腸道菌群與五臟六腑相關疾病的研究進展

張 倩，沈月毛，2，魯春華*

（1.山東大學齊魯醫(yī)學院藥學院，山東 濟南 250012；2.山東大學微生物技術國家重點實驗室，山東 青島 266237）

大多數(shù)微生物生活在一個復雜的群落中，稱為微生物區(qū)系，由細菌、古菌和真菌組成，同時也包括病毒和噬菌體[1]。腸道微生物區(qū)系亦是如此，以胃腸道為環(huán)境形成了一個由細菌主導的巨大而復雜的生態(tài)系統(tǒng)，大約有100 萬億細菌，是人體細胞數(shù)量的10 倍，稱之為人體的第二“大腦”，主要包含9 大菌門，其中擬桿菌門和厚壁菌門為糞便樣本中的主要群落，約占菌群數(shù)量的90%以上[2]。根據(jù)功能不同，亦可分為有益菌、有害菌和條件致病菌3 類[3-4]。腸道微生物區(qū)系的進化存在與宿主之間的共生關系，促進了宿主機體的生理功能，包括腸道屏障，發(fā)展和維持免疫反應以及能量代謝等[5]。

宿主和微生物區(qū)系以食物為中介維持共生關系，難以消化的食物通過微生物的厭氧發(fā)酵進行生物轉化從而產(chǎn)生一系列微生物代謝產(chǎn)物；碳水化合物發(fā)酵產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物包括短鏈脂肪酸、琥珀酸、乙醇等；蛋白質發(fā)酵產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物包括酚類、氨、吲哚、硫化氫和支鏈脂肪酸；進一步的微生物代謝產(chǎn)物有二甲胺、三甲胺、脂多糖和次級膽汁酸等[6]。

腸道微生物與其他器官的相互關聯(lián)和人體健康有著復雜的聯(lián)系。腸道微生物代謝產(chǎn)物通過血液循環(huán)向身體的五臟六腑發(fā)送信號，調控宿主的新陳代謝和免疫系統(tǒng)，并通過調節(jié)受體表達或激活轉錄因子，在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮作用[7]。大量研究表明，腸道菌群對腸黏膜的通透性和完整性起維持作用，腸道菌群失調所導致的大部分疾病集中于五臟六腑如肝、心、脾、肺、腎、腸等部位，比如酒精性脂肪肝、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎病、腸易激綜合征等。而人體的各器官組織之間相互關聯(lián)又相互影響，因此，腸道微生物和不同器官（五臟六腑）形成了各種錯綜復雜的關系，如腸-肝軸、腸-心軸等。腸-五臟六腑軸是維持健康的重要紐帶，探討其相互關系，對于重新認識疾病的發(fā)生發(fā)展和基于腸道菌群的新的治療方案提供參考。

1 何謂“五臟六腑”

從醫(yī)學角度講，五臟六腑是人體臟器的總稱，五臟是肝、心、脾、肺、腎，六腑是膽、胃、大腸、小腸、三焦、膀胱。五臟六腑各有其功能，二者互為表里。五臟是實心有機構的臟器。肝主疏泄、主藏血；心主神智、主血脈；脾主運化、主升清、主統(tǒng)血；肺朝百脈、主治節(jié)、主氣、司呼吸、通調水道；腎主水、主生殖、主生長發(fā)育等。六腑是空心的容器，與其功能相輔相成，相表里的腑與其臟器功能有相通之處。六腑在生理功能上密切配合，共同完成食物的消化、吸收、傳輸和排泄。在病理變化上相互影響，一腑有病，可影響他腑而致病[8]。

2 腸道菌群及其代謝物與五臟相關疾病

2.1 腸道菌群與肝臟相關疾病 肝臟是人體重要的合成和解毒器官，也是重要的免疫器官。腸道菌群產(chǎn)生的活性代謝產(chǎn)物或毒素影響肝臟功能。因此，腸-肝軸即腸和肝通過膽道、門靜脈和體循環(huán)進行緊密的雙向聯(lián)系和通信[9]，對于了解肝臟疾病的病理學過程至關重要。

