],以下7條中滿足5條及以上即可評估患者處于最小疾病活動度:①壓痛關節(jié)計數(shù)≤1個;②腫脹關節(jié)計數(shù)≤1個;③PASI≤1或BSA≤3;④患者疼痛VAS≤15;⑤患者整體疾病活動度VAS≤20;⑥健康評估問卷(health assessment questionnaire,HAQ)評分≤0.5;⑦附著點壓痛數(shù)≤1。

1.3.2關節(jié)超聲評估 由兩名具有5年以上肌肉骨骼超聲診斷經(jīng)驗的超聲醫(yī)師使用彩色多普勒超聲儀(Philips IU22)進行關節(jié)超聲檢查。分別使用灰階模式和能量多普勒探查目標關節(jié)、肌腱和滑囊的結構變化和血流信號。在前期工作的基礎上[10],本研究選取了PsA中有代表性的受影響關節(jié)和肌腱,包括膝關節(jié)、踝關節(jié)、手腕、足趾(跖趾關節(jié)、趾間關節(jié))、手指(掌指關節(jié)、指間關節(jié))、股四頭肌腱、髕骨肌腱、跟腱、足底筋膜。根據(jù)半定量評估標準對滑膜增厚及血流信號進行評分?；ぴ錾幕译A評分,0級:無滑膜增生;1級:增生滑膜不超過關節(jié)相鄰骨的周緣三角區(qū);2級:增生的滑膜延伸至關節(jié)腔外但不達骨干;3級:增生的滑膜超出關節(jié)腔并達骨干區(qū)[11]?；ぴ錾哪芰慷嗥绽赵u分,0級:無血流信號;1級:點狀(<3處)血流信號;2級:少量血流信號,面積小于滑膜區(qū)域面積的50%;3級:連續(xù)血流信號,面積超過滑膜區(qū)域面積的50%[12]?；ぴ錾幕译A評分和能量多普勒評分分別按級別記作:0、1、2、3分,單側多關節(jié)者按較高得分記錄。

1.4統(tǒng)計學處理 采用Excel軟件及SPSS19.0軟件進行數(shù)據(jù)處理分析,連續(xù)變量表示為Mean±SD,分類變量表示為頻率(百分比)。

2 結果

2.1一般情況 本研究所納入使用益賽普治療的銀屑病關節(jié)炎患者共計30例,其中男26例(86.67%,26/30),女4例(13.33%,4/30);開始使用益賽普治療時患者平均年齡為(44.13±11.13)歲;平均BMI為24.07±4.30。有吸煙史的患者共11例(36.67%, 11/30),而有飲酒史的患者人數(shù)為14例(46.67%,14/30)。

2.2臨床資料 30例患者的銀屑病病程平均為(16.83±9.27)年,出現(xiàn)銀屑病關節(jié)炎的平均病程為(7.33±7.49)年。在本研究中,29例(96.67%,29/30)患者在使用益賽普治療前未接受生物制劑治療,1例(3.33%,1/30)患者曾接受阿達木單抗治療?；颊呒韧委煼椒ㄖ饕獮閭鹘y(tǒng)治療,其中甲氨蝶呤24例(80.00%,24/30),環(huán)孢素3例(10.00%,3/30),阿維A 3例(10.00%,3/30),中藥7例(23.33%,7/30),光療5例(16.67%,5/30)。該隊列中銀屑病關節(jié)炎患者使用益賽普治療平均時長為(20.95±17.00)個月。治療過程中12例(40.00%,12/30)患者采用了益賽普單藥治療,15例(50.00%,15/30)患者聯(lián)合口服甲氨蝶呤治療,3例(10.00%,3/30)患者聯(lián)合其他改善病情相關抗風濕藥物治療。截至投稿前,使用益賽普的患者中有12例(40.00%,12/30)維持治療,在停止益賽普治療的18例(60.00%,18/30)中,有14例轉換為其他生物制劑治療,包括:9例(30.00%,9/30)使用阿達木單抗,5例(16.67%,5/30)使用司庫奇尤單抗。對于出現(xiàn)生物制劑轉換的患者,轉換理由比例由高到低分別為:經(jīng)濟問題(醫(yī)保報銷等)5例(35.71%,5/14),皮損療效欠佳4例(28.57%,4/14),關節(jié)療效欠佳4例(28.57%,4/14),以及不良反應(葡萄膜炎)1例(7.14%,1/14)。

