針刺干預(yù)肩關(guān)節(jié)周圍炎機制的研究概況

談守香 嚴興科 屈韶 汪庭嬌 崔瑩

【摘 要】 肩關(guān)節(jié)周圍炎是臨床常見病，是針刺優(yōu)勢病種之一。通過檢索近年來針刺治療肩周炎相關(guān)文獻，發(fā)現(xiàn)針刺能對致炎細胞因子、致纖維化細胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、羥脯氨酸產(chǎn)生影響，從而改善疼痛和功能障礙癥狀。

【關(guān)鍵詞】 肩周炎；針刺；機制

【中圖分類號】R246? ?【文獻標志碼】 A? ? 【文章編號】1007-8517（2023）08-0071-04

Abstract：Periarthritis of shoulder is a common clinical disease and one of the predominant diseases of acupuncture. Through searching the literatures related to the treatment of periarthritis of shoulder by acupuncture in recent years， it was found that acupuncture could affect inflammatory cytokines， fibrogenic cytokines， neurotransmitters and hydroxyproline， thus improving pain and dysfunction symptoms.

Key words：Scapulohumeral Periarthritis; Acupuncture; Mechanism

肩關(guān)節(jié)周圍炎是臨床常見病和多發(fā)病，是肩關(guān)節(jié)及其周圍組織受損、退變及炎性病變所致，常表現(xiàn)為肩周漸進性疼痛、僵硬及關(guān)節(jié)各方向活動受限，尤以夜間疼痛為甚［1］。該病是一種自限性疾病，病程在數(shù)月至數(shù)年不等，發(fā)病較為復(fù)雜。臨床實踐中因肩周炎引起的疼痛、關(guān)節(jié)功能受限若不能及時緩解與改善，將在一定程度上影響患者的日常生活和工作學(xué)習(xí)［2］。關(guān)于肩周炎的發(fā)病機制，目前較為公認的有炎癥反應(yīng)、纖維化改變。近年來，針刺療法廣泛用于該病的治療中，研究表明，針刺可有效改善肩關(guān)節(jié)周圍炎所致的疼痛及功能障礙。當前，對針刺治療肩周炎的研究多集中在臨床療效評價方面，對針刺調(diào)節(jié)該病的機制尚未見系統(tǒng)梳理。筆者以“針刺、平衡針、電針、肩關(guān)節(jié)周圍炎、肩周炎、凍結(jié)肩、機制”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方、維普、Pubmed等數(shù)據(jù)庫進行檢索，總結(jié)分析如下。

1 針刺對細胞因子的影響

有研究［3］表明，肩周炎發(fā)病機制與炎癥反應(yīng)、纖維化改變有關(guān)。白細胞介素（interleukin，IL）-1β及IL-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）參與炎癥反應(yīng)；基質(zhì)金屬蛋白酶（ matrix metalloproteinases，MMP）、轉(zhuǎn)化生長因子（ transforming growth factor，TGF）-β1參與纖維化改變，針刺能減少血液及損傷局部炎癥細胞因子、致纖維化因子細胞的釋放與表達，有效延緩肩周炎的病情發(fā)展［4］。