初級膽汁酸在肝細胞中合成，釋放到十二指腸中，未被小腸吸收的初級膽汁酸到達結腸，被腸道微生物群轉化生成次級膽汁酸。膽汁酸在機體的脂肪、葡萄糖和能量消耗中起著重要作用，這些途徑中的代謝異常將不可避免地導致糖脂代謝紊亂。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是糖脂代謝失調的結果，并可能會發(fā)展為非酒精性脂肪肝炎（NASH），增加肝硬化和肝癌的風險[9]。來自糖和蛋白分解發(fā)酵的代謝產(chǎn)物可能通過多種機制影響腸-肝軸，從而促成NAFLD 的發(fā)病進程，比如代謝產(chǎn)物乙酸鹽、丙酸鹽或丁酸鹽可減少肝臟脂肪堆積，減少肝臟炎癥并抑制膽固醇合成；同時，有研究表明NAFLD 患者腸道菌群組成發(fā)生變化，在輕度/中度NAFLD 患者中，厚壁菌門、Eubacterium rectale、Bacteroides vulgatus 的數(shù)量豐富，而變形菌門比例過高。NAFLD 患者腸道菌群中代謝活動更高效的菌群如擬桿菌屬和瘤胃球菌科豐度增加，雙歧桿菌豐度降低[10]。

病毒性肝炎如乙肝，在慢性HBV 感染的肝病不同階段，腸道菌群構成及豐度會發(fā)生變化，這會影響細菌代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生。色氨酸攝入后在多種腸道細菌的參與下，影響腸-肝軸，并與乙型肝炎的免疫反應密切相關。由腸道菌群調節(jié)的硫化氫也與腸-肝軸的平衡密切相關[11]。

Ciocan 等[12]研究也發(fā)現(xiàn)嚴重肝硬化患者放線菌門豐度較高，而擬桿菌門豐度較低，而其中膽汁酸譜的特定變化可能是造成菌群變化的原因；而菌群也可轉化初級膽汁酸至次級膽汁酸，改變膽汁酸譜，從而形成惡性循環(huán)。在酒精性肝病的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)[13]，慢性酗酒除了引起腸道菌群失調外，還可引起菌群產(chǎn)物吲哚-3-乙酸（IAA）減少，導致腸道3 型天然淋巴細胞生成的IL-22 減少。

2.2 腸道菌群與心臟相關疾病 “心與小腸相為表里”是中醫(yī)辨證論治的經(jīng)典理論。現(xiàn)代科學研究表明，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起著關鍵的作用。這種腸道與心血管系統(tǒng)的關聯(lián)逐漸形成了一種由腸道菌群及其代謝物利用循環(huán)系統(tǒng)與心臟關聯(lián)的“腸-心軸”[14]。腸-心軸詮釋了中醫(yī)心與小腸相表里的科學性，為中西醫(yī)結合從小腸論治心血管疾病提供理論依據(jù)，為中醫(yī)的現(xiàn)代化研究提供了新的視角，為現(xiàn)代醫(yī)學的研究帶來新的啟示[15]。

常見的心血管疾病如動脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、心房顫動和心肌纖維化，它們具有較高的發(fā)病率和死亡率[16]。目前已確定的心血管疾病危險因素包括高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病、肥胖等。

三甲胺氮氧化物（TMAO）為腸道微生物區(qū)系的主要代謝產(chǎn)物。當大量的膽堿、肉堿和磷脂酰膽堿被攝入時，特定的腸道細菌將它們降解為前體三甲胺（TMA）[17]；TMA 通過肝腸循環(huán)進入肝臟后被肝臟中的黃素單加氧酶（FMO）氧化為TMAO 進入體循環(huán)[18]。作為TMAO 的主要營養(yǎng)前體，膽堿被分解的過程中受到腸道微生物群的調節(jié)，尤其是厚壁菌門、變形菌門、產(chǎn)氫厭氧球菌屬、天門冬形梭菌屬、哈氏梭菌屬、生孢子梭狀芽孢桿菌屬、費氏埃希菌屬、彭氏變形菌屬等菌的調節(jié)[19]。