2.3關節(jié)評估 8例患者在基線時和益賽普治療3～6個月后分別完善了疾病活動度評估及關節(jié)超聲評估。其中7例在基線及治療后進行了超敏C反應蛋白及血沉檢測,基線測值升高的患者治療后均有不同程度的下降,炎癥得到明顯控制。并且與基線相比,7例患者在治療后臨床評估疾病活動度有明顯改善,達到ACR20/50/70,其中4例患者達到ACR70,2例患者達到ACR50,1例患者達到ACR20(表1)。這些患者的關節(jié)超聲表現(xiàn)中滑膜增厚及血流信號均有不同程度改善。值得注意的是,1號、2號、4號患者的關節(jié)超聲在多個關節(jié)滑膜厚度/血流信號評級下降的趨勢下,出現(xiàn)了新發(fā)部位滑膜增厚或血流信號表現(xiàn)(表2)。7號患者治療后出現(xiàn)壓痛關節(jié)數(shù)目增多,而腫脹關節(jié)數(shù)目減少,疼痛VAS評分降低等表現(xiàn),非完全同步緩解,未能達到ACR70/50/20或MDA的標準(表1)。但在關節(jié)超聲中表現(xiàn)為滑膜增厚及血流信號明顯改善,因此患者維持益賽普治療(表2)。

表1 8例使用益賽普治療的銀屑病關節(jié)炎患者的臨床評估

表2 8例使用益賽普治療的銀屑病關節(jié)炎患者的關節(jié)超聲半定量評估

3 討論

銀屑病關節(jié)炎(psoriatic arthritis,PsA)是一種慢性多器官炎癥性疾病,嚴重影響患者生理和心理健康[13]。在過去十年中銀屑病關節(jié)炎的治療發(fā)生了很大變化。2019年銀屑病和銀屑病關節(jié)炎研究和評估小組(Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis,GRAPPA)在指南中提出了銀屑病關節(jié)炎達標治療(treat to target)的原則,監(jiān)測病情并調(diào)整治療方案,使患者進入緩解狀態(tài)或低疾病活動度[14]。指南推薦甲氨蝶呤作為PsA的首選抗風濕藥物(conventional synthetic disease-modify-ing antirheumatic drugs,csDMARDs),治療無效后腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)抑制劑為PsA的一線生物制劑治療選擇[14-15]。本研究對30例使用益賽普(重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白)治療的銀屑病關節(jié)炎患者進行了臨床分析,絕大部分患者既往未經(jīng)生物制劑治療,以傳統(tǒng)合成的改善病情的csDMARDs治療為主,如甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶等。大部分患者在甲氨蝶呤對疾病控制欠佳時,選用了益賽普治療。在治療過程中患者關節(jié)癥狀得到了改善,一半以上的患者目前仍使用益賽普治療。8例PsA患者的臨床評估顯示,絕大部分患者單用益賽普或益賽普聯(lián)用傳統(tǒng)藥物時能達到臨床緩解,并且在超聲評估中也能觀察到滑膜厚度及滑膜血流信號的改善。

既往多項研究明確了單用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白在銀屑病關節(jié)炎治療中的療效和安全性,在24周ACR20達標率顯著高于單用甲氨蝶呤。同時,研究中也設置了重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白與甲氨蝶呤聯(lián)合治療組,沒有證據(jù)顯示,聯(lián)合治療能提升銀屑病關節(jié)炎的療效[16-17]。但是也有研究,顯示聯(lián)合甲氨蝶呤治療能有效提升皮損清除效果[18-19]。在本研究中筆者也觀察到,有50%的PsA患者采用了益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤的治療方案,但是在關節(jié)評估過程中未見單用益賽普和益賽普聯(lián)用MTX的差別。

在銀屑病關節(jié)炎的慢病管理過程中,關節(jié)超聲也是監(jiān)測疾病變化輔助臨床評估的重要手段。2015年Pistone等[20]使用超聲評估PsA患者在使用依那西普(重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白)過程中跟腱增厚情況改善。2016年Alivernini等[21]使用超聲評估了緩解期PsA患者的滑膜增厚情況(包括:腕關節(jié)、膝關節(jié)、掌指關節(jié)和跖趾關節(jié))。但是超聲評估生物制劑治療前后多關節(jié)、肌腱增厚及血流信號變化情況證據(jù)較有限。在前期研究中筆者發(fā)現(xiàn),膝關節(jié)、踝關節(jié)、手腕、足趾(跖趾關節(jié)、趾間關節(jié))、手指(掌指關節(jié)、指間關節(jié))、股四頭肌腱、髕骨肌腱、跟腱、足底筋膜是PsA具有代表性的受影響關節(jié)和肌腱。本研究中筆者在使用生物制劑基線和隨訪3～6個月時對PsA患者以上關節(jié)滑膜增厚及血流信號變化情況進行詳細評估,超聲征象改善情況與臨床評估情況基本平行。但超聲還能發(fā)現(xiàn)新的關節(jié)、肌腱部位出現(xiàn)滑膜增厚和血流信號,有助于補充臨床評估,對治療方案的維持與調(diào)整具有提示作用。