1.1 對炎癥細胞因子的影響

1.1.1 IL IL-1主要由單核巨噬細胞分泌，是常見促炎細胞因子，主要有IL-1α、IL-1β兩種存在形式，若局部組織中存在大量IL-1，提示局部發(fā)生了炎癥反應(yīng)［5］。Lho等［6］研究發(fā)現(xiàn)，和肩關(guān)節(jié)不穩(wěn)患者相比，原發(fā)性凍結(jié)肩患者的肩關(guān)節(jié)囊與肩峰下關(guān)節(jié)囊中白細胞介素IL-1β的表達增高。IL-1β的釋放與NLRP3炎性小體密切相關(guān)，NLRP3炎癥小體通過激活效應(yīng)蛋白（caspase-1）產(chǎn)生IL-1β［7］。Chen等［8］對肩周炎患者外周血及關(guān)節(jié)滑膜中異常表達的IL-1β基因進行多態(tài)性分析后發(fā)現(xiàn)，漢族肩周炎人群中，IL-1βrs1143627 CC基因型降低凍結(jié)肩發(fā)病風險，IL-1βrs1143627 TT基因型增加發(fā)病風險。有研究［7］表明，電針曲池、肩髃能明顯降低肩周炎模型兔血清中IL-Iβ、NLRP3和caspase-1表達。袁紅等［9］采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測平衡針對肩周炎模型兔血漿、損傷局部肌肉組織中IL-1β影響，發(fā)現(xiàn)平衡針能減少外周血中IL-1β的釋放，降低損傷局部IL-1β的表達。以上研究說明，針刺干預(yù)肩周炎的機制可能是通過降低NLRP3水平進而降低血清IL-1β表達，降低損傷局部IL-1β表達發(fā)揮作用。

1.1.2 TNF-α TNF-α主要由單核巨噬細胞分泌，能提高中性粒細胞吞噬能力，起到抗感染的作用，其在局部組織中含量增高表明炎細胞浸潤，并且TNF-α和IL-1能活化環(huán)氧化酶，進而合成前列腺素引起炎性疼痛［6］。閔紅巍等［4］發(fā)現(xiàn)，凍結(jié)肩患者滑膜組織中TNF-α表達升高。張金朋等［10］將64例肩周炎患者采用隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，各32例，對照組選取選肩髃、肩前、肩貞、阿是穴、陽陵泉、中平穴等穴，采用常規(guī)針刺治療，每日1次，共治療14次，治療組在對照組的基礎(chǔ)上結(jié)合毫火針針刺結(jié)筋病灶點，療程同前。結(jié)果顯示治療后治療組血清TNF-α含量明顯低于對照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，表明針刺干預(yù)肩周炎的機制可能是通過降低血清TNF-α水平發(fā)揮作用的。

1.1.3 GM-CSF GM-CSF可由損傷內(nèi)皮細胞釋放，是機體炎性反應(yīng)的標志物。研究表明，凍結(jié)肩患者滑膜組織中GM-CSF表達升高［4］。何煜才等［11］使用浮針對40例肩周炎患者進行治療，隔日1次，7次為1療程，治療1個療程后，發(fā)現(xiàn)患者肩關(guān)節(jié)功能明顯改善，血清GM-CSF較前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明針刺抗炎機制可能是通過降低血清GM-CSF水平發(fā)揮作用的。

1.2 對纖維化細胞因子的影響

1.2.1 TGF-β1和MMP-3 TGF-β由淋巴細胞和單核細胞釋放，可拮抗炎癥反應(yīng)、促進細胞修復(fù)。MMP由巨噬細胞釋放，可降解細胞基質(zhì)中的膠原纖維。TGF-β通過增強組織抑制劑（TIMPs）活性，影響 MMP 對膠原的降解［12］。TGF-β主要包含三種同分異構(gòu)體：TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，TGF-β1主要存在于成人體內(nèi)，參與瘢痕形成［13］。Ro-deo等［14］研究表明TGF-β1水平升高是凍結(jié)肩炎癥纖維化的重要原因。有研究［4］發(fā)現(xiàn)，MMP-3在凍結(jié)肩患者滑膜組織中表達升高，并且MMP-3基因多肽性rs679620等位基因A是肩周炎的保護性因素。符海燕等［15］研究表明，單純運動留針法與運動留針聯(lián)合肩痛穴平衡針法，均能有限改善寒濕痹阻型肩周炎患者的癥狀，降低患者外周血TGF-β1水平，以運動留針聯(lián)合肩痛穴平衡針法降低程度更優(yōu)（P<0.05）。尚有研究者證實，普通針刺與改良青龍擺尾針法均能降低關(guān)節(jié)炎患者血清MMP-3水平，對兩種針法降低MMP-3水平進行比較后發(fā)現(xiàn)，改良青龍擺尾針法降低程度更優(yōu)［16］。由此推測，針刺通過降低外周TGF-β1、MMP-3水平，緩解纖維化改變。