動脈粥樣硬化（AS）與TMAO 密不可分。TMAO進入機體后，影響了炎癥反應、改變機體免疫功能、并使膽固醇代謝紊亂等，從而在血管中形成泡沫細胞、發(fā)生血管內皮功能障礙、改變AS 斑塊的穩(wěn)定性、活化血小板并生成血栓等，為動脈粥樣硬化的發(fā)生創(chuàng)造了環(huán)境與條件[18]；AS 患者中鏈球菌屬和腸桿菌科的比例高于健康對照組[20]。

研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者的腸道菌群發(fā)生了明顯的變化，在糞便中可檢測出許多病原微生物，并且與心力衰竭的嚴重程度相關[21]。當性別、年齡等指數(shù)較健康對照者無明顯關系時[21]，心力衰竭患者志賀菌、耶爾森菌、念珠菌、沙門菌等腸道致病菌數(shù)量明顯增多，而乳酸菌、雙歧桿菌等腸道菌群數(shù)量減少，表明心力衰竭患者存在腸道菌群失調。同時，腸道菌群的代謝產(chǎn)物也促進疾病的發(fā)展，由飲食攝入經(jīng)微生物發(fā)酵產(chǎn)生的毒素吲哚氧基硫酸鹽對心臟有促肥大和促纖維化作用[22]。最近，非靶向代謝組學研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物產(chǎn)生的苯乙酰谷胺酰胺（PAGln）可增強血小板活化相關的表型和促進血栓形成，加速心血管疾病的發(fā)生[23]。

與正常人群相比，高血壓患者腸道菌群的豐度也顯著下降，腸道菌群代謝物短鏈脂肪酸與嗅覺受體78結合，影響腎素分泌，從而具有升高血壓的作用[24]。

2.3 腸道菌群與肺部相關疾病 近年來微生物組學研究工作不斷推進，現(xiàn)代醫(yī)學提出了 “腸-肺軸”學說，肺為臟，大腸為腑，雖二者在解剖學上相距較遠，但二者經(jīng)脈相為表里，“腸-肺軸”雙向調節(jié)[25-26]。運用經(jīng)典培養(yǎng)技術檢測發(fā)現(xiàn)，健康人群下呼吸道和肺是無菌的，但當患上呼吸系統(tǒng)疾病時，肺部微生物密度增加，且不同的疾病存在各異的優(yōu)勢菌屬[27-28]。然而，宏基因測序結果表明無論健康還是患病狀態(tài)下，下呼吸道均存在著大量微生物群落[29]。因呼吸道和腸道是與外界直接相通的空腔臟器，故呼吸道和腸道之間存在“腸-肺”軸的內在聯(lián)系[30]。

研究發(fā)現(xiàn)[31]，微生物代謝物（如脂多糖、短鏈脂肪酸和脫氨基酪氨酸） 的循環(huán)運輸是肺-腸軸之間的聯(lián)系主要途徑，當肺部發(fā)生炎癥時，內毒素和微生物代謝產(chǎn)物可以影響肺部，同樣會影響腸道的微生物群。慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者常同時患有胃腸道疾病，其病情進展不僅與肺部菌群相關，與腸道菌群亦具有密切關系，肺部與腸道直接通過微生物菌體、介導免疫系統(tǒng)、細菌表面分子或代謝產(chǎn)物等多種方式影響肺部[32]。與健康對照組相比，COPD 患者的氣道中變形菌門豐度明顯升高，嗜血桿菌屬變化最為顯著，而擬桿菌門普氏菌屬豐度顯著下降[33]。支氣管哮喘患者的呼吸道微生物群和腸道微生物群均會發(fā)生變化。嬰兒早期腸道微生物多樣性減少與兒童哮喘表型存在密切關系。在7 歲的兒童中[34]，在嬰兒出生的第1個月，腸道微生物區(qū)系總多樣性低與哮喘有關，影響微生物定植的措施也可能會影響兒童哮喘病的發(fā)展。新冠肺炎患者腸道中活潑瘤胃球菌和多氏擬桿菌的豐度相對更高，腸道微生物群通過調節(jié)宿主免疫應答調控病情的嚴重程度[35]，與輕度至中度病例相比，重癥病例產(chǎn)生丁酸鹽的菌群幾乎被耗盡，機會致病菌更豐富，因此補充短鏈脂肪酸或產(chǎn)生短鏈脂肪酸的益生菌可能具改善疾病的效果，由此表明，維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)對新冠肺炎具有重要的意義[36]。

