EB病毒感染后出現(xiàn)伴膠質(zhì)纖維酸性蛋白抗體陽性脊髓炎一例

曹麗 周夢(mèng)芳 凌衡濱

1 病例報(bào)告患者男,39歲。因“頭痛1周”于2022-3-12入院。1周前無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)后枕部疼痛,呈放電樣,向同側(cè)顳頂部放射,伴發(fā)熱,最高體溫38.0℃,無惡心、嘔吐,無復(fù)視,無肢體麻木無力,無抽搐及意識(shí)障礙,無皮疹。曾外院就診,查頭顱CT未見異常,考慮“枕神經(jīng)痛”,給予口服“普瑞巴林、曲馬朵”止痛,頭痛進(jìn)行性加重。遂就診作者醫(yī)院,以“頭痛原因待查”收入住院。既往有高尿酸血癥病史5年,未治療。近1年有3次新冠病毒疫苗接種史。入院查體:體溫36.8℃,心率90次/min,呼吸20次/min,血壓120/70 mmHg(1mmHg=0.133 kPa)。體重90kg,體型肥胖,痛苦表情,采用視覺模擬評(píng)分法評(píng)價(jià)疼痛為10分,心、肺、腹查體未見異常。意識(shí)清楚,言語流利,粗測(cè)高級(jí)皮層功能正常。雙側(cè)瞳孔等大等圓,直徑3 mm,對(duì)光反射靈敏,雙眼球各方向活動(dòng)靈活,無眼震,雙側(cè)額紋對(duì)稱,鼻唇溝對(duì)稱,雙耳聽力粗測(cè)正常,伸舌居中。頸軟,四肢肌力、肌張力正常,四肢腱反射正常,四肢針刺覺及音叉振動(dòng)覺正常,指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn),閉目難立征檢查睜閉眼正常,雙側(cè)Babinski征、腦膜刺激征均陰性。入院后查血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、心肌酶、甲狀腺功能、甲狀腺抗體、輸血前常規(guī)、腫瘤指標(biāo)、血管炎抗體二項(xiàng)正常。ENA抗體譜檢查顯示抗SS-A抗體(+)。血清抗水通道蛋白4(AQP4)抗體、抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)抗體、抗髓鞘堿性蛋白(MBP)抗體陰性。頭顱MR平掃提示腦實(shí)質(zhì)未見異常,雙側(cè)上頜竇炎。腰椎穿刺腦脊液(CSF)檢查:CSF清涼、透明,壓力300 mmH2O(1 mmH2O=9.81×10-3kPa;正常參考值:80～180 mmH2O),白細(xì)胞計(jì)數(shù)20×106/L,蛋白114 mg/dL,糖3.31 mmol/L,氯化物115.5 mmol/L。CSF自身免疫性腦炎抗體八項(xiàng)陰性。CSF宏基因二代測(cè)序提示人皰疹病毒4型(EB病毒)感染,序列21,相對(duì)豐度0.36。入院后給予靜脈滴注阿昔洛韋 0.5 g(3次/d)、甲潑尼龍40 mg(1次/d)、甘露醇125 mL(4次/d)進(jìn)行抗病毒、抗炎、脫水降低顱壓等治療。入院后6 d患者出現(xiàn)右側(cè)肢體無力,查體右上肢遠(yuǎn)端肌力4級(jí),右下肢肌力4級(jí),頭痛好轉(zhuǎn),疼痛評(píng)分(視覺模擬評(píng)分法)6～7分。復(fù)查腰穿CSF呈清亮透明,壓力180 mmH2O,白細(xì)胞計(jì)數(shù)8×106/L,蛋白116 mg/dL,糖2.98 mmol/L,氯化物116.7 mmol/L。入院后12 d再發(fā)右側(cè)枕頸部疼痛,疼痛評(píng)分(視覺模擬評(píng)分法)10分,復(fù)查頭顱磁共振平掃及增強(qiáng)掃描腦實(shí)質(zhì)未見異常,雙側(cè)上頜竇、左側(cè)蝶竇炎。頸椎MRI檢查結(jié)果顯示C2椎體上部水平脊髓右側(cè)部可見一斑片狀長(zhǎng)T2信號(hào)(圖1)。胸腰椎磁共振未見異常。第2次復(fù)查CSF檢查:壓力190 mmH2O,白細(xì)胞計(jì)數(shù)9×106/L,蛋白96 mg/dL,糖3.46 mmol/L,氯化物114.6 mmol/L。同時(shí)行CSF宏基因二代測(cè)序,結(jié)果顯示陰性;自身免疫性腦炎抗體陰性;AQP4、MOG、MBP抗體陰性;膠質(zhì)纖維酸性蛋白抗體(GFAP)1∶32(CBA法,圖2)。血液EB病毒衣殼抗原抗體IgG陽性,EB病毒核抗原抗體IgG陽性。給予甲潑尼龍沖擊(1 000 mg/d,每隔3 d減半,減至120 mg/d×3 d后改為口服潑尼松)及人免疫球蛋白〔0.4 g/(kg·d)×5 d〕治療。患者頭痛改善,疼痛評(píng)分(視覺模擬評(píng)分法)2～3分,肢體無力完全恢復(fù)。起病1個(gè)月后患者出現(xiàn)右上肢發(fā)作性疼痛伴乏力,腦電圖檢查顯示彌散θ慢波節(jié)律異常伴癇樣放電同步發(fā)放,以左側(cè)前顳、中顳區(qū)為主,考慮痛性痙攣,給予巴氯芬+普瑞巴林+奧卡西平治療后癥狀逐漸改善。出院后隨訪3個(gè)月,患者頭痛完全恢復(fù),未再出現(xiàn)右上肢疼痛。復(fù)查血清AQP4抗體、MOG抗體、GFAP抗體陰性(CBA法+TBA法)。復(fù)查頸椎磁共振頸髓病灶明顯好轉(zhuǎn)(圖1)。