2 針刺對神經(jīng)遞質(zhì)的影響

疼痛是促使肩周炎患者就醫(yī)的首要因素。肩周疼痛與P 物質(zhì)（substance P，SP）、降鈣素相關(guān)肽（CGRP）、5-羥色胺（5-HT）、一氧化氮（NO）的釋放有關(guān)。針刺能降低外周SP、CGRP、NO、5-HT水平，降低損傷局部5-HT表達，升高內(nèi)源性β-內(nèi)啡肽（β-EP）水平，發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

2.1 SP和CGRP CGRP是一種哺乳動物神經(jīng)肽，由神經(jīng)末梢釋放，正常情況下體內(nèi)CGRP含量很低，CGRP大量釋放及其引發(fā)的繼發(fā)效應(yīng)是疼痛產(chǎn)生的重要環(huán)節(jié)，CGRP可促進SP釋放并增強其活性，SP是一種神經(jīng)肽，屬興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，由神經(jīng)末梢釋放，具有傳遞痛覺信息，二者共同參與疼痛［17］。有研究［18］表明，人肩關(guān)節(jié)囊組織含有較多CGRP、SP免疫陽性神經(jīng)纖維，CGRP、SP免疫陽性神經(jīng)纖維可能為肩周炎疼痛傳遞的神經(jīng)纖維，這為肩周炎的疼痛提供了生理學(xué)基礎(chǔ)。此外，CGRP、SP神經(jīng)纖維可在炎癥細胞因子（IL-1、IL-6、TNF-α）刺激下，釋放CGRP、SP，產(chǎn)生疼痛。王卉等［19］研究表明，火針療法、普通針刺均可降低急性期肩周炎（風寒濕痹型）患者血漿CGRP表達，以火針療效更優(yōu)（P<0.05）。毛蘭平等［20］對中風后期肩周炎患者行溫針灸輔助治療，發(fā)現(xiàn)溫針灸能降低患者血清CGRP、SP水平。以上研究表明，針刺通過降低外周血液內(nèi)SP、CGRP水平，發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

2.2 NO NO是內(nèi)源性血管舒張因子，由一氧化氮合酶（NOS）轉(zhuǎn)化而來，體內(nèi)NO表達升高，會導(dǎo)致血管擴張嚴重，加速炎癥介質(zhì)釋放，進而造成炎癥反應(yīng)加?。?1］。針刺可以減少血液中NO含量，進而抑制血管舒張，減少組織液滲出，減輕水腫［22］。趙莉等［23］研究表明，溫針灸結(jié)合瑜珈體位法可有限緩解肩周炎患者的癥狀，降低外周血NO水平。由此推測，針刺抗炎機制可能是通過降低血清NO水平發(fā)揮作用的。

2.3 5-HT 5-HT是人體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，5-HT可由肥大細胞脫顆粒后釋放，外周5-HT含量升高參與致痛。有研究［24］表明，針刺通過增加穴區(qū)肥大細胞數(shù)量，促進經(jīng)穴處肥大細胞脫顆粒，釋放5-HT等物質(zhì)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)。張迪等［25］研究表明，在穴區(qū)注射色甘酸鈉（肥大細胞膜穩(wěn)定劑），可降低肥大細胞脫顆粒率，削弱針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)。農(nóng)國勇等［26］使用運動針法聯(lián)合經(jīng)筋恢刺法治療30例肩周炎患者發(fā)現(xiàn)，運動針法聯(lián)合經(jīng)筋恢刺法可明顯降低外周血5-HT含量，有效緩解肩關(guān)節(jié)疼痛。袁紅等［9］將30只雄性新西蘭家兔隨機分為空白組、模型組、平衡針組，每組10只，模型組與平衡針組均使用持續(xù)機械勞損加冰敷建立肩周炎模型，平衡針組予平衡針刺肩痛穴治療，余兩組不做處理。結(jié)果表明，較之于空白組，治療后平衡針組與模型組兔血漿中5-HT升高明顯，并且平衡針組較模型組為低；通過對平衡針組與模型組岡上肌腱中5-TH的表達進行檢測后發(fā)現(xiàn)，平衡針組能顯著降低肩周炎模型兔損傷局部（岡上肌腱）中5-HT的表達。針刺“肩痛穴”（平衡針），不僅能降低肩周炎模型兔外周血5-HT含量，還能降低肩關(guān)節(jié)組織中5-HT含量。由此推測，針刺通過降低外周5-HT水平、降低損傷局部岡上肌中5-HT的表達發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