2.4 腸道菌群與腎臟相關疾病 腎臟疾病有許多種，慢性腎臟?。–KD）是絕大多數(shù)腎臟疾病如腎小球腎炎、隱匿性腎炎、腎盂腎炎、過敏性紫癜腎炎、紅斑狼瘡腎炎、痛風腎、IgA 腎病、腎病綜合征、膜性腎病、糖尿病腎病、高血壓腎病、多囊腎腎病的臨床統(tǒng)稱。早期慢性腎臟疾病患者的腸道菌群放線菌門和變形菌門的豐度明顯高于對照組，擬桿菌屬、埃希氏菌屬、腸球菌屬、梭菌屬、克雷伯氏菌屬等也都顯著高于正常對照組[37]。Wu 等的研究發(fā)現(xiàn)，帕拉普氏菌屬和假丁酸弧菌屬等在鑒別CKD 和健康人方面優(yōu)于尿蛋白/肌酐比值，因此，腸道菌群可以作為CKD 的診斷和分期的標志物[38]。

腎臟與腸道之間的雙向關系稱為腸-腎軸，CKD患者會出現(xiàn)腸道菌群的紊亂，而腸道菌群紊亂通過免疫反應進一步加重腎損傷[39-40]。腸道微生物能夠產(chǎn)生許多腸源性尿毒癥毒素（GDUTs）[41]，這些毒素主要是膳食蛋白被菌群代謝，并在肝臟或由線粒體或其他酶轉化[42]，包括硫化氫（H2S）、硫酸吲哚酚（IS）、硫酸對甲酚（PCs）、TMAO 等。這些GDUTs 在體內積聚，則會增加腎小球硬化的發(fā)生率和腎臟疾病的進展，加重CKD 進入ESRD（終末期腎臟?。＜吧?；另一方面，尿毒癥會破壞腸道菌群組成和代謝。

腸道菌群通過膳食色氨酸形成吲哚，并由細胞色素P-450（P450，CYP）酶羥基化及磺基轉移酶（SULT）綴合分別產(chǎn)生吲哚酚、硫酸吲哚酚，然后以這兩種形式從尿液中排出，其中硫酸吲哚酚會刺激尿毒癥患者腎小球壞死和腎功能衰竭[43]。一項研究表明，通過對大腸桿菌的色氨酸酶進行硫巰基化修飾，抑制吲哚的能力，可以減少尿毒素生成和小鼠腎損傷[44]。同樣，給予藥物AST-120（Kremezin，克里美凈）可降低腎臟、心臟、大腦和骨骼肌等多個器官中積累的IS和PCS[45]。同樣的TMAO 進入身體循環(huán)后，由腎臟釋放。TMAO 與慢性腎病進展直接相關，與健康對照組相比，終末期腎病患者體內的TMAO 濃度可高出20倍，TMAO 升高也會導致腎纖維化[46]。此外，TMAO 還通過調節(jié)免疫細胞的功能促進炎癥的發(fā)生[47-48]。腸道菌群失調與腎臟損傷的發(fā)生存在因果關系，因此，調整腸道菌群可為CKD 提供治療靶點。

2.5 腸道菌群與脾臟相關疾病 脾臟為人體最大的外周免疫器官，《類經(jīng)·藏象類》中指出“脾主運化水谷以長肌肉，五臟六腑皆賴其養(yǎng)，故脾主為衛(wèi)”，故脾旺則不受邪。