注:2022-3-28行頸椎MRI檢查顯示矢狀位(A)、軸位(B)C2椎體上部水平脊髓右側(cè)部可見一斑片狀長(zhǎng)T2信號(hào);經(jīng)治療后2022-6-6復(fù)查頸MRI檢查顯示C2椎體水平脊髓斑片狀稍長(zhǎng)T2信號(hào)強(qiáng)度較前減低,病灶范圍縮小(C)

2 討論EB病毒是一種嗜淋巴細(xì)胞的人類皰疹病毒,人群感染率達(dá)90%以上[1],主要通過唾液傳播,在人體口咽部上皮內(nèi)定居增殖,然后感染B淋巴細(xì)胞,進(jìn)入血液循環(huán),造成全身性感染。與其相關(guān)的常見疾病包括傳染性單核細(xì)胞增多癥、慢性活動(dòng)性EB病毒感染以及EB病毒相關(guān)嗜血細(xì)胞性淋巴細(xì)胞增生癥和腫瘤等。神經(jīng)系統(tǒng)方面,EB病毒感染不僅可以直接引起腦、脊髓和腦脊膜損傷,還可誘發(fā)免疫反應(yīng)[2],導(dǎo)致免疫介導(dǎo)疾病包括急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、吉蘭-巴雷綜合征(GBS)、橫貫性脊髓炎(TM)、多發(fā)性硬化(MS)、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)和MOG-IgG相關(guān)疾病(MOGAD)[3-5]。近年來國(guó)內(nèi)外少有EB病毒感染誘發(fā)GFAP星形細(xì)胞病的病例報(bào)道,脊髓損害更是罕見[6]。

自身免疫性GFAP星形膠質(zhì)細(xì)胞病于2016年由美國(guó)梅奧診所Fang等首先命名[7],以腦膜、腦、脊髓和視神經(jīng)等受累為主要表現(xiàn)。GFAP抗體被認(rèn)為是該病的特異性生物標(biāo)志物。多位學(xué)者[7-8]研究發(fā)現(xiàn),GFAP星形膠質(zhì)細(xì)胞病臨床表現(xiàn)以腦炎和腦膜腦炎為主,其次是脊髓炎,而且孤立性脊髓炎很少見。GFAP星形膠質(zhì)細(xì)胞病患者的脊髓病灶常為長(zhǎng)節(jié)段病灶,其中以頸胸段受累常見,常累及中央灰質(zhì),部分病例可見強(qiáng)化[6,9-10]。該病例磁共振表現(xiàn)為T2序列C2椎體水平脊髓短節(jié)段偏側(cè)病灶,很少見。

此患者亞急性起病,以發(fā)熱頭痛為主要表現(xiàn),腰穿CSF檢查顯示壓力升高,白細(xì)胞輕度升高,單核細(xì)胞為主,蛋白升高,CSF宏基因檢測(cè)提示EB病毒感染,多次行頭顱磁共振檢查未見異常,病程起始考慮EB病毒感染相關(guān)腦膜炎可能,經(jīng)抗病毒治療后,CSF白細(xì)胞下降,CSF蛋白降低,CSF宏基因EB病毒轉(zhuǎn)陰,均提示抗感染治療有效。

患者病程中出現(xiàn)右側(cè)肢體乏力及頭痛加重,查頭顱增強(qiáng)磁共振未見異常,頸椎磁共振提示脊髓炎改變,查CSF GFAP抗體陽性,給以甲強(qiáng)龍沖擊及免疫球蛋白治療后患者癥狀改善,復(fù)查GFAP抗體陰性,表明GFAP抗體參與了疾病的發(fā)生過程,提示感染因素可能是抗GFAP抗體產(chǎn)生的誘因之一。感染可導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)激活,免疫介導(dǎo)的星形細(xì)胞功能障礙可能導(dǎo)致趨化因子釋放,從而進(jìn)一步招募炎癥細(xì)胞,并使免疫攻擊擴(kuò)散到正常的神經(jīng)系統(tǒng)[11];也可能存在未被發(fā)現(xiàn)的某種質(zhì)膜蛋白導(dǎo)向的IgG,引發(fā)自身免疫事件,破壞星形細(xì)胞的功能,GFAP自身免疫作為繼發(fā)事件而發(fā)生[12]?？傊?抗GFAP抗體有可能是一種致病性抗體,但也有可能只是伴發(fā)抗體,僅代表星形膠質(zhì)細(xì)胞的受累和破壞。

該例患者病程后期出現(xiàn)右上肢發(fā)作性疼痛,考慮脊髓炎合并痛性痙攣,口服巴氯芬+普瑞巴林+奧卡西平治療后癥狀逐漸緩解。有報(bào)道痛性痙攣在NMOSD患者中很常見,但在MS或特發(fā)性TM患者中不常見[13]。該患者AQP4抗體陰性,出現(xiàn)痛性痙攣考慮和星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷相關(guān)[14]。