2.4 β-EP 內(nèi)源性阿片肽是人體內(nèi)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)的主要物質(zhì)，中樞和外周均有阿片肽及其受體分布，β-EP屬于內(nèi)源性阿片肽，具有強大的鎮(zhèn)痛作用［27］。吳薇薇等［28］研究表明，與治療前相比，針刺治療能顯著升高肩周炎患者血清β-EP水平。尚艷杰等［29］使用飛經(jīng)走氣針法治療60例肩周炎患者后發(fā)現(xiàn)，較之于普通針刺，外關(guān)穴、曲池穴飛經(jīng)走氣針法能顯著促進β-EP的釋放（P<0.05）。陳有國等［30］將60例粘連期肩周炎患者隨機分為為兩組，每組各30例，兩組患者均行阿是穴灸法、合谷穴燒山火法和刺絡(luò)拔罐放血，治療組在此基礎(chǔ)上加用巨刺（健側(cè)合谷穴）局部麻醉運動針法，結(jié)果顯示復(fù)方合谷巨刺局部麻醉運動針法能顯著升高粘連期肩周炎患者外周血β-EP水平，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)。由此得知，針刺通過升高β-EP水平發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

3 針刺對羥脯氨酸的影響

羥脯氨酸（Hyp）為膠原特有氨基酸，參與膠原形成，在肩關(guān)節(jié)囊纖維化過程中，膠原纖維變性，羥脯氨酸蛋白增多［31］。劉娟等［32］研究表明，眼針與體針均能降低肩周炎模型兔患側(cè)肌腱組織中羥脯氨酸含量。袁紅等［31］將20只肩周炎模型兔隨機分為模型組及平衡針組，模型組不做干預(yù)，平衡針組在肩周炎模型兔患側(cè)“肩痛穴”行針刺治療，每日1次，共治療21次，治療結(jié)束后檢測患側(cè)肩關(guān)節(jié)組織中羥脯氨酸含量。結(jié)果表明，平衡針組患側(cè)肩組織中羥脯氨酸含量明顯降低。以上研究表明，針刺干預(yù)肩周炎纖維化機制與降低肩組織中羥脯氨酸含量有關(guān)。

4 小結(jié)與展望

肩關(guān)節(jié)周圍炎是臨床常見病，是針灸治療的優(yōu)勢病種之一，針刺適用于該病的各個發(fā)展階段。筆者從細胞因子（致炎細胞因子 IL-1β、IL-8、TNF-α、GM-CSF，致纖維化改變因子TGF-β1、MMP-3 ）、神經(jīng)遞質(zhì)（CGRP、SP、NO、5-HT、β-EP）、羥脯氨酸方面總結(jié)了針刺治療肩周炎的機制，為針刺治療肩周炎提供了參考依據(jù)。

以上內(nèi)容充分說明針刺干預(yù)具有多靶點的優(yōu)勢。但當前的相關(guān)研究仍存在一定的局限性。一是針刺治療肩周炎的針具有火針、毫針等，對不同針具干預(yù)肩周炎的差異機制關(guān)注不足。故應(yīng)開展多種針具干預(yù)該病的研究，探討分析不同針具治療肩周炎的潛在個性作用機制；二是當前機制研究主要集中影響炎癥反應(yīng)、纖維化改變等方面，對在肩周炎發(fā)病過程中起重要作用的細胞因子的相關(guān)基因、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究較少，今后應(yīng)從基因、信號通路的角度進行深入研究；三是目前僅有少數(shù)實驗動物使用“病證結(jié)合”模型，限制相應(yīng)的病理機制研究。今后應(yīng)建立“病證結(jié)合”模型，更科學(xué)的研究針刺作用機制，優(yōu)化針灸治療方案。

參考文獻

［1］孟醒， 修文萃， 胡翔昱， 等. 針灸治療肩周炎臨床研究證據(jù)圖［J］. 中國針灸， 2022，42（2）：227-230.