消化不良、營養(yǎng)吸收障礙、氣血不足等是脾胃虛弱的表現(xiàn)。與健康對照組相比，脾陽虛患者腸道菌群存在動態(tài)差異，且該證候群患者腸道的一些活性細菌與宿主黏膜完整性、膽汁酸代謝和多糖分解密切相關[49]，脾虛患者外周血存在T 淋巴細胞亞群明顯低下[50]，免疫調節(jié)機制紊亂。通過口服卡那霉素建立腸道菌群失調小鼠模型，結果表明，與正常小鼠相比，其脾重，脾細胞數(shù)和脾抗體形成都顯著下降[51]。很多疾病會引起脾腫大，比如急性淋巴細胞白血病、肝硬化、炎癥性腸病等影響免疫細胞的疾病，研究發(fā)現(xiàn)這些疾病與腸道菌群失調有關[52]。有研究揭示了腸道細菌如雙歧桿菌可以為正常造血活動提供足夠的維生素B、維生素K 和葉酸等，并通過促進造血直接指導初級免疫組織細胞的發(fā)育[53]。

3 腸道菌群與六腑的關聯(lián)

六腑包括膽、大腸、小腸、胃、膀胱、三焦。明代李梴所著《醫(yī)學人門》中：“《五臟穿鑿論》曰：心與膽相通，肝與大腸相通，脾與小腸相通，肺與膀胱相通，腎與三焦相通，腎與命門相通，此合一之妙也”。這段言論展示了五臟與六腑之間的關系，即相輔相成，相互影響。

“五臟以和為貴，六腑以通為用”是中醫(yī)學對臟腑生理功能的最經(jīng)典論述之一。六腑暢通，才能發(fā)揮其通降功能；六腑閉塞，會導致自口腔而入的食物不得傳化和排泄，致使內環(huán)境紊亂。這與腸道微生物及其代謝產(chǎn)物之間形成的穩(wěn)定內環(huán)境有著異曲同工之妙。腸道菌群作為一個動態(tài)整體，會受到年齡、壓力、飲食、健康狀態(tài)等因素的影響。腸道菌群失調后，可能會影響到六腑，從而產(chǎn)生各種各樣的疾病，比如代謝性疾病、心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、胃腸道疾病、神經(jīng)系統(tǒng)及精神類疾病、腫瘤等。

3.1 腸道菌群與膽道相關疾病 膽附于肝之短葉，與肝相連，呈中空的囊狀器官。主要功能為貯存和排泄膽汁，膽汁味苦，呈黃綠色，具有促進食物消化吸收的作用。

研究發(fā)現(xiàn)，中、重度急性膽囊炎患者膽汁中存在微生物，細菌檢出率較高[54]，另有研究發(fā)現(xiàn)膽囊癌、膽管癌患者普遍存在腸道菌群失調[55]。吳韜等[56]證明了膽道菌群部分源于腸道菌群且膽結石患者存在腸道菌群失調的狀況。膽結石按類型可分為膽固醇結石、色素結石和混合性結石。90%以上的膽結石是由膽固醇組成并在膽囊中形成[57]。腸道菌群主要是通過影響膽固醇-膽汁酸代謝來誘發(fā)膽石癥。過多游離膽汁酸通過激活法尼醇X 受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）最終抑制7α-羥化酶活性及表達，使膽汁酸合成減少、膽固醇增多，從而產(chǎn)生結石[58]。

細菌如dietziaceae，pseudomonadaceae，oxalobacteraceae 是膽管相關微生物群的主要成員，但肝內膽管患者腸道細菌中乳酸桿菌、放線菌、消化鏈球菌等數(shù)量顯著增加。通過檢測不同微生物物種可以判斷膽道疾病的發(fā)生和發(fā)展[59]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的改變是原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）發(fā)病和疾病進展的因素之一；PBC 患者的腸道菌群中非致病性或促進健康的厚壁菌門，條件致病菌擬桿菌門和變形菌門減少甚至缺失，菌群的改變導致代謝和免疫的改變從而影響疾病的進展，二者存在相互關系。探討其互作機制，將為PBC 的發(fā)病機制和治療方法提供新思路[60]。

3.2 腸道菌群與胃腸道相關疾病 胃腸道指的是從胃至肛門的消化管，包括胃、小腸、大腸等部位。腸道菌群在大小腸內與人體共生共棲，形成一道天然的屏障。腸道菌群協(xié)助腸進行食物的代謝和營養(yǎng)的吸收。一旦菌群失調，則可能導致各類疾病的發(fā)生。

胃腸道疾病主要包括胃腸道感染性疾病、炎癥性腸病、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性潰瘍及腸易激綜合征等。腸道微生物區(qū)系的破壞對于病理性腸道疾病可能是嚴重的[61]。當腸道菌群發(fā)生改變時，其相關代謝物發(fā)生變化，從而影響胃腸道的狀態(tài)[62]，出現(xiàn)吞酸、食欲不振、嘈雜等癥狀。硫化氫、氨和酚類化合物會對腸道上皮健康和腸道通透性產(chǎn)生不利影響[63]。

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一組持續(xù)或間歇發(fā)作的胃腸道疫病，以腹痛、腹脹、大便性狀改變?yōu)榕R床表現(xiàn)[64]。IBS 患者腸道菌群多樣性降低，腸桿菌科相對豐度增加，雙歧桿菌屬和乳桿菌科相對豐度減少。IBS 分為便秘型及腹瀉型，臨床研究表明[65]，不同類型IBS 患者腸道菌群均失調，血清miR-29a 和miR-143-5p 水平均異常升高，血清miR-29a 和miR-143-5p 可能與腸道菌群相互作用，共同參與IBS 的發(fā)生。IBS 患者菌群失調會降低腸黏膜屏障功能，使致病菌和內毒素直接侵襲腸黏膜[66]。與IBS 有關的代謝物有膽汁酸、短鏈脂肪酸、維生素、鳥氨酸[67]、神經(jīng)遞質（5-HT、多巴胺和γ-氨基丁酸）、炎癥分子等[68]。IBS 患者糞便中丙酸含量無顯著變化，而丁酸含量顯著降低，因此二者可以作為診斷IBS 有效的生物標記[69]。

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）由結腸和小腸的炎癥疾病組成，包括克羅恩病（Crohn’s disease，CD）和潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC），其病因和發(fā)病機制尚不完全清楚[70]。腸道菌群與IBD的發(fā)生發(fā)展密切相關，有研究發(fā)現(xiàn)，IBD 患者腸道中厚壁菌門減少，變形菌門增加，同時丁酸鹽水平降低，此外潰瘍性結腸炎中硫酸鹽還原細菌增加，產(chǎn)生對腸道上皮細胞有毒的硫化氫，從而可引起黏膜炎癥[71]。

結腸直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球普遍可見的消化系統(tǒng)癌癥，發(fā)病率和死亡率逐年上升。腸道菌群和及其代謝產(chǎn)物參與了CRC 的發(fā)病機制[72]，腸道細菌產(chǎn)生的硫化氫與結直腸癌的病因有關，硫化氫和活性氧自由基對上皮細胞有毒性，丁酸鹽被證明可以促進大腸功能，減少結腸炎癥，誘導細胞凋亡，防止結直腸癌的發(fā)展。短鏈脂肪酸的增加顯著降低腸道的pH 值，從而促進結腸發(fā)酵并減少致癌物的吸收[73]。

3.3 腸道菌群與膀胱相關疾病 膀胱與其他腑一致，需要通瀉而不藏?，F(xiàn)代醫(yī)學認為膀胱是貯存尿液的器官，尿液的菌群是平衡的，與人類和諧相處，被視為無菌環(huán)境，但其與尿道相通，容易受到外環(huán)境的影響。在尿急、尿頻、尿痛等癥狀患者的小便常規(guī)檢查中不同程度出現(xiàn)細菌陽性[74]。