［2］MAZZOLA A， SPINNER D. Ultrasound-Guided Peripheral Nerve Stimulation for Shoulder Pain： Anatomic Review and Assessment of the Current Clinical Evidence［J］. Pain Physician， 2020，23（5）：E461-E474.

［3］謝敏， 吳錦澤， 姜玉雯， 等. 小針刀治療肩周炎臨床療效Meta分析［J］. 中國初級衛(wèi)生保健， 2022，36（5）：120-123.

［4］閔紅巍， 劉克敏， 曲鐵兵， 等. 凍結(jié)肩患者肩關(guān)節(jié)致纖維化細胞因子和炎癥細胞因子的表達［J］. 中國康復(fù)理論與實踐， 2017，23（1）：97-100.

［5］鄧德萬， 廖艷艷， 王彬， 等. 原發(fā)性凍結(jié)肩病理機制的研究進展［J］. 按摩與康復(fù)醫(yī)學(xué)， 2022，13（16）：51-54.

［6］LHO Y M， HA E， CHO C H， et al. Inflammatory cytokines are overexpressed in the subacromial bursa of frozen shoulder［J］. J Shoulder Elbow Surg， 2013，22（5）：666-672.

［7］王世輝， 程楊， 朱赟潔， 等. 弧刃針刀治療凍結(jié)肩模型兔炎癥因子及組織形態(tài)的反應(yīng)［J］. 中國組織工程研究， 2022，26（5）：706-711.

［8］CHEN W， MENG J， QIAN H， et al. A Study of IL-1beta， MMP-3， TGF-beta1， and GDF5 Polymorphisms and Their Association with Primary Frozen Shoulder in a Chinese Han Population［J］. Biomed Res Int， 2017，2017：3681645.

［9］袁紅， 陳榕， 黃大鵬， 等. 平衡針對家兔肩周炎的抗炎鎮(zhèn)痛作用研究［J］. 中國針灸， 2011，31（12）：1106-1110.

［10］張金朋， 王亞楠， 李保龍， 等. 毫火針針刺結(jié)筋病灶點聯(lián)合常規(guī)針刺治療疼痛期肩周炎臨床研究［J］. 天津中醫(yī)藥， 2021，38（10）：1288-1293.

［11］何煜才， 陸富華. 浮針配合舒筋活絡(luò)湯治療肩關(guān)節(jié)周圍炎的療效觀察［J］. 上海針灸雜志， 2019，38（7）：788-792.

［12］譚雁夫， 艾雙春. 凍結(jié)肩發(fā)病機制的研究進展［J］. 中國老年學(xué)雜志， 2020，40（24）：5371-5375.

［13］郭長青， 馮濤， 陳幼楠， 等. 針刀松解法對肩周炎家兔模型局部組織形態(tài)學(xué)及TGFβ-1的影響［J］. 長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報， 2012，28（1）：30-32.

［14］RODEO S A， HANNAFIN J A， TOM J， et al. Immunolocalization of cytokines and their receptors in adhesive capsulitis of the shoulder［J］. J Orthop Res， 1997，15（3）：427-436.

［15］符海燕， 劉建浩， 鄭全成， 等. 肩痛穴平衡針法聯(lián)合運動留針法治療寒濕痹阻型肩周炎的療效及對血清TGF-β1、PGE2水平影響［J］. 四川中醫(yī)， 2021，39（7）：192-195.

［16］盧莎，鄧杰，黃偉，等.改良青龍擺尾針法對膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎MMP-3、MMP-9水平的影響及療效觀察［J］. 中華中醫(yī)藥雜志， 2019，34（3）：1270-1273.

［17］何勇， 劉威， 王大明， 等. 肩周炎疼痛機制研究進展［J］. 中國運動醫(yī)學(xué)雜志， 2016，35（10）：987-990.

［18］王暉， 何建新， 劉延輝， 等. 正常人肩關(guān)節(jié)囊內(nèi)CGRP和SP免疫陽性神經(jīng)纖維的分布［J］. 解剖學(xué)研究， 2006（4）：299-300.

［19］王卉， 呂鶴群， 畢信亞， 等. 火針療法治療風寒濕痹型凍結(jié)肩臨床研究［J］. 針灸臨床雜志， 2020，36（10）：39-42.

［20］毛蘭平， 張芷瀅. 溫針灸輔助治療中后期肩周炎的效果及對肩部疼痛的影響［J］. 內(nèi)蒙古中醫(yī)藥， 2022，41（1）：116-117.

［21］何鵬， 唐巍， 童明月， 等. 電針對腦缺血大鼠缺血皮質(zhì)區(qū)內(nèi)皮型一氧化氮合酶及血清中一氧化氮含量的影響［J］. 安徽中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報， 2020，39（4）：56-60.

［22］蘇方方， 高建蕓， 王桂英， 等. 45℃艾灸對高脂血癥大鼠血脂及血清ox-LDL、NO的影響［J］. 中國針灸， 2019，39（2）：180-184.

［23］趙莉， 胡靜， 趙欲曉， 等. 溫針灸結(jié)合瑜珈體位法治療凍結(jié)期肩周炎臨床研究［J］. 新中醫(yī)， 2021，53（13）：161-165.

［24］李永明. 尋找針灸的移動靶點：為什么是肥大細胞？［J］. 中國針灸， 2021，41（9）：965-970.

［25］張迪， 丁光宏， 沈雪勇， 等. 肥大細胞功能對針刺大鼠“足三里”鎮(zhèn)痛效應(yīng)的影響［J］. 針刺研究， 2007（3）：147-152.

［26］農(nóng)國勇， 張莉娟， 肖杰云， 等. 運動針法聯(lián)合經(jīng)筋刺法對肩周炎療效及5-羥色胺水平影響的研究［J］. 時珍國醫(yī)國藥， 2020，31（3）：635-637.

［27］HAIGHT E S，F(xiàn)ORMAN T E，CORDONNIER S A， et al. Microglial Modulation as a Target for Chronic Pain： From the Bench to the Bedside and Back［J］. Anesth Analg， 2019，128（4）：737-746.

［28］吳薇薇， 宋曼萍， 李瑩瑩. 桂枝加黃芪湯加味聯(lián)合針灸對風寒濕型肩周炎患者的臨床療效［J］. 中成藥， 2020，42（3）：816-818.

［29］尚艷杰， 伊琳. 飛經(jīng)走氣針刺法治療肩關(guān)節(jié)周圍炎的研究［J］. 黑龍江中醫(yī)藥， 2016，45（2）：57-58.

［30］陳有國， 陳愛華， 云永興， 等. 復(fù)方合谷巨刺局部麻醉運動針法治療粘連期肩周炎的臨床研究［J］. 針灸臨床雜志， 2019，35（1）：10-14.

［31］袁紅， 陳榕， 黃大鵬， 等. 平衡針灸對肩周炎模型兔轉(zhuǎn)化生長因子β1、前列腺素E-2、羥脯氨酸影響的實驗研究［J］. 環(huán)球中醫(yī)藥， 2015，8（1）：42-45.

［32］劉娟， 王鵬琴. 眼針對肩關(guān)節(jié)周圍炎家兔模型保護作用的研究［J］. 實用中醫(yī)內(nèi)科雜志， 2010，24（7）：23-25.

（收稿日期：2022-08-03 編輯：杜玲玉珊）