膀胱癌（bladder cancer）主要是老年人的疾病，男性比女性常見[75]。隨著年齡增長，腸道和尿液微生物群紊亂，可能是引起代謝變化，免疫失調，膀胱發(fā)病的重要原因之一。與健康人相比，膀胱癌腸道菌群的變化包括prevotella 和clostridium 的豐度降低，導致丁酸水平降低，而短鏈脂肪酸具有維持健康的上皮屏障、抑制癌細胞生長和抗炎的作用，可能與膀胱癌的發(fā)生發(fā)展密切相關[76-77]。通過比較膀胱癌患者中尿液和膀胱癌粘膜的微生物組成，發(fā)現(xiàn)一些細菌屬的組成豐度顯著增加[78]。

最近的研究表明腸道菌群可以影響抗腫瘤免疫，腸道菌群組成甚至可以預測免疫檢查點抑制劑治療的療效[79]。有研究報道[80]，腸道假長雙歧桿菌通過產(chǎn)生代謝物肌苷來調節(jié)增強免疫治療反應。由免疫療法誘導的腸道屏障功能下降，增加肌苷的系統(tǒng)轉移并激活抗腫瘤T 細胞。同時研究者發(fā)現(xiàn)代謝物肌苷與胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤（CpG）聯(lián)合能有效促進抗CTLA-4對小鼠膀胱癌和黑色素瘤的療效。

3.4 腸道菌群與三焦 作為六腑之一的三焦，雖大但其生理功能絕不是多個臟腑的簡單疊加，而是管控之廣、影響之大。從三焦對元氣、水谷、水液等基本生命物質運行的掌控，證明它充當了人體生命物質調控中樞的角色?！罢{控”這種行為是可察其用而難述其形的，所以三焦長久以來重名而輕形；也正是輕形增加不確定性。現(xiàn)代醫(yī)學研究表明，能對人體基本生命物質進行調控的只有作為神經(jīng)系統(tǒng)的最高中樞“腦”。

三焦作為通利水道的決瀆之官，與其他臟腑功能是互利互惠的關系，三焦氣化通道不暢，其他臟腑則運行失司；反之，其他臟腑功能衰退，亦會導致三焦氣化功能減弱。還原《黃帝內經(jīng)》“三焦器官”概念及其臨床意義。腸道菌群的異常會導致三焦的功能異常，出現(xiàn)腹瀉、腹脹、便秘、惡心等病證。雖然三焦在現(xiàn)代醫(yī)學的研究較少，但其仍有重要的意義。

4 總結與展望

腸道菌群被認為是不可或缺的“器官”，具有獨特的功能和作用，大部分作用是通過代謝產(chǎn)物介導，包括膳食化合物的代謝、維生素的合成、調節(jié)免疫反應、維持腸上皮屏障的完整性等[81]。腸道菌群與五臟六腑的調控大多是是雙向通信網(wǎng)絡，五臟六腑功能異常導致腸道菌群內環(huán)境的紊亂，腸道菌群的改變進一步產(chǎn)生消化系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等疾病的發(fā)生。因此，保護人體健康，從保護腸道菌群健康入手。

腸道菌群與五臟六腑關系密切。隨著多組學技術的發(fā)展，科學家對腸道微生物及代謝產(chǎn)物的功能及其在人類健康和疾病中的認識不斷深入。高通量測序、宏基因組學、微生物組、代謝組、蛋白組等多組學數(shù)據(jù)的混合分析和應用，為深入了解微生物組動態(tài)變化-疾病關聯(lián)提供了更可靠的預測模型[7]。近年來，糞菌移植、益生菌和益生元干預、膳食和運動干預、靶向干預生物工程藥物等已經(jīng)作為很多疾病的輔助治療手段[82-83]。腸道微生物動態(tài)調控及疾病相關“關鍵物種”病原菌的發(fā)現(xiàn)必將成為給人類健康帶來特定益處的靶向治療策略[84-86]。這已成為一個新興的臨床研究視角，必將為五臟六腑相關疾病的治療帶來新的思路。同時，對于一些不明機制的疾病，在中醫(yī)理論指導下，通過中醫(yī)經(jīng)驗用方[87-88]、按摩、針灸等手段調理腸道菌群和五臟六腑[89-90]，為疑難病癥的治療提供